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[摘要]失眠障碍(insomniadisorder，ID)是一种常见的睡眠障碍，长期慢性ID严重影响患者生活和工作，亦会导致认知功能受损及情感障碍。研究表明ID涉及大脑广泛区域的异常。近年来，神经影像技术结合不同的分析方法被广泛应用于ID的研究，能客观、间接地反映大脑结构和功能活动异常，可为阐明ID的神经病理生理机制提供客观影像学依据，为ID的早期诊断及疗效评价提供神经影像生物学标记。因此，该文就近年来神经影像学技术在ID中的应用做一综述，以了解其最新研究进展。
[关键词]失眠症；结构影像学；功能影像学
失眠障碍(insomniadisorder，ID)被定义为以入睡困难和(或)睡眠持续时间过短及早醒为主要症状，这些症状每周至少出现三次且持续3个月以上，不能归因于睡眠紊乱的外部条件，并伴有主观感觉日间功能障碍[1]。ID的发病率在世界范围内呈逐年增长趋势，研究表明，每年约有高达30%的成年人正在遭受ID的困扰[2]，严重影响人们身心健康、生活质量和工作效率，已成为一个严峻的社会公共卫生问题。长期失眠会造成注意力、记忆力等认知功能障碍，并伴随生活质量下降、工作效率降低，还会引起焦虑、抑郁等情绪，自杀率增加[2]。然而，目前ID的神经生物学机制仍不清楚。近年来，随着神经影像技术的飞速发展，研究者利用该技术在神经心理及认知方面进行了广泛的研究，尤其是在ID的研究中，取得了可喜的成绩。因此，本文从脑结构和功能的角度分别对ID的神经影像学研究进展做一综述，以了解其最新研究进展。
1基于形态和结构的神经影像学研究进展
结构神经影像技术主要包括：基于体素的形态学测量(voxel-basedmorphometry，VBM)、FreeSurfer、扩散张量成像(diffusiontensorimaging，DTI)、扩散峰度成像(diffusionkurtosisimaging，DKI)和MR-T1ρ等技术。VBM是以体素为单位进行全脑分析，可定量计算局部灰、白质密度和体积的改变，客观反映脑结构的形态学差异，较传统基于感兴趣区的MRI测量更准确地检测出脑结构的改变。应用VBM技术，多项研究显示ID患者壳核[3]、杏仁核[3]、基底节[3]、海马[3-4]、眶额皮质[5]、海马旁回[6]、前扣带回(anteriorcingulatecortex，ACC)[6]、岛叶[6]、丘脑[3，7]、松果体[8]等多个区域灰质体积或皮层厚度减少，其中海马和壳核萎缩与觉醒指数呈负相关[3]，丘脑、杏仁核及基底节等皮层下结构萎缩分别与前额功能、言语记忆及视觉记忆呈负相关[3]，海马[3]、松果体[8]体积减小与睡眠质量呈正相关。然而，亦有不少研究结果与前述不同，有研究发现ID患者右侧楔前叶[9]和海马[9-10]皮质厚度增加。Leerssen等[11]对比了65例ID患者与健康对照组的海马体积改变，未发现显著差异。可见，尽管不少学者采用了VBM技术对ID进行了较多研究，但结果不尽相同，大部分研究结果认为ID患者边缘系统皮层厚度及皮层下结构体积减小，但有部分研究结果相反，可能与不同研究纳入的研究对象不同、样本量偏小及研究所采用的设备及分析方法不一有关。因此，ID患者的大脑灰质体积如何改变，这种改变与ID的因果关系目前尚无定论，仍需今后大样本、同质的纵向研究来进一步证实。目前，以FreeSurfer自动分割技术对ID的研究尚不多。Winkelman等[12]以FreeSurfer自动分割分析法发现慢性ID患者ACC体积显著增加，且与睡眠质量呈负相关。Yu等[13]亦以相同的方法发现ID患者左侧眶额皮质、ACC及中扣带皮质等脑区皮质厚度增加。这些脑区是边缘网络的核心脑区，而皮质,边缘网络在认知和情绪处理中起着关键作用[13]。表明边缘网络脑区的肥大是失眠的诱因，指出这些脑区适应不良是ID的神经病理学基础。DTI是扩散加权成像的衍生技术，可无创性分析脑白质结构的完整性，在神经影像研究中有着非常重要的应用价值。不少研究者采用DTI对ID患者进行了研究，发现ID患者内囊前肢[14]、内囊后肢[14-15]、放射冠前部[15]、上纵束[15]、胼胝体[15]及右侧丘脑[15]的各向异性分数(fractionalanisotropy，FA)降低，上述脑区是参与调节睡眠和觉醒、认知、情感及感觉运动功能的重要脑区，其FA值减低提示ID患者局部脑白质完整性的受损。然而，Cai等[16]的研究结果不同，他们发现ID患者右侧弓状束及上纵束的FA值显著增加，其病理意义还有待于进一步研究阐明。尽管目前ID的神经生物学机制尚不明确，但研究者一致发现内囊前肢白质完整性受损可能导致了前额叶皮质下神经元的异常，但这种白质完整性受损为何均见于右侧目前尚不清楚，是否具有偏侧性尚需要大样本资料的研究证实。检索“中国知网学术期刊数据库”、“万方学术期刊数据库”、“维普数据库”和“PubMed”等数据库，截止2019年9月28日尚未见DKI及T1ρ技术应用于ID的研究报道。DKI是基于DTI的新兴衍生技术，与传统DTI不同的是DKI不局限于各向异性环境，可对灰质和白质的微观结构完整性进行定量评价，甚至包括多神经纤维交叉的区域。T1ρ技术对组织内的蛋白成分敏感，可反映组织中水分子和大分子间慢频率的交换作用。这两种结构影像学技术目前已应用于帕金森病[17]、阿尔茨海默病[18]、2型糖尿病[19]及双相障碍[20]的研究中，取得了有价值的成果。因此，今后的工作中，可尝试采用DKI及T1ρ技术探索ID患者的脑结构改变，结合多模态神经影像技术，系统地阐述ID神经病理机制并互相验证。
2基于功能的神经影像学研究进展
功能神经影像技术主要包括正电子发射计算机断层显像(positronemissiontomography，PET)、静息态功能磁共振成像(rest-statefunctionalmagneticresonanceimaging，rs-fMRI)、任务态功能磁共振成像及磁共振波谱成像(magneticresonancespectrum，MRS)等技术。
2.1PET研究
PET技术需向体内注射示踪剂，根据示踪剂的浓度可以推测脑血流灌注、葡萄糖和神经递质的代谢水平，具有较高的灵敏度和精确定量分析的优点，但因其价格昂贵且有辐射的缘故，目前应用于ID的报道极少。Kay等[21]用18F脱氧葡萄糖PET研究ID和健康对照组清晨清醒和夜间非快速眼动(non-rapideyemovement，NREM)睡眠期葡萄糖代谢率改变，发现前后扣带回、左侧额中回、顶叶、左侧梭状回及右侧舌回等脑区的葡萄糖代谢率存在显著的组间交互作用，表明ID患者存在与认知、自我处理及情感相关脑区的功能受损。后来该作者对ID患者主、客观睡眠潜伏期差异与大脑局部葡萄糖代谢改变的研究中发现，ID患者主、客观睡眠潜伏期的差异与右侧前岛叶、后扣带回的葡萄糖代谢率明显升高有关[22]。最近该团队研究急性睡眠限制后在恢复NREM睡眠期对脑葡萄糖代谢的影响，结果发现与基线期比较，在恢复NREM睡眠期ID患者葡萄糖代谢率在左额顶皮质、内侧额叶皮质、后扣带皮层和丘脑等脑区显著降低，睡眠质量好的受试者全脑葡萄糖代谢也较低，认为急性睡眠限制疗法改善了ID患者的睡眠质量[23]。
2.2静息态功能磁共振研究
rs-fMRI是在受试者保持清醒、不给任务或刺激，尽量不思考任何问题的状态下采集大脑血氧水平依赖信号来分析大脑神经元自发活动的磁共振技术。目前已广泛应用于神经精神疾病的研究，不少学者亦采用该技术以不同的分析方法对ID进行了研究。局部一致性(regionalhomogeneity，ReHo)是计算脑组织中各体素的肯德尔和谐系数，以此来分析大脑中某一体素与周围相邻体素在时间序列上的一致性，从而反映局部脑区时间序列同步性。研究发现ID患者的右侧中扣带回及左侧梭状回[24]、扣带回[25]、内侧前额叶[26]的ReHo值减低。然而，大部分研究发现ID患者ACC[24]、岛叶[24]、中央前回[24]、楔叶[24，26]、左侧梭状回[27]及右侧额上回[26]的ReHo值增高，且岛叶、扣带中回、中央前回的ReHo值与焦虑、抑郁等负性情绪有关[24]。脑岛和扣带回同属情绪回路，因此，这些脑区自发神经活动异常可能与ID患者的情绪障碍有关。左侧梭状回的ReHo值与病程、睡眠质量指数(pittsburghsleepqualityindex，PSQI)及自评抑郁量表(Self-RatingDepressionScale，SDS)评分呈正相关，表明ID患者存在梭状回的自发神经活动增加，与较差的睡眠质量及抑郁状态有关[27]。左侧楔叶及右侧额上回的ReHo增加与PSQI呈负相关，与认知评分呈正相关[26]，提示这些脑区的自发神经活动异常可能参与了ID患者认知障碍病理生理过程。低频震荡幅度(amplitudeoflowfrequencyfluctuation，ALFF)亦是反映脑自发神经活动的一种rs-fMRI分析方法，目前在ID的报道尚不多。Ran等[28]发现ID患者中脑和双侧外侧核等过度兴奋脑区的ALFF值增加，而在顶叶和枕叶等记忆和注意相关脑区的ALFF值减低。多项研究发现ID患者双侧小脑后叶及内侧前额叶[2，29-30]、岛叶皮质及丘脑[31]ALFF值降低，双侧后扣带回及楔前叶[30]、颞叶[29-30，32]、枕叶[32]及顶叶[28-29]等脑区ALFF值增高。上述研究异常脑区主要涉及认知及情感相关脑区，为阐述ID患者情绪障碍及认知功能下降的病理机制提供了影像学依据。部分研究[29-30]进一步分析了低频亚频段中ID患者大脑自发活动的差异，研究结果较为一致的是slow-5频段可更敏感地发现ID患者异常的大脑自发活动。有趣的是，Dai等[32]发现ID女性患者ALFF异常脑区比男性更广泛，提示ID患者大脑自发活动可能存在性别差异。但目前对于ID性别差异的研究极少，在今后研究中需引起关注。ID涉及多个脑区的结构和功能异常，而非某一特定脑区。功能连接(functionalconnectivity，FC)是指在功能上协调运作的皮质区域活动所表现出的时间相关性。目前不少研究采用了基于种子点的FC分析方法。研究者以内侧前额叶为种子点发现其与双侧颞叶及左侧顶叶间FC减弱[33]，这些脑区功能连接异常可能是ID患者情绪、记忆和认知功能障碍的潜在基础。Li等[34]研究发现顶上小叶与额上回FC减低，顶上小叶和额上回是默认网络(defaultmodenetwok，DMN)的重要脑区，提示ID患者存在DMN的功能异常。Wang等[35]以岛叶为种子点发现ID患者左侧岛叶与右侧ACC、眶额皮质、双侧丘脑、左侧楔叶等情绪相关脑区的FC增加，而与左侧颞中回、右侧梭状回等认知相关脑区的FC减低。Li等[7]发现ID患者丘脑与ACC的FC减低，则Yan等[36]的结果与此相反，发现丘脑与ACC的FC增加，且与较高的SDS评分有关。应用基于体素的镜像同伦连接(voxelmirrorimagehomotopyconnection，VMHC)分析法，研究者发现ID患者ACC[36-37]、丘脑、岛叶及梭状回[37]的VMHC值增加，且ACC的VMHC值与入睡潜伏期和SDS[36]、PSQI[37]均呈正相关。Dai等[38]发现ID患者内侧前额叶及颞下回的VMHC减低，且颞下回的半球间功能协调受损与负性情绪有关。Yan等[39]发现ID患者左侧额下回和颞中回的度中心度(degreecentrality，DC)值减低，右侧楔前叶DC值增高，以颞中回为种子点，其与后扣带回、楔前叶之间的FC降低。额下回的DC和后扣带回的FC与PSQI、失眠严重程度指数呈正相关。Lu等[40]首次采用DTI结合图论分析发现ID患者前额边缘系统、突显网络和DMN等区域白质网络拓扑异常。还有人采用独立成分分析[41]发现ID右侧颞中回、外侧枕叶与额顶网络的功能连通性降低，且与病程和自评焦虑评分呈正相关。而Dong等[42]发现ID患者注意网络与额顶网络间的功能连接增加，而前、后DMN之间的功能连接减低，提示静息态下失眠患者大脑网络可能保持过度兴奋状态，支持失眠的高度觉醒理论。Wu等[43]联合DTI和rs-fMRI研究发现PI患者边缘皮质-基底节回路和左侧DMN中5个子网络被中断，右侧边缘皮质-基底节节点属性与失眠的病程、自评焦虑量表、SDS评分呈显著正相关，与PSQI呈显著负相关。表明ID患者脑网络结构异常可能与ID的临床特征密切相关，为ID的症状和神经生理机制提供了新的见解。
2.3任务态功能磁共振研究
任务态功能磁共振有助于探索失眠患者在执行特定任务期间相应功能脑区神经元的活动变化。目前，ID的任务态研究多采用空间工作记忆任务，发现ID患者左侧颞叶、枕叶及右额叶激活增加，双侧颞叶及额叶皮层、双侧海马旁回等区域激活减少[44]，可能是ID患者情感、认知功能障碍的病理基础。ID患者还存在与空间工作记忆相关神经网络连通性异常，且其工作记忆反应时间与PSQI评分呈显著正相关[45]，提示ID患者存在空间工作记忆损伤，其损伤程度与睡眠质量密切相关。另外，不同亚型的ID患者病理机制可能存在差异，其治疗方案也不尽相同，已有学者关注了失眠亚型间工作记忆的差异。研究发现早醒组与混合组空间工作记忆错误数比维持困难组多，且记忆错误数与REM时间呈负相关[46]，推测ID各亚型记忆力下降可能与快速眼动睡眠时间变短有关。Khassawneh等[47]在过度觉醒和短睡眠持续时间两种ID表型对认知影响的研究中发现短睡眠持续时间的失眠空间工作记忆时间延长、记忆错误数增多，表明短睡眠持续时间失眠与注意力和空间工作记忆的认知缺陷有关。目前，仅有少数学者对不同亚型ID的神经病理机制进行了初步探索性研究，其机制仍不明确，尚有待今后采用多模态神经影像技术收集大样本资料结合临床资料进行更详细系统的研究。
2.4磁共振波谱研究
MRS是一种无创地分析活体组织代谢和生化改变的成像技术，能在组织发生形态学改变之前从生化代谢角度评价脑损伤的程度。γ-氨基丁酸(gammaaminobutyricacid，GABA)是中枢神经系统重要的抑制性神经递质，在调节睡眠方面发挥着重要作用[48]，MRS是检测脑组织中的GABA代谢浓度，但目前在ID中研究结果存在分歧。Winkelman等[49]发现慢性ID脑内GABA平均水平较正常组减少30%，而Morgan等[50]却发现ID患者枕部的GABA含量比正常组高12%，且GABA水平与入睡后觉醒时间呈负相关，认为GABA升高可能是患者长期处于过度觉醒状态的适应性代偿反应。上述研究表明ID患者存在大脑抑制-激活系统的失衡。Miller等[51]发现短睡眠持续时间ID与正常睡眠持续时间ID相比，左枕叶皮层天冬氨酸和谷氨酰胺的浓度降低，且与总睡眠时间呈正相关，与入睡后觉醒时间呈负相关。还有人关注了ID患者的小脑代谢改变，发现其右侧小脑中央核NAA/Cr值减低，与PSQI评分、客观入睡潜伏期、觉醒次数呈负相关[52]，提示ID患者存在右侧小脑中央核神经元受损，且存在右侧偏侧化特征。尽管MRS的研究结果不完全一致，但上述结果均表明ID患者存在脑内生化代谢的异常，但具体改变机制和模式尚需后续更大样本的同质性研究来进一步证实和阐明。
3小结
综上所述，尽管目前ID的神经影像研究结果不尽相同，但可以肯定的是ID患者存在脑结构和功能的异常，主要表现在高度觉醒、认知和情绪等相关脑区的改变，但这些脑区的异常与ID的因果关系目前仍不清楚。另外，不同睡眠时相脑功能可能存在差异，开展睡眠状态下脑功能的研究尤为必要，但评估ID患者睡眠期间的脑功能状态仍存在诸多挑战。此外，目前对ID亚型的研究较少，且当前研究均样本量较小、研究方法较为单一，导致当前对ID的神经病理生理机制的认识局部化、片面化。因此，在今后的研究中应收集大样本的同质研究对象，将多模态脑结构及功能研究结合脑网络分析，系统研究大脑功能分化和功能整合的相互协调机制，在已有研究的基础上尝试开展睡眠状态下的功能影像学研究，为进一步探明ID的神经病理生理机制提供客观影像学依据。
作者:方燕燕 赵莲萍 黄刚