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1淋巴细胞主动免疫治疗的依据
1.1封闭抗体（blockingantibody，BA）产生不足
在正常妊娠中，滋养细胞携带的父系抗原可以刺激母体免疫系统产生一类IgG抗体（即BA），它可以和母体淋巴细胞及胚胎的滋养细胞相结合，从而阻断母儿之间的抗原识别及其引起的继发排斥反应。反复自然流产（recurrentspontaneousabortion，RSA）的妇女80%～90%体内缺乏BA，因此，目前临床上应用丈夫或无关个体外周血提取的淋巴细胞刺激复发性流产患者增加体内BA水平，诱导CD8细胞增殖，产生免疫耐受从而提高患者的妊娠成功率。目前的治疗方案有3种：①妊娠前免疫治疗；②妊娠后免疫治疗；③妊娠前及妊娠后均免疫治疗。
1.2Th1/Th2型细胞因子平衡失调
近年来的研究发现，Th1/Th2型细胞因子平衡失调与RSA有关。这两种细胞因子相互制约，它们之间的协调将决定着人体细胞免疫和体液免疫之间的平衡。Rezaei等证实Th1型细胞因子具有胚胎毒作用，而Th2型则对维持正常妊娠起重要作用。抗夫淋巴细胞免疫治疗被认为可以恢复RSA和特发不孕患者Th1/Th2型细胞因子的平衡，然而其机制及效果是存在争议的。Wilczyński等研究发现，经淋巴细胞主动免疫后，与育龄妇女相比，RSA和特发不孕患者外周血Th1出现了偏移；此外，治疗导致的怀孕前细胞因子的改变既不体现出Th2的偏移，也不与随后的成功妊娠有关。
1.3NK细胞数量及质量异常
母胎界面尤其是子宫蜕膜免疫细胞的分布状况及免疫效应的发挥是母胎免疫耐受形成的关键，蜕膜自然杀伤（naturalkiller，NK）细胞是最丰富的蜕膜淋巴细胞，在母胎界面的免疫调控中起重要作用；如其功能发生异常（细胞亚群及活性的改变），必然导致病理性妊娠的发生。杨清等研究证实淋巴细胞主动免疫治疗可以调节URSA患者外周血NK细胞的水平，改善URSA患者NK细胞的免疫状态。
1.4滋养叶细胞膜HLA-G表达下降
HLA-G是一种新发现的分布在母胎界面上，仅在滋养叶细胞表达的HLA-I类抗原。HLA-G能与母体蜕膜自然杀伤细胞（naturekillercell，NK）的抑制性受体结合，并传入抑制性信号，从而抑制NK细胞的活性，保护滋养细胞免受NK细胞的杀伤，调节母胎界面的免疫耐受。HLA-G在滋养细胞的正常表达，是妊娠成功的必要条件，其表达异常可能与某些病理妊娠有关。Hunt等认为HLA-G的表达可以保护胚胎免受母体淋巴细胞的攻击。
2临床应用
2.1URSA
RSA是一种常见的病理妊娠，发生率在1%～2%。国外对RSA的流行病学研究表明，自身免疫因素居首位，包括自身免疫异常及同种免疫异常（母胎ABO血型不合），其中50%～70%的RSA是没有明确原因的，称URSA。封闭抗体产生不足是常见的原因之一。URSA的治疗越发成为妇产科的棘手问题。现代生殖免疫观点认为，URSA可能是由于患者对胚胎父系抗原的免疫低反应性所致，即患者由于对胚胎同种异体抗原无法产生足够的封闭抗体而胚胎得不到免疫防护而流产。目前对RSA免疫治疗的方法主要有异源淋巴细胞免疫注射、免疫球蛋白输注、抗凝治疗和肿瘤坏死因子抑制剂的应用等。临床实践已经证实，主动免疫治疗URSA是一种安全有效的治疗方法，且成功率较高。陈巧儿等研究发现URSA患者经被动或主动免疫治疗后可明显提高Th2型细胞因子及下调Th1型细胞因子和NK细胞，有助于URSA患者妊娠成功，与董瑞英报道一致。Szpakowshki等运用丈夫淋巴细胞对URSA患者进行免疫治疗，通过明显下调外周血CD56+CD16+NK细胞的百分比来调节URSA的免疫。研究发现RSA患者体内肿瘤坏死因子α（tumornecrosisfactor-alpha，TNF-α）的含量显著增高，经过异源淋巴细胞免疫后没有再发生流产的患者的TNF-α的含量显著降低。目前的研究还认为，联合主动免疫疗法治疗URSA的疗效要优于单纯主动免疫治疗。林茵对330例URSA患者进行分组，其中未育史组包括：A组96例，单纯接受主动免疫治疗；B组71例，接受主动免疫联合HCG治疗；C组84例单纯接受HCG治疗，另有79例曾育史URSA患者为D组，全部接受主动免疫联合HCG治疗。治疗后显示：A组妊娠成功率为70.65%，B组为92.3l%，C组为26.38%，D组为84.28%；A组、B组、C组妊娠成功率两两比较差异有显著性（P<0.05）；B组与D组比较差异无显著性（P>0.05）。淋巴细胞治疗后封闭抗体转阳率A组为93.75%；B组为91.55%；D组为92.41%。淋巴细胞主动免疫联合HCG治疗URSA可通过改变母体内封闭抗体水平，调节免疫功能，维持母体对胚体的耐受性从而改善再次妊娠结局。此外，林茵的研究显示，主动免疫（淋巴细胞治疗）和被动免疫治疗（静脉注射丙种球蛋白）的临床疗效相当，而主动免疫联合HCG组费用低于被动免疫组，是治疗URSA的最佳方案。然而郝桂琴等对50例URSA患者进行淋巴细胞主动免疫治疗，妊娠后联合注射HCG成功率为88%，联合黄体酮为85%，其疗效差异无显著性。
2.2RIF
辅助生殖技术中RIF是目前困扰生殖学家和胚胎学家的棘手问题。近年来研究认为RIF和RSA均可能由同种免疫功能异常引起，免疫因素在其发病机制中发挥重要作用。免疫及遗传因素与抗体、粘附分子、自然杀伤细胞、细胞因子等组成的复杂网络相互作用。人类白细胞抗原（Humanleukocyteantigen，HLA）表达、抗精子抗体、整合素、白血病抑制因子、细胞因子、抗心磷脂抗体、子宫内膜粘附因子、粘蛋白-1及子宫自然杀伤细胞均影响生殖。再者，异常的HLA表达可对胚胎卵裂、囊胚形成及植入产生负面影响。有充分的证据显示局部分泌的细胞因子可控制胚胎植入的过程和引起植入失败。特异的细胞因子和Th1的浓度低于Th2对于胚胎成功植入是必须的。有RSA史和RIF史的妇女，与正常育龄妇女相比，其Th1/Th2比值显著升高。其他细胞因子，尤其是白血病抑制因子（leukaemiainhibitoryfactor，LIF）也引起广泛关注。对动物模型的研究表明，LIF的缺乏不利于胚胎植入。娄华等采用淋巴细胞主动免疫治疗RIF，结果显示RIF组治疗前CD4+CD25+Treg占CD4+T细胞的比例显著低于同期未妊娠妇女（P＜0.05）；RIF组治疗后CD4+CD25+Treg的表达率明显高于治疗前（P＜0.05）。研究暗示RIF的发生可能与CD4+CD25+Treg的表达下降有关；淋巴细胞主动免疫治疗可上调CD4+CD25+Treg的表达，调控母胎免疫耐受，有利于胚胎植入。Kling等的研究表明，对于有RIF史的妇女行同种异体的淋巴细胞治疗可产生有利影响。在这项关于686对有3或4次IVF-ET失败夫妇的回顾性研究中，Kling发现淋巴细胞免疫后产生的效果可持续6个月。由于研究是非随机的，并且缺乏标准的、广泛的临床试验，其有效性有待进一步的研究。Carp等用丈夫的淋巴细胞行免疫治疗，结果显示并不能改变RIF的结局。Wurfel等发现用淋巴细胞超滤液可显著改善治疗结果。他们认为淋巴细胞分泌的生长因子和细胞因子对胚胎的着床和生长有重要的影响。Chaouat认为同种免疫在人类胚胎着床的治疗中并无科学依据，它不应扩大应用到妊娠阶段；再者，在RSA中的应用也应重新考虑。
2.3不孕症
不孕症夫妇中20%以上为不明原因不孕，免疫因素为主要病因。孔令红等采用丈夫淋巴细胞主动免疫习惯性流产致不孕的患者，在进行IVF-ET治疗前做2次淋巴细胞注射治疗，查血HCG确定妊娠后，再做2次治疗，与同期行IVF-ET治疗的非习惯性流产且未行免疫治疗患者相比，受精率及胚胎种植率均无统计学差异。研究暗示淋巴细胞免疫治疗结合IVF-ET是治疗习惯性流产伴不孕症患者的有效方法。周淑等于体外受精-胚胎移植（IVF-ET）前应用HLA主动免疫预处理65例原发不孕症患者和33例继发不孕患者，方法为用丈夫淋巴细胞进行前臂内侧皮内注射，注射分6～8点进行。每2周治疗1次，3次为1个疗程。98名不孕症患者最终成功妊娠45例，成功率达46%。研究表明HLA主动免疫疗法可有效提高HLA-DR抗体阴性不孕症患者妊娠成功率，HLA-DR抗体检测可作为免疫因素引起的不孕症临床诊断和免疫治疗的指标之一。
3问题和展望
淋巴细胞主动免疫适应症选择的条件、使用的剂量及免疫后对机体其他免疫指标的影响、特异性的免疫反应、维持妊娠的因果关系以及治疗后对胎儿、新生儿的影响等问题，都是设计实验时应该考虑的，也是需要深入了解的问题。各学者在治疗对象的选择标准、免疫间隔时间、治疗持续时间、治疗后副作用及疗效的评估等问题上仍有争议。对于URSA的治疗，三十多年来一直未能形成统一而规范的治疗方案。随着免疫学的发展，对URSA机制的深入研究不仅有助于对受孕和妊娠维持的理解，而且对推动RIF和不孕症的治疗可能有重要作用，淋巴细胞主动免疫在妇产科领域的应用将会走向一个新台阶。
作者：林慧 段金良 单位：解放军第181医院生殖医学部
