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【摘要】慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种慢性的可引起持续呼吸症状和气流受限的具有高住院率和死亡率的肺部疾病。在急性发作期间发生氧化应激时可引起急性时相蛋白和炎症细胞数量增加，促使巨噬细胞和中性粒细胞浸润，从而促进肺内炎症，这些促炎蛋白和细胞因子会从肺部“溢出”到全身循环中，导致全身低度炎症和血液中炎症生物标志物的增加，从而影响肺功能下降。多种炎症生物标志物已经被证实与肺功能相关，准确识别和验证与肺功能受损相关的血液炎症生物标志物具有重要意义。本文主要讲述慢性阻塞性肺疾病急性加重期炎症指标及肺功能的相关性研究进展。
【关键词】慢性阻塞性肺疾病;炎症标志物;肺功能
慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)是一种常见的、可预防的、可治疗的疾病，其特点是持续的呼吸道症状和气流受限。据“全球疾病负担研究项目”预计，至2020年慢性阻塞性肺疾病将位居世界疾病经济负担的第五位，并跃居全球死亡原因的第3位［1］。慢阻肺患者即使给予常规治疗及预防，只能延缓疾病进展及控制临床症状，而一旦控制不佳，极易导致患者生存质量明显下降，甚至出现呼吸衰竭等严重并发症。低肺功能增加了患者的住院率及死亡率。因此，寻找预测慢阻肺患者肺功能下降及评估其预后的生物标记物，实现早发现及早干预具有重要临床意义。本文就近年来慢阻肺炎性标记物及其与肺功能相关研究进展做一综述，以期为慢阻肺的防治提供新的思路。
1.慢性阻塞性肺疾病急性发作时全身炎症标志物
目前，慢阻肺急性加重期的发病机制尚不清楚，可能与呼吸系统炎症反应异常有关。因此，检测相关炎症介质有助于本病的早期诊断和治疗。持续的肺部炎症已被证明涉及许多炎症细胞、细胞因子及炎性介质，如中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，以及细胞因子、趋化因子和细胞蛋白酶。目前有研究表明慢阻肺急性加重及频繁恶化与多种炎性标记物显著相关，如C-反应蛋白、降钙素原(PCT)、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、白介素6(IL-6)、白介素8(IL-8)、血清淀粉样蛋白(SAA)、肿瘤坏死因子-α(TFN-α)、纤维蛋白原(FBG)、维生素D、平均血小板体积(MVP)、VEGF(血管内皮生长因子)，增加的胱抑素C(CysC)水平等有关。
1.1C-反应蛋白
C-反应蛋白(CRP)是公认的血液炎症标志物，是一种急性时相蛋白，主要由肝脏和脂肪组织在免疫和慢性炎症应激下分泌，更具体地说，是对白细胞介素-6水平的升高作出反应。在Shahriary等人［2］的Meta分析中，慢性阻塞性肺疾病患者血清CRP和TNF水平显著升高，CRP与FEV1之间存在显著的反向关系，CRP水平可能既反映了肺部的炎症活动，也反映了潜在的低度系统性炎症。
1.2嗜酸性粒细胞和中性粒细胞
嗜酸性粒细胞计数和中性粒细胞计数均为局部和全身炎症标志物，在哮喘和慢阻肺中很重要。嗜酸性粒细胞释放具有细胞毒性物质并可引起气流阻塞和支气管上皮损伤的蛋白质。中性粒细胞可以产生广泛的炎症介质，如细胞因子、蛋白酶、活性氧和一氧化氮，它们可以通过提高渗透性、促进细胞凋亡和激活肥大细胞和嗜酸性粒细胞而破坏血管内皮细胞。中性粒细胞和嗜酸性粒细胞已显示与许多不同的呼吸症状和肺功能下降相关［3］。
1.3中性粒细胞与淋巴细胞比值
中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)作为一种新兴的炎症指标，已在许多领域得到应用，近年来一些研究表明NLR可以用来评价慢阻肺患者的急性加重期。HeockLee等人［4］发现NLR与气流限制的严重程度成反比关系。有研究表明［5］NLR升高是AECOPD患者28天内死亡率的独立危险因素。
1.4降钙素原
降钙素原(PCT)是甲状腺C细胞分泌的一种高度稳定的降钙素前体分子。PCT同时也是一种急性期炎症蛋白，在过去20年中被认为是细菌感染的生物标志物，与广泛和严重的感染有关，在病毒感染、自身免疫感染和细菌定植中不增加。因此，PCT被认为是细菌感染的特异性标志。在另一项研究中Rammaert等［6］评估PCT水平在预测慢阻肺患者死亡率方面关系时，他们发现PCT是一个独立的因素，可以预测PCT水平升高的患者的死亡率。
1.5血清淀粉样蛋白
作为组织淀粉样蛋白A的前体，血清淀粉样蛋白(SAA)是一种急性期蛋白，在组织损伤和炎症反应中增加，影响细胞黏附、迁移、增殖和聚集。同时作为单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞和T淋巴细胞等免疫细胞的趋化因子，参与炎症反应［7］。在正常情况下，只有微量的SAA存在于血浆中。在炎症反应的情况下，SAA水平在8～12小时内显著升高。相反，当损伤得到有效控制和炎症反应减轻时，SAA水平骤降并最终恢复正常，慢性阻塞性肺疾病中SAA和CRP都可较急性加重期升高，且SAA更敏感，SAA有可能作为临床诊断和治疗AECOPD最有价值的指标，但是还需进一步研究其特异度［8］。
1.6纤维蛋白原
纤维蛋白原(FBG)作为一种凝血蛋白，是由肝细胞合成和分泌的。在高纤溶或高凝状态下，血FBG水平升高。AECOPD患者受感染、缺氧等因素的影响，通过巨噬细胞和中性粒细胞释放血管活性物质，启动内源性凝血系统，从而提高血液黏度和血浆FBG水平。Mannino等［9］报道，血浆FBG水平可用于慢阻肺的临床诊断和进展监测。而它作为参与凝血机制的凝血因子，也已经被证实可以用来预测炎症的严重程度，并与肺功能相关。纤维蛋白原水平较高的患者，发生急性加重的次数越多，纤维蛋白原水平较低的患者，其FEV1下降速度较慢。
1.7维生素D
血浆25(OH)D水平降低与肺功能下降更快、患慢阻肺的风险更高有关，机制可能包括两方面，第一方面维生素D通过产生抗菌肽(AMPs)和增强巨噬细胞吞噬和趋化活性、改善肺发育和肺组织修复来加强先天气道反应防御;另一方面，维生素D可能通过降低T细胞反应性和促炎症反应来降低炎症。严重维生素D缺乏预示了慢阻肺患者肺功能的后期下降，这是慢阻肺病情进展的一个重要参数［10］。
1.8白介素8和白介素6
白介素8(IL-8)和白介素6(IL-6)是典型的炎性细胞因子，其异常表达可诱导单个核细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞或中性粒细胞浸润，导致支气管平滑肌细胞瘫痪和阻塞性通气功能障碍加重。此外，IL-8和IL-6的高表达也可能导致高呼吸反应性，促进疾病的发展［11］。1.9肿瘤坏死因子-α肿瘤坏死因子-α(TFN-α)可能加重肺泡和小气道平滑肌细胞的完整性破坏，促进支气管组织的重塑，最终影响气道流动的稳定性［12］。
1.10胱抑素C
目前研究发现胱抑素C(CysC)水平可能是慢阻肺诊断的潜在指标［13］，增加的CysC水平可能与慢阻肺患者的肺功能下降和炎症有关。
2.慢性阻塞性肺疾病急性发作时炎症标志物及肺功能的相关性
肺功能通常通过测量1秒用力呼气量(FEV1)和用力肺活量(FVC)来评估。其下降的速度和以下几个因素相关，例如吸烟、环境暴露或肺部疾病。低FEV1已被证明与全因死亡率和心血管死亡率有关，而低FVC则与患糖尿病和心肌梗死的风险较高有关。低FEV1和FVC均与慢性心力衰竭患者高血压患病率高和死亡率高有关。在一项研究中还发现，FVC与存活率的关系比FEV1更强［14］。而在慢性阻塞性肺疾病中，肺功能检查是判断气流受限的客观指标，重复性较好，因此是慢阻肺诊断的金标准，对慢阻肺的诊断和鉴别诊断、严重程度评价、疾病进展、预后及治疗反应评估等均有重要意义。目前考虑慢阻肺导致肺功能的下降可能与氧化应激有关，氧化应激可能通过修饰DNA、脂质或蛋白质直接对肺组织造成损害，以及启动细胞反应，从而驱动肺内的炎症反应，导致肺组织退化(肺气肿)。ROS激活NFκB通路等促炎信号通路，通过诱导促炎介质基因的表达，直接驱动肺组织损伤，使肺炎症反应永久化。促炎症趋化因子的产生也会使T细胞、中性粒细胞和巨噬细胞被吸收到肺中，从而进一步增加氧化应激、炎症和活性氧的产生，并导致肺气肿、小气道纤维化和气道壁重塑，所有这些都会损害肺功能［15］。多篇横断面研究表明如C-反应蛋白(CRP)、白细胞计数、SAA、PCT、FBG、IL-8、IL-6、TNF-α、IP-10水平升高，肺功能损害加重［11］。炎症标志物减少速度越快，肺功能恢复时间越短，表明较高水平的炎症标志物与肺功能低下之间具有相关性［16］。然而，对于哪些特定的生物标记物与特定的肺功能参数相关的问题上有很大差异。有研究认为不同的生物标志物导致肺功能下降的途径大多不同，导致对应的肺功能参数产生变化，如嗜酸粒细胞及中性粒细胞主要与气道梗阻有关，考虑是由于嗜酸粒细胞及中性粒细胞会释放具有细胞毒性的蛋白质，从而导致支气管上皮损伤及气道梗阻，FEV1的下降幅度大于FVC。较高的CRP水平似乎与较低的肺容积有关，FEV1的降低可能伴随着FVC的降低，因此FEV1/FVC可能不变［17］。而另一篇研究结果表明高白细胞数和高CRP水平与FEV1降低有关，而高白细胞计数和高循环血管细胞黏附蛋白1(VCAM-1)水平与FVC降低有关，IL-6与肺功能无相关性，VCAM-1与肺功能呈现负相关［14］。部分结果与之前一些其他人的研究结果不一致，因此对于不同的炎症标志物与肺功能不同参数之间的相关性还需进一步研究，但是目前已经被证实的是分析炎症与肺功能之间的联系时，生物标志物的组合比单独评估的生物标记物产生更多的信息。越来越多的证据表明［10，18～21］，肺功能受损不仅反映了哮喘和慢阻肺等疾病的气流受限，而且也是心脑血管疾病、糖尿病、类风湿性关节炎、艾滋病、骨质疏松、脊柱损伤、终末期肾病等发病率和死亡率增加的标志，一个可能的解释是全身低度炎症所导致。而慢阻肺的并发症包括如心血管疾病、骨质疏松以及脑血管意外等。进一步表明了慢性阻塞性肺疾病患者在急性发作期间发生氧化应激时可引起急性时相蛋白和炎症细胞数量增加，促使巨噬细胞和中性粒细胞浸润，从而促进肺内炎症，这些促炎蛋白和细胞因子从肺部“溢出”到全身循环中，导致全身低度炎症和血液中炎症生物标志物的增加，从而影响肺功能下降。全身炎症与肺功能下降之间的关系尚不清楚，但可能涉及几种机制，如呼吸道上皮细胞和巨噬细胞在多种病理刺激作用下可释放和合成炎性细胞因子，从而导致持续炎症和气道损伤以致肺功能下降［22］。但是也不能排除另一种机制，即反向因果关系，肺功能不良可能是高水平全身炎症的原因，而不是结果［17］。炎症是否可以预测未来肺功能的变化还存在争议，一组对最近32岁和38岁的年轻人进行的一项长期研究表明［23］，肺功能的下降会导致炎症的增加，但炎症并不能预测未来肺功能的下降。这与另一项纵向研究相反，该研究发现，在年轻人中测量的CRP可以预测7年后测量的肺功能，其他研究表明炎症可能与随后的肺功能有关［24］。还有一些研究表明［25～27］，影响肺功能的因素有很多，除了炎症因子外，年龄、BMI以及吸烟、粉尘或烟雾暴露等有关，且男性的炎性生物标志物水平与肺功能受损之间的关联比女性强。在研究炎性生物标志物水平与肺功能的关系时，性别方面也是很重要的。因此，在研究慢性阻塞性肺疾病炎性生物标志物水平与肺功能的关系时，还需考虑这些因素的作用。
3.小结
慢阻肺可能对患者造成显著的不良影响，导致肺功能丧失和生活质量下降，存活率降低。持续炎症的发生及肺功能下降不仅加重了肺部疾病，还会导致多种并发症，如心血管疾病、骨质疏松以及脑血管意外。再次增加了患者的死亡率，同时对家庭及患者的生活都带来极大影响，但是目前关于炎症及肺功能间的关系研究结果有很大差异，且仍未能建立一个与肺功能有充分关系的特定生物标志物。因此，还需进一步研究来确定和验证与肺功能受损相关的炎性生物标志物。
作者:张婷玉 袁开芬 单位:昆明医科大学第二附属医院