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摘要:大学是学生全面发展的时期，只学习课本知识已经不能满足社会发展的需要。为了拓展自己的专业知识，提高专业水平，学生要积极投身各项创新实验中，找到自己感兴趣的方向，坚持不懈地在实践中提升自己。在互联网和大数据迅速发展的时代，计算机辅助药物设计技术（CADD）顺应潮流，高速发展。学生在兴趣的驱动下，投身新型学科的学习中，既是机遇，又是挑战。
关键词:学生创新性实验;计算机辅助药物设计;环糊精;收获与体会
2007年，教育部正式启动大学生创新性实验计划[1]。华东理工大学积极为学生提供培养创新精神和提高动手实践能力的平台，鼓励学生在学有余力的前提下，投身创新性的实验活动中，将所学到的理论知识运用于具体的科研过程，让学生对系统的知识有更切实、更深入的体会。
1参与创新项目的前期准备工作
因为本校的创新项目要求团队合作，所以我们四个来自同一专业———药物制剂专业，并有着共同目标和研究兴趣的同学聚在了一起，组成了一个团队，携手完成大创项目。首先，我们就感兴趣的研究方向进行了讨论，当时小组成员都是大二的学生，对于所学专业已经有了大致的了解，并且掌握了一定的学科基础知识，这为研究方向的选择提供了一定的帮助。考虑到现代科学和计算机技术的运用正在不断改进药物发现的技术和方法，我们将课题方向定为计算机辅助药物设计，通过虚拟筛选与分子对接技术，揭示药物与机体靶标的作用机制，探索药物靶点的空间结构，最终目标是设计具有显著生物活性的药物分子[2]。明确研究方向后，我们开始着手准备。一方面，我们通过本校药学院的官网，了解各个老师的研究方向，找到研究方向与我们的研究相匹配的老师，通过邮件与其取得联系。另一方面，我们在ScienceDirect、万方等数据库查询并阅读与计算机辅助药物设计有关的文献资料，方便在与老师见面时有更好的沟通。在平时的课程学习中，我们大都是以教科书作为参考，遇到问题时会选择请教老师，很少通过自己查阅文献的方式来寻求答案。这在一定程度上拓宽了我们的知识面，也培养了自主进行知识探索的习惯，让我们在文献检索课上学到的理论知识得到灵活的运用，培养了我们获取文献并阅读的能力。
2确定课题
有了大致的研究方向以后，老师根据我们的实际情况，参照我们的知识储备量以及可操作性，确定了课题———不同亚型环糊精与药物结合的研究：分子对接和QSAR模型。经过老师和学姐的讲解以及对文献资料的阅读，我们对这个课题充满了使命感。环糊精是一类由D-吡喃葡萄糖单元通过α-1、4糖苷键环合而成的低聚糖化合物。常见的α-、β-、γ-环糊精分别包含6、7、8个葡萄糖单元，具有杯状立体结构，整个分子呈现“外亲水，内疏水”的性质，它可以包合许多弱极性的有机化合物形成超分子。环糊精具有无毒、对环境友好和价格低廉、易生产的优点，在工业、农业、制药、食品、手性拆分和环境治理等领域得到了广泛的应用[3]。但三种亚型环糊精与药物结合的机理，以及环糊精的结构与其和药物的结合模式的关系尚不明确。我们的课题就是为了解决这两个问题，所得到的研究结果对于明确环糊精包合物对药物生物利用度的影响、改善药物在给药系统中的理化性质、发展环糊精衍生物的结构改造具有重要的实际意义。初期的计划是收集大量能与三种亚型的环糊精结合的化合物，以及在结合过程中测定参数值，建立QSAR模型和可以用于预测新化合物与三种亚型环糊精的结合模式，避免了依次进行制备包合物的实验，省时省力。
3正式立项
在确立了小组研究课题后，我们就开始准备立项答辩，这需要我们对研究课题有充分的了解，最基本的是需要知道研究的背景、目的及意义，然后要对为期一年多的创新实验有一个大概的规划，明确整个实验需要进行的操作以及每步操作的意义，结合实际情况，为每个步骤定下合理的时间期限。合理的时间规划，可以让我们对实验进程有很好的把握，有利于提高我们的行动力。答辩过程最主要的就是准备项目申报书、做答辩PPT以及准备演讲稿，我们采取分工合作的方式，每个人负责自己相对擅长的领域。为避免在答辩过程中出现疏漏，最后还要进行整合与交流，对整合结果进行修改。在这过程中，离不开老师和学姐的指导。最终，我们小组成功申请到国家级创新项目。
4开始实验
我们对于整个实验的安排如下：（1）查阅文献资料，收集相关化合物及测定时的参数值，学习相关软件的操作。（2）将三种药物与三种环糊精进行分子对接，在分子水平研究其机理，解释药物溶解度和利用度提高的原因。（3）中期检查。（4）基于数据建立预测模型，用于预测新药物与环糊精结合的特性常数，进而预测新化合物与三种亚型环糊精能否结合及结合模式，参加“挑战杯”大赛。（5）整理数据，撰写研究论文。（6）结题答辩。立项后，我们小组首先分工收集能与三种亚型环糊精结合的化合物，以及在25℃、PH=7的实验条件下，化合物与环糊精1:1结合形成包合物的结合常数实验值，最后收集到能与α-环糊精结合的化合物165个，能与β-环糊精结合的化合物230个，能与γ-环糊精结合的化合物162个。虽然对于建模来说，这样的数据量还不是很理想，不过这也是我们翻阅上百篇文献得出的结果了。然后就需要得到化合物的SMILES式，SMILES式的价值在于在计算机处理时，线性输入比图像输入更加优越。我们选择在一些网站如盖德化学网、爱化学等，根据化合物的CAS号，查询标准规范的SMILES式，对收集的数据进行整理，最终有157个化合物用于构建α-环糊精模型，88个化合物用于构建β-环糊精模型，104个化合物用于构建γ-环糊精模型。之后是软件的学习。第一个接触的软件是PaDEL-de-scriptor,这是用于计算分子描述符的软件，也是QSAR建模中最为重要的一步，能否得到具有较高信度和效度的QSAR模型，很大程度上取决于选择的描述符是否正确。分子描述符是指分子在某一方面的度量，既可以是分子的物理化学性质，也可以是根据分子结构通过各种算法推导出来的数值指标。QSAR研究一般要求分子描述符数量最多为样本容量的五分之一，尽可能降低描述符变量数，将会更可靠地从QSAR模型中解读出所研究内容的内在联系。在学姐的帮助与讲解下，我们建立了用于计算分子描述符的KNIME工作流，大概的工作原理就是先读取所需化合物的SMILES式，然后计算化合物的1D和2D描述符，最后设立节点来获得计算出来的描述符。但是这些描述符不能直接使用，还需要进行处理，利用ChemSAR网站去除低方差的描述符，方差的阈值设定为默认值0.01，再去除高相关性的描述符，相关性的阈值设定为默认值0.95。然后搭建用于描述符选择和建模的KNIME工作流，各个节点的大概工作流程为：先输入化合物的特征值和结合常数实验值，然后划分为训练集和测试集，之后进行描述符的选择，利用五倍交叉验证模型的效果，最后设立节点，利用机器学习的方法进行学习和预测。结果：β-环糊精模型的评价指数理想，预测logk与实验logk较为接近，预测效果最好；α-环糊精模型的预测效果稍差；γ-环糊精模型的预测效果最差，无预测价值。基本了解一些软件的使用及节点功能以后，我们利用课余时间多次运行工作交流，尝试改变一些工作节点来建立更好的模型，得出的结果有理想的，也有不理想的。得出结果后，我们第一时间分析结果不理想的原因，消化从中学到的经验，避免在以后的学习中出现类似的问题。
5实验过程中遇到的问题及原因分析
导致结果不理想的最大原因应该是数据量不够，归根到底是我们查阅文献资料的能力还有所欠缺。我们在前期收集数据时遇到的问题比较多，花费的时间也比较多，虽然能够检索到相关的文章，可是在阅读和提取信息上有很大的问题，不能快速找到需要的信息，很可能遗漏了有用的信息。此外，因为ScienceDirect数据库的文献都是英文的，给我们的阅读增加了很大的难度，我们积累的专业词汇量明显不足，很有可能是因为没有完全读懂文献内容，收集了不符合实验条件的数据，最后影响了建模。数据的处理多是借助软件或网站来完成，我们对这些工具的运用还比较陌生，只能够依葫芦画瓢地完成操作，对于软件的功能应用缺乏全面的了解，不能做到灵活运用，遇到问题时缺乏独立解决的能力，需要请教老师和学姐。同样的问题也出现在了搭建工作流程上，我们能够理解一个工作流程中每一步的功能，却不具备独立搭建一个能实现某一功能的流程的能力。在节点的设置上也有不足的地方，多存在尝试的心理，没有完全理解其意义和目的。
6收获
参与一项创新项目，最大的收获不在于研究课题取得的结果，而在于我们的思考方式的改变。比如在查阅文献时遇到的种种困难，让我们意识到自己的英语水平还有待提高，不能满足于通过英语四、六级，要在平时多积累，注重语言的学习，特别是一些专业词汇，这对以后的文献阅读有很大的帮助。当前中国的科研水平不断进步，国内期刊的质量也在不断提高，少年强则中国强，身为当代大学生，应该心怀大志，有所思考，承认不足，在创新的路上贡献自己的一份力量。兴趣来源于了解，在没有参与大创之前，我们只是通过课本、网络或是旁人介绍了解各个领域和研究方向，没有切身实际的感受。只有真正参与其中，才能对一个研究从选题到实践的过程有深刻的了解，真正激发我们对于科研的兴趣，日后想从事科研工作的同学，也能有一个方向上的选择。这也是课余生活的拓展，让我们将在理论课上学到的知识运用于实践，使我们对知识有更充分的了解，也可以将实际操作中学到的东西转化为知识和经验，运用到日后的学习中。其实对于药物设计方向，当时处在大二药物制剂专业方向的我们，并没有系统地学习过相应的知识，但是通过这次大创的经历，我们掌握了很多系统实用的知识，对我们来说，既是机遇又是挑战。众人拾柴火焰高。通过这次项目，我们的团队协作能力得到了提高，一项工作，尤其是一项整个流程紧密联系的工作，如何合理地拆分工作并分配到个人是尤为重要的。我们可以选择自己最擅长的部分，将这部分工作出色完成；也可以选择自己薄弱的部分，以增强自己的本领[4]。但每个人都需要尽职尽责完成自己的任务，遇到不理解或者理解不够透彻的地方，要积极询问同伴，防止出现疏漏。最后的整合工作需要小组成员之间有良好的沟通，集思广益，完善整个工作的不足。在实验过程中，每个人对每项工作的理解和掌握程度也有所不同，我们要相互学习、相互督促、相互促进，取长补短。这次大创的经历，不仅丰富了我们的专业知识，也提高了我们的人际沟通交流合作能力。最重要的是，让我们在项目中提升了自己。
参考文献
[1]安勇.基于国家大学生创新性实验计划的思考[J].黑龙江高教研究,2010(6):137.
[2]刘景陶,刘映雪.计算机辅助药物设计的原理及应用[J].科技创新与应用,2016(33):52.
[3]聂雪玫.对环糊精包合能力排序的MD/QM方法发展及应用[D].南京:南京理工大学,2015.
[4]曹峰,陈天宇,郝夏雨,等.在项目中提升自己———参加大学生创新项目的体会[J].科技资讯,2014,12(23).
作者:刘丽萍 李婷 廖承云 田成壮 刘桂霞 李卫华 唐赟 单位:华东理工大学药学院
