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摘要:药物化学是制药工程专业的核心主干课程，本文拟为制药工程专业药物化学教学实践提供积极有益的借鉴。根据专业培养目标与课程的特点，我们探索了药物化学教学的新思路，从学生学习积极性、教学内容、教学方法与手段、考核方式等方面入手，进行改革与探索。通过以上措施，提高了学生学习该课程的积极性，取得了良好的教学效果。根据专业和学生特点，有针对性地进行课程教学的改革，可以显著提高教学质量。
关键词:药物化学;制药工程;改革与实践;教学质量
制药产业是现代医药的支柱产业，制药工程是药学与生物学、工程学等学科交叉融合而发展起来的新型应用学科，是利用化学、生物学、药学、工程学、设计学及相关科学理论和技术手段实现制造药物的实践过程，既是工程技术学的分支，也是生物学、药学的重要组成部分［1］。该专业既具有药学特色又有很强的工程学背景。药物化学是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物理化性质、研究药物与机体(生物大分子)间相互作用的交叉性综合学科［2］。药物化学不仅是制药工程专业的重要专业必修课，也是药物研制与创新的先导学科，其特点是涉及学科多、课程内容繁、知识点散乱、药物结构式复杂难记［3］，加上课时量相对不足，学生普遍反映内容枯燥乏味、学习困难、学习积极性和兴趣低，多以死记硬背为主，教学矛盾非常突出。针对这些问题，笔者在教学实践中根据课程与学生的特点，不断总结经验，对药物化学的教学内容、教学方法与手段、考核方式等进行了改革与探索，现总结如下:
1提高学生的学习积极性
要想取得好的教学效果，必须首先使学生树立端正的学习态度。在讲授本课程之初即向学生反复强调药物化学的重要性，从药物的本质来讲，无论是化学药物、天然产物药物，还是生物技术药物，其化学本质都是一些由C、H、O、N等元素组成的化学物质，其生理作用、毒副作用、成药性等重要性质都取决于其化学性质，因此想要更深入地研究各类药物，必须先充分了解其化学结构与性质。在介绍新药研发的流程时，明确指出第一步即是设计合成出有特定结构的候选化合物，后续的药理学、毒理学、药剂学等过程才有具体的研究对象，强调药物化学在整个学科体系中的地位———是药学领域各学科的带头学科，既突出了药物化学的重要性，又让学生从整体上了解了各门专业课程的作用。通过这些讲授与灌输，使学生清楚地认识到药物化学的重要意义，使其产生学好该课程的内在动力与意愿，变被动学习为主动学习。
2调整教学内容
2.1对讲授内容作适当整合与删减
药物化学课程内容庞杂，涉及药物众多，要在有限的学时内全部讲解并使学生掌握既不现实也无必要。人卫版第8版《药物化学》教材共有14章，涵盖药物数百种，对如此多的教学内容，依据“重要性、常用性、实用性”等原则，笔者进行了有针对性的整合与精简。例如，对一些非经典的或构效关系不突出的药物，如激素类药物、维生素等，少讲或不讲，安排学生课外自学;对一些临床使用较少的药物，如抗血栓药、促胃动力药、肝胆疾病辅助治疗药物等，在课堂上一带而过;对于“药物代谢反应”一章，该部分内容有总论性质，对于指导药物研发与认识药物的药动学性质很重要，因此没有单独讲授，而且贯穿于一些典型药物的细节讲授中［5］。而对有重要指导作用的章节，如“新药研究的基本原理与方法”一章，放在课程最后重点讲解，特别是讲到先导化合物的发现与优化部分，对在各论中出现的经典药物进行分别归类、一一提到，再次总结这些药物的开发过程与相关经验、启示，使学生既加深了对该章理论的理解与认识，又巩固了对讲过的经典药物的学习效果。
2.2强调有机化学等基础课的重要作用
药物化学课程最重要的基础课是有机化学，对有机化学理论知识和实验技能的掌握对于学好药物化学至关重要，在授课之初多次强调这一点，使学生充分认识到化学学科与药学学科之间的紧密关联。目前在治疗疾病实践中常用的药物大多数是化学药物，其优势主要为结构明确且相对简单、生产制备方便、构效关系突出、药理作用确切，此类药物一般均通过化学合成手段获得，对此类药物的性质也均以化学方法进行评价。因此，要求学生经常性地在每次课前与课后多复习有机化学知识，特别是对于一些与典型药物直接相关的知识点，例如四氢异喹啉类N受体拮抗剂———苯磺顺阿曲库铵的特征性反应———Hofmann消除反应，几种代表性H2受体拮抗剂的母核结构———咪唑环、呋喃环、噻唑环，中枢神经系统药物中几种药物的易混淆结构———苯二氮卓环、二苯并氮杂卓环、二苯并二氮卓环，合成镇痛药典型药物的母核结构———吗啡喃、苯并吗喃、哌啶环等，在讲授之前要求学生先去有机化学教材中查阅并归类，在讲授中重点讲解，并突出强调不同的母核或取代基结构对各种药物的理化性质、药理作用有何影响，课后让学生自己总结，在深入理解其异同点的基础上高效记忆，不仅使学生加强了对基础化学知识的掌握，而且更为有效地提高了其学习药物化学的兴趣与效率。同时，也要注意强调药物化学与有机化学的区别，例如在讲到使用历史悠久的解热镇痛药———阿司匹林与对乙酰氨基酚时，提出合成此类药物对杂质与副产物的限量要求很高，而合成一般化学品时则无太高标准，这是由于药物不是一般的化学物质，不能只考虑合成路线、工艺与产率，更要关注合成过程、产物等对最终产品质量的影响，因为这直接关系到药物的安全性与有效性。通过这些对比性讲述，使学生进一步理解药物化学与有机化学的关联与差异，认识到药物化学是一门研究标准更为严格的化学学科。
2.3加强与其它专业课程的联系
在药学课程体系中，药物化学不仅是先导学科，与其它各门专业课也有非常紧密的联系，在教学中笔者通过具体的实例向学生不断灌输这一思想。例如，药物的构效关系是药物化学和药理学都非常关注的内容，是这两个学科联系的天然桥梁，药物化学更关注“构”，而药理学更关注“效”，在实际的药物研究中对于二者绝不可孤立看待。传统的新药研发模式是使用化学手段直接合成化合物，不以药理学理论作为指导而导致成功率很低，在药物开发实践中走了很多弯路。新的研发模式已经变为先根据疾病发生的病理生理机制提出构想，再由化学家与药理学家通力合作，设计出可能有药效的化学结构，通过高通量筛选进行一一验证，从而大大提高了新药研发的成功率。在设计合成出结构不同的系列类似化合物后，要对其进行多方面的试验考察与评价，这些考察的手段与目的，其实就是其它药学学科的研究内容。简单来说，对化合物进行生物活性与毒性分析，属于药效学和毒理学考察范畴;进行理化性质如酸碱性、脂水分配系数分析主要是为了后期的制剂开发，属于处方前考察范畴;进行合成工艺的产率、杂质限量控制等，属于药物分析考察范畴。总之，药物化学为其它学科提供了研究对象，而指导药物的合成、对先导化合物的综合评价等则离不开其它学科的理论与实验基础。通过这样的讲述使学生摆脱单一学科的局限性，树立“大药学、一盘棋”的知识框架，不仅使其初步形成完整的专业知识结构，同时也对后续开设的专业课程产生学习兴趣。
3探索教学方式与手段
3.1多媒体教学
在教学中重视运用多媒体手段。多媒体不是单纯的PPT，而是可将文字、图像、视频、动画等元素有机地融为一体的综合性先进授课技术，其可使教学信息量增大、内容更加生动，在讲课的形象性、生动性和激发学习兴趣等方面具有非常显著的优势。对学生来说，生动形象的图文资料比枯燥的课本知识更有吸引力，将药物化学结构、药物与靶点的相互作用、药物构效关系等通过三维立体图片、彩色示意图、模拟动态动画等形式展示出来，能够帮助学生迅速理解相关的理论知识，并加深记忆。在实际运用中要根据内容需要选择合适的呈现手段，并注意收集学生的反馈意见，及时修改课件，使之不断完善，更好地为教学服务。同时在课下对一些有更高学习目标的学生进行单独指导，传授一些与本课程相关的软件使用技术，如ChemDraw、Chem3DUltra等［6］，进一步提高其对药物化学的学习兴趣，并为今后的学习深造打下基础。
3.2重点案例式教学
药物化学教材中提到的药物数量很多，但同类药物基本都为具有共同母核结构的化合物，其结构、化学性质、药理作用、临床使用等有明显的异同点。在讲授中注意使用重点案例式介绍，即该类药物中首先被开发出来的是哪一个，其设计思路是什么，具有怎样的结构特征，其结构与性质对其药效活性、毒性、药动学行为等有何影响，根据这些分析如何改造侧链或取代基，得到性能更优良的新药即同类药物的发展历程等。例如，在讲述血管紧张素转化酶抑制剂时，重点介绍代表性药物卡托普利的开发过程，从先导物替普罗肽到卡托普利，经过了三次改造，每次改造后新产物的性质均有明显的提高或改进，现在看来这些结构改造似乎都很简单，但在当时每前进一步研发人员都要付出巨大的努力与精力。再如，在讲述H2受体拮抗剂时，指出西咪替丁是该类药物中第一个成功上市的，也是药物设计的经典案例。Black团队以组胺为模型经过几步改造后得到布立马胺，为提高口服生物利用度，以电子等排体硫醚基团代替咪唑环侧链的β位次甲基，同时在咪唑环上连接供电子的甲基，得到甲硫米特，其活性和安全性都达到临床试用的要求，但因导致肾损伤和粒细胞缺乏症而被终止试验。通过引入强吸电子的氰胍基团替换结构中的硫脲基，保留了强活性且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效H2受体拮抗剂。整个开发过程长达十余年，其中历经了许多挫折。对西咪替丁进行构效关系分析，对其侧链取代基与咪唑环进行改造、取代，得到了呋喃类、噻唑类等结构不同的新型同类药物。这种讲授方式符合药物研发的一般性时间与逻辑顺序，既让学生了解了药物研发的普遍规则———有效性、安全性、优良的药动学特征等缺一不可，因此必须进行严格的结构改造使其各方面性质均符合要求，又认识到其困难性与长期性［7］。
3.3形象比喻式教学
在课堂教学中，为了有效提高讲授效果，使学生快速理解相关理论知识，笔者大量使用形象比喻式讲授法，举例如下:(1)在讲到抗癫痫药物普洛加胺时，指出其属于载体联结式前药，为γ－氨基丁酸(GABA)的前体药物，结构中二苯甲叉基为载体、γ－氨基丁酰胺为活性部分，二苯甲叉基的存在使药物极性降低、更易进入脑内，随后经酶水解释放出原药发挥作用，因此γ－氨基丁酰胺与二苯甲叉基就像人造卫星与运载火箭的关系，要想高效地发挥药效二者缺一不可。(2)在介绍“软药”、“硬药”的区别时，提出所谓硬药是指在体内不受任何酶攻击的有效药物，在体内可不被代谢，硬药的设计为何最终失败，其实这和物理学领域著名的永动机的失败是一样的，永动机的设计思路违背了能量守恒定律，而硬药设计则违背了人体的生物学自然规律———药酶的代谢能力是人体进化、自我保护的功能体现，是无法完全规避的。因此，吸取其失败教训，在尊重客观规律的前提下适当地调控药物的代谢途径和分解速率，即设计安全而温和的软药，就取得了成功。(3)在介绍合理药物设计与传统的药物开发模式区别时，指出传统方式是直接由化学家合成出大量化合物，再进行药效学、毒理学评价，而合理药物设计则是先确定疾病发生的物质基础、从中找到能被潜在药物进攻的作用靶点，再以组合化学+高通量筛选的方法进行开发与验证。二者的区别如同军事领域的机枪与狙击步枪，传统开发模式没有病理学、药理学等理论指导，相对很盲目，因此会浪费大量的人力物力而成功命中率很低，合理药物设计相当于先锁定药物作用的目标，以此目标为基础去设计药物，争取做到一击即中，不仅节约人力物力且极大提高了研发成功率。(4)很多药物属于各类受体激动剂、拮抗剂或酶抑制剂等，这是以内源性的神经递质、受体或酶的底物作为先导物进行研发，因此药物的结构与上述物质非常相似，能够以直接“冒充”或间接调节、干扰的方式改变内源性物质的生成量或阻断其生理作用、纠正病理状态，可以称之为“以假乱真”、“鸠占鹊巢”式的作用机制。通过这些恰当的比喻方式，将抽象的内容与形象、具体的事物联系起来，以学生喜闻乐见的语言进行表述，帮助其迅速理解一些概念、理论，使枯燥的知识生动化，可迅速提高课堂教学的效果［8］。
3.4习题复习法
药物化学课程理论性很强且知识点多，因此有必要让学生在课下做习题，及时巩固学习成果。市面与网络上能收集到的药物化学习题不少，但质量良莠不齐，且不同学校讲授的侧重点也有明显不同。鉴于此，笔者根据自身的教学经验，以我校该课程的讲授内容为基础，编写了一套习题集，设置名词解释、判断、选择、合成路线、构效关系、问答、案例分析等题型，涵盖了所有讲授章节，题目设置灵活多样，主要覆盖教材中的重点与难点，特别是对一些典型药物编写了使用案例分析，在活学活用、结合实际的基础上提高了学生的学习兴趣。在课程教学结束后，让学生使用习题集进行练习，并安排习题讲解课，鼓励学生参与标准答案汇总与制定，对易错点、易混淆点等重点讲解。实践证明这是一种较好的复习方式，提高了学生对重点知识理论的复习效率，同时该习题集借鉴、吸收了一些考研、执业药师考试真题的设置思路与内容，对部分学生今后参加相应的考试也有一定的帮助作用。在以后的教学实践中还要进一步完善本课程的习题集，优化题目设置与质量。
4开设、优化实验课程
药物化学是一门实践性很强的学科，开设实验课对于巩固学生的学习效果、提高动手能力十分必要。笔者入校工作后，经过呼吁和努力争取，在制药工程专业中开设了药物化学实验课。限于条件，目前开设的实验项目均是合成经典的化学药物，如巴比妥、苯妥英钠、对乙酰氨基酚、盐酸普鲁卡因等，同时注意将理论课与实验课结合，增设综合性实验和创新性训练项目，如诺氟沙星的合成、药物的结构确证与表征等［9］。通过开设实验课并增设实验成绩，能够培养锻炼学生的实验能力和科研素养，增强对药物化学理论、药物合成路线、构效关系等的理性认识，促进理论教学的效果，同时可提高学生对本门课程的浓厚兴趣，拓宽思路和视野。
5课程考核方法改革
科学的考核评价体系是课程教学改革的重要组成部分，有利于正确反映教与学的效果。以往对药物化学课程的考核基本是以期末考试成绩作为唯一评价依据，这种方式不能完全真实地反映学生的实际学习情况。同时，传统的考试内容大多注重对书本知识的记忆和理解，而相对忽略了对学生运用药物化学理论分析、解决一般性药学问题的能力的培养和考查。因此，笔者对我校药物化学课程的考核方式进行了大胆改革，改变仅靠期末考试成绩的考核方法，而采用结构化成绩的考评方式［10］。结构化考核成绩包括期末成绩、平时成绩、考勤成绩、实验成绩四部分。期末成绩是针对课堂教学的考评，以期末考试为准，闭卷考试，占总评成绩的60%;平时成绩是针对课外的考核，由作业、随堂测试等组成，占总评成绩的10%;考勤成绩是针对学生到课情况的考评，占总评成绩的10%;实验成绩由学生实验报告与实验技能考核成绩构成，占总评成绩的20%。对期末考试试卷内容也进行改革，增大主观性题目的占比，例如案例分析题、药物设计合成题等，着重考察学生综合运用知识的水平和能力。通过优化课程考核方式和评价体系，能够更加真实、准确、有效地反映学生的实际学习情况，使教师及时掌握学生的学习质量、发现教学中存在的问题，并及时调整教学方式、提高教学效果。
6结语
对制药工程专业药物化学的教学实践进行改革与探索，有效提高了本课程的教学质量，使学生的学习兴趣更加浓厚、对知识的掌握更为牢固、实验能力更为扎实，而且培养了其认真思考、运用理论知识解决实际问题的能力。同时，笔者自己也得到了锻炼，不仅掌握了科学高效的教学技巧和手段，提升了授课水平，还增强了师生沟通的信心与能力，课堂气氛不断活跃。在今后的教学实践中，需要对教学内容、方式等进行持续的探索和改进，注重知识的先进性，及时将本领域的新思想、新理论和新技术融入教学中，并与学生保持密切交流与互动，形成教学相长的良性循环，切实、有效地促进课程教学目标的高标准实现。
参考文献
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作者:杨硕晔 胡元森 王金水 单位:河南工业大学生物工程学院
