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中药药理学的定义范文1
【关键词】 中成药 药物评价 临床定位 循证医学
2008年初,国务院将“重大新药创制”列入国家中长期发展规划中16个重大专项,而名优中成药的二次开发是当前开展重大新药创制的主要途径之一。其目的是对已上市的中成药进行再研究,提升科技含量,并通过临床实践以消除和改善患者的病症,提高患者的生存质量。每个品种不但应有确切功效,而且应有明确的适应病症,即临床定位明确。但在实际工作中,临床定位不清已成为影响中药疗效发挥的常见问题之一,同时是制约名优中成药做大做强的关键问题。
1 导致中药临床定位不清的主要原因
1.1 历史的原因 现存的一部分上市药物缺乏系统性临床研究。在这些品种中,很多并没有经过Ⅰ~Ⅳ期严格的临床试验,当时法规的不健全导致了中药品种的“先天不足”。
1.2 研究者对临床阶段的重视程度不够 20世纪90年代末期,《药物临床试验管理规范》的引进使上述历史原因造成的不足得以改善。但是更多的新药临床研究仅仅满足于及格赛,研究者缺少创新型设计的积极性和热情,完全照搬《中药新药临床研究指导原则》,临床各专业研发知识薄弱,缺乏寻找中药优势特点的能力和意识。此外,关于新药上市后临床再评价与临床资料的进一步统计、分析和总结一直以来都没有引起足够重视,生产企业也往往是“跟着感觉走”,缺乏用数据说话的意识,使得对产品的临床定位缺乏深入研究。这既成为中药现代化的瓶颈,又制约了中成药的二次开发。
1.3 新药审评体制存在不足 一段时间以来,国内对于中药的审评程序和方式主要借鉴美国食品药品监督管理局现行的相关立法,采取与西药相同的标准进行,对新药临床定位和特点的抽提、凝练缺少制度保障。这个问题一直在中药界存在较大争议。新药审评应鼓励进行这类研究,建立相应的技术要求。既然要体现出中药个性化的临床特点,其审评标准就应与西药区分开来,建立一个适合中国国情的标准。令人欣慰的是,国家食品药品监督管理局已就此不足制定了《中药注册管理补充规定(征求意见稿)》,并在网上。
2 临床定位在名优中药品种二次开发中的必要性
2.1 临床定位的提出有利于中药疗效的充分发挥 中药是否有效的争论一直存在,到2007年发展到极点[1,2]。临床定位过于宽泛导致临床应用不合理是影响中药疗效的主要原因之一。它不仅影响中药疗效的发挥,而且导致中药不良反应甚至毒性事件屡屡发生[3]。众所周知的日本“小柴胡汤事件”,就是临床定位不清导致误用的例证,而在我国临床医学界同样的例子也很多见。一旦临床定位准确,不仅毒副反应会减到最低,同时中药的疗效也会得到最大限度的发挥。
2.2 临床定位的提出有利于中药特点的真实体现 鉴于中医治病的主要手段是方剂,因而形成中药品种组方不同、功效相近的现象,使得临床上同类品种过多而区分困难。这就需要强调每一个品种应该体现自身的特点。合理地进行临床定位正是解决这一问题的关键。
一方面,中医药“未病先防、既病防变”的学术思想和预防特点决定了应该将其定位在疾病发展的前期。例如,糖耐量低减和空腹血糖异常统称为糖尿病前期,临床上多以α糖苷酶抑制剂拜唐苹和双胍类药物二甲双胍进行防治,但病人多出现体质量骤降等不良反应,同时药价较高导致患者用药依从性不佳。针对糖尿病前期这一定位,合理选择中成药品种,进行防治糖尿病的二次开发将有较好的市场前景。
另一方面,中医药又主张“瘥后防复”,使我们认识到疾病的恢复期也应该成为中药品种临床定位的“主战场”。国家科技攻关计划项目“芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验研究”即是一个范例[4]。针对心肌梗死恢复期治疗方案上的种种不足,将芪参益气滴丸定位在这一阶段,取得了很好的临床效果。
2.3 临床定位的确定有利于创新药物的产生 临床定位不清,造成中药品种低水平重复,严重制约了创新药物的产生。中药产品必须有明确的功能定位,国外产品在这方面做得较好,国内中成药能做到明确定位的不多,做到这一点就基本成功了一半。例如,一个知名的活血化瘀中成药,起初定位于神经内科、心内科、骨科、眼科和妇科等领域,运作一段时间后发现范围太广;后来又根据产品特点集中定位于心脑血管疾病预防和康复用药,主要用于神经内科和心内科;最近又进一步明确其临床应用有效靶位是脑卒中的预防及康复治疗,并已开始按照循证医学的原则开展大规模的临床研究。再如,植物雌激素已成为国内外医药界研究的热点[5,6],若将其定位在更年期综合征和围绝经期等疾病或疾病阶段,假以时日,有理由相信会再次发现类似青蒿素的创新药物。
3 中成药临床定位的确定原则
面对中药国际化的需求,如何赋予中药一个明确、合理的临床定位,使之不再毫无理由地扩大应用范围,是当前的重要任务之一。
1995年,Richardson等学者[7]针对研究中临床问题的构建提出临床的问题和人群干预措施对照结局(patient/probleminterventioncomparisonoutcome, PICO)四步法,即后来的PICO模型。其中,第一点就是临床的问题和人群,实际上就是本文提到的临床定位。
一段时间以来,中医药界对中医药的优势病种和优势阶段缺乏系统整理和研究,说法不一。研究中鲜见强调针对中医药优势病种及优势阶段的临床方案,严重影响了中医药疗效的真实反映和科学表达。
循证医学理念和方法在中医药研究领域的传播和应用,为中药品种的二次开发带来了新的契机。采用循证的理念,把握中药品种二次开发的朝向,即根据现有的基线资料初步判断某个中药品种在某种疾病状态的干预中处在主导抑或从属地位。英国Cochrane中心主任Mike Clarke认为“不了解过去就不可能开展新的研究”,提倡开展新的研究之前,需要了解既往同类研究的结果和存在的不足,避免重复研究和相似问题的发生,明确研究的定位并完善设计[8]。然后运用循证的方法,系统评价当前可获得的不同级别的证据,进而明确中医药的优势病种,同时确定其优势阶段,进行针对性设计和研究,此将成为明确定位和彰显疗效的有效途径之一。
在现阶段,中药品种二次开发临床定位的确定原则是“与时俱进”。针对优势病种的优势阶段,运用现代科学技术和方法,运用中药药理、循证医学、临床流行病学和信息学等多个交叉学科理论,解决临床定位问题。
4 中成药临床定位的确定方法和步骤
中成药临床定位的具体方法和步骤是搜集某中药品种的临床研究文献,采用循证医学的系统评价方法逐一进行分析、评价,为二次开发提供临床基线资料,初选该品种的临床适应症;结合该中药品种主要组成药物的现代药理学研究成果,进一步分析、归纳,有根据地局限该品种的临床定位。前两个步骤均是基于前人研究的成果,经过分析与评价,汲取对当前研究有参考价值的结果[8]。最后经多学科专家论证,总结该品种的临床特点,明确其主效应,兼顾次效应,重视负效应,从而确定其临床定位并重新评价。依据其方法和步骤命名为文献评价药理研究临床经验(literature evaluationpharmacology researchclinical expertise, LPC)分析法。见图1。
图1 LPC分析法示意图
例如,一个具有益气养阴作用的中药注射剂,临床上多用于心力衰竭。根据LPC分析法仔细分析,文献评价结果表明该品种主要适应症是心功能的改善,而组成药物更多的是针对心肌受损的临床状态,具有心肌保护作用,临床提示常用于肿瘤放化疗后的心肌损伤。因此将其定位在放化疗后的心肌损伤,然后就此重新设计、研究与评价,可有助于其临床疗效的发挥,有极好的国际化前景。又如,在治疗艾滋病药物的评价中,抗病毒应该不是中药的强项,基线资料也表明中药在调整免疫和提高生活质量等方面可体现出其优点和优势,这也取决于对临床定位的把握。
LPC分析法的实施需要多学科之间的对话、交流和合作,可能会遇到一些固有理念的障碍和方法学上的问题,但对于中成药的二次开发来说无疑获益强于风险。
5 结 语
药品研发的目的是满足临床治疗的需要,因此从临床角度确定中药品种的适应症定位尤为必要。
为突出中医药的特色和优势,中药临床适应症定位及临床试验方案设计显得非常重要。中成药多为复方,含有多种药效物质,具有效应途径和靶标多以及效应强度低的作用特点,因此中药多以整合调节的综合效应为优势,反映在临床疗效上,呈现起效慢但作用时间持久以及远后效应和综合效应较好的特点。正如在晚期肿瘤的治疗中,西医采用的是世界卫生组织实体瘤疗效评价标准,若按此标准进行疗效评价,则中医的治疗效果不佳,甚至无效,但加上生存时间、生存质量、证候缓解率和肿瘤缓解率等标准后,中医的治疗优势和特色就得以体现[9,10]。中成药的临床研究与评价应注重挖掘和总结这种优势,更客观、全面地进行疗效评价,以突出中药的整体效应,彰显中药优势。
中医药长于辨证治疗,亦可对症治疗,对病治疗亦非不可能。中药临床试验治疗方案既可采取单独治疗,更应考虑联合治疗(特别是与西药联合);既可重在对抗治疗,也可强化辅助治疗;既可采取序贯治疗,也可考虑替代治疗(中药替代西药)。中医药治疗指标既要重视有效性,也要重视安全性;既要考察近期效果,更应考察远期效果。
循证医学深入到不同领域,基本原理没有变,但是针对不同领域,需要研究不同条件下的方法学,只有方法学跟进,学科才能发展。在吸收循证医学及其他学科新的研究方法和成果的基础上,结合中药的特点,在研究方法与思路上加以改进和创新,按照科学的方法研究与评价,将促进中药临床疗效的科学表达。
在未来的研究中,应加强中成药上市后临床数据的收集整理,针对目前西药尚无有效治疗方法的病症或某一阶段(可能是中医药优势病种的优势阶段)进行科学的临床试验,寻找新的合理的临床定位。
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中药药理学的定义范文2
[关键词]远志; 农艺性状; HPLC; 商品品规; 良种选育
[Abstract]The agronomic traits (plant height, root diameter, root length, first lateral root height, lateral root amount, root weight) of 18 Polygala tenuifolia samples with different agronomic traits were analyzed, respectively. HPLC was used to analyze three main characteristic components including tenuifolin, polygalaxanthone Ⅲ, and 3,6′-disinapoyl sucrose. At last, the correlation between six agronomic traits and three main characteristic components were analyzed by scatter plot. We found no significant correlation between root diameter and three main characteristic components. There were no obvious correlations between tenuifolin and the remaining five agronomic traits. Short root length and first lateral root height as well as high lateral root amount resulted in high levels of polygalaxanthone Ⅲ in P. tenuifolia samples. High levels of 3,6′-disinapoyl sucrose were observed in P. tenuifolia samples with longer root. So, the current commodity criteria and traditional breeding of P. tenuifolia did not conform to pharmacopoeia standards, which excellent medicinal materials should have high contents of the main characteristic components. It was urgent to revise the current commodity criteria and breeding methods.
[Key words]Polygala tenuifolia; agronomic traits; HPLC; commodity criteria; breeding
doi:10.4268/cjcmm20162006
远志是我国常用的传统大宗中药材之一,始载于《神农本草经》,列为上品[1]。2015年版《中国药典》中收载的远志,为远志科植物远志Polygala tenuifolia Willd.或卵叶远志P. sibirica L.的干燥根,具有安神益智、交通心肾、祛痰、消肿等功效[2];其主要有效成分为皂苷类、酮类和糖酯类等化合物[3]。关于商品远志的品质,传统“商品远志以筒粗、肉厚、去净木心之远志筒为佳”[4]。现行的远志药材商品规格依然遵循1984年国家颁布的《七十六种药材商品规格标准》[5],将远志药材划分为志筒、志肉2种规格,其中志筒依据长度和中部直径的大小,划分为一等、二等2种等级,志肉只有统货1种等级。而2015年版《中国药典》则以细叶远志皂苷(≥2.0%)、远志酮Ⅲ(≥0.15%)、3,6′-二芥子酰基蔗糖(≥0.50%)含量的高低,作为评价商品远志质量优劣的标准[2]。因此,远志药材的传统商品规格及等级是否与上述3个指标性化学成分的含量有必然的相关性,这一问题值得商榷。
目前,根类中药材新品种的传统选育方法主要参考根及根茎类农作物,以药材亩产量及根的农艺性状等作为主要选育指标。由于无商品化的种子来源,远志药材的生产种植目前仍处于一个粗放式、自采自种的原始阶段[6]。长此以往,势必会导致远志品种的退化。因此,有必要且急需对远志药材进行良种选育。又因中药材的质量优劣与其药效的强弱密切相关,其药效的强弱又与其体内有效化学成分含量的高低密切相关[7]。而作为远志药材传统良种选育的主要指标,根的农艺性状是否与上述3个指标性化学成分含量有必然的相关性,这一问题同样值得进一步商榷。
本文分别对18份具有不同农艺性状特征的远志样品进行农艺性状(株高、根直径、根长、第一侧根分叉高度、侧根数、根重)分析,并采用HPLC对远志的细叶远志皂苷、远志酮Ⅲ、3,6′-二芥子酰基蔗糖进行含量测定,最后通过散点图分析6个不同农艺性状与3个指标性化学成分间的相关性,进而探讨远志药材传统商品规格等级划分及良种选育方法的合理性。
1 材料
1.1 植物
本实验依托于山西省农科院经济作物研究所(以下简称经作所)。经作所先后从山西省内、外征集17份远志资源,并分别种植于经作所试验田。之后将征集到的所有远志种质资源利用系统选育法,从中选育出18个具有不同农艺性状的优良株系,并编号便于管理。本文所用18份远志样品均于2010年7月在远志新品种选育资源保存圃播种,依据大田管理细则进行统一管理,并于2013年11月采挖全植株(包括地上部分和地下部分),放置于阴凉通风处干燥。样品经秦雪梅教授鉴定为远志P. tenuifolia,凭证标本均保存于山西大学中医药现代研究中心。具体样品信息见表1。
1.2 仪器及试剂
Waters 高效液相色谱仪:高压泵(Waters 1525,美国);紫外检测器(Waters 2487,美国);Breeze 色谱工作站;色谱柱:agela-Venusil XBP C18(4.6 mm×250 mm,5 μm,中国);RE-52A旋转蒸发仪(上海亚荣生化仪器厂)。
细叶远志皂苷对照品(成都曼思特生物科技有限公司,批号 MUST-140428801,纯度≥98%);远志酮Ⅲ对照品(成都曼思特生物科技有限公司,批号 MUST-14100905,纯度≥98%);3,6′-二芥子酰基蔗糖对照品(中国食品药品检定研究院,批号 111848-201303,纯度以96%计)。
2 方法
2.1 农艺性状的测定
按顺序从18个保存圃中随机选取6~10株远志样品进行采挖,采挖植株的同时,测量并记录以下4个农艺性状:株高(cm)、根长(cm)、第一侧根分叉高度(cm,芦头到第1个侧根的长度)、侧根数(个);待根干燥后,测量并记录以下2个农艺性状:根直径(cm,由于远志药材的根长在20 cm左右,且根顶部的直径与底部的直径没有太大的差异,所以将芦头下3 cm处主根的直径认为是根的直径)及根重(g)。
2.2 指标性化学成分的含量测定
细叶远志皂苷、远志酮Ⅲ和3,6′-二芥子酰基蔗糖的含量测定方法均参照2015年版《中国药典》一部中远志的含量测定项下的高效液相色谱法进行测定[2]。
2.2.1 细叶远志皂苷的含量测定 对照品溶液及供试品溶液的制备方法参照2015年版《中国药典》。
色谱条件:以甲醇-0.05%磷酸溶液(70∶30)为流动相;检测波长 210 nm;流速1.0 mL・min-1;运行时间30 min。每个测试样品均平行备样2份,并且每份样品平行进样2针,每次进样10 μL。
2.2.2 远志酮Ⅲ和3,6′-二芥子酰基蔗糖的含量测定 对照品溶液及供试品溶液的制备方法参照2015年版《中国药典》。
色谱条件:以乙腈-0.05%磷酸溶液(18∶82)为流动相;检测波长为320 nm;流速1.0 mL・min-1,运行时间40 min。每个测试样品均平行备样2份,并且每份样品平行进样2针,每次进样10 μL。
2.3 数据处理
各项农艺性状均以±s表示,3个指标性化学成分含量以表示,并基于SPSS 16.0(IBM SPSS,USA)软件,分别依据18份远志样品的农艺性状和3个指标性化学成分含量进行聚类分析,并分别对农艺性状和3个指标性化学成分含量进行相关性分析。最后,采用OriginPro 8软件(originlab,USA)对6个农艺性状与3个指标性成分的含量做散点图[8],分析农艺性状和指标性成分之间的相关性。
3 结果与分析
3.1 远志农艺性状分析
3.1.1 6个农艺性状的测定结果与分析 18份远志样品的农艺性状均存在显著性差异,见表2。结果表明:①株高的变化范围为18.23~31.71 cm,平均22.96 cm;其中4号样品的平均株高最高,为31.71 cm;15号样品的平均株高最低,为18.23 cm。②根直径的变化范围为0.29~0.50 cm,平均0.42 cm;其中13号样品的平均直径最大,为0.50 cm;1号样品的平均直径最小,为0.29 cm。③根长的变化范围为15.93~21.65 cm,平均19.06 cm;其中6号样品的平均根长最长,为21.65 cm;8号样品的平均根长最短,为15.93 cm。④第一侧根分叉高度的变化范围为3.92~10.19 cm,平均6.33 cm;其中5号样品的平均根分叉高度最长,为10.19 cm;18号样品的平均根分叉高度最短,为3.92 cm。⑤侧根数的变化范围为2.09~7.82个,平均4.25个;其中14号样品的平均侧根数最多,为7.82个;1号样品的平均侧根数最少,为2.09个。⑥根重的变化范围为1.20~4.58 g,平均2.82 g;其中13号样品的平均单株根重最大,为4.58 g;1号样品的平均单株根重,为1.20 g。
各项农艺性状指标的变异系数(coefficient of variance,CV,变异系数=均方差/平均值)[9]从大到小,依次为侧根数>根重>第一侧根分叉高度>株高>根直径>根长。样品性状的变异系数越大,则遗传多样性越大,良种选育时选择潜力越大[10]。其中,侧根数的变异系数(0.384)最大,可选择的范围也最宽,选择效果最好[11];而根长的变异系数(0.078)最小,可选择的范围最窄。第一侧根分叉高度与远志抽心的难易程度密切相关,其变异系数为0.254,说明可选择的空间较大;而根重与远志的产量密切相关,其变异系数为0.299,可见也有一定的选择空间。综上可知,18份远志样品的6个不同农艺性状均存在着不同的变异幅度。
3.1.2 18份远志药材样品的农艺性状特征聚类分析 在目前的实际应用中,系统聚类法(hierarchical clustering methods,也称层次聚类法)和K均值聚类法(K-means)是聚类分析中最常用的2种方法。系统聚类法由于类与类之间的距离计算方法灵活多样,使其可以适应不同的要求,该方法是目前实践中使用最多的,其中离差平方和法(Ward′s method)分类效果较好,应用比较广泛。需要注意的是,采用离差平方和法,样本间的距离必须采用欧氏距离(Euclidean distance)[12]。
因此本文采用SPSS 16.0软件中的离差平方和法对18份远志样品的农艺性状数据进行聚类分析,见图1。18份样品明显分为3组,其中第一组包括6个远志样品(3,12,8,6,17,13),它们的株高中等,根直径和根重最高;侧根数较多,第一侧根分叉高度较短,属于产量较高,但比较难抽心的类型。第二组也包括6个远志样品(10,15,7,16,1,5),它们的株高,根直径和根重最低;侧根数较少,第一侧根分叉高度较长,属于产量较低,但比较容易抽心的类型。第三组也包括6个远志样品(2,11,9,14,16,4),它们的株高最高,根直径和根重中等;侧根数和第一侧根分叉高度也处于中等水平,属于产量中等,抽心难易程度也处于中等水平的类型。每组中根长比较稳定,所以可推测18份远志样品并不是依据根长来进行分组的。
3.1.3 不同农艺性状特征间的相关性分析 相关性分析目前应用最广的为Pearson相关和Spearman秩相关,其中Pearson相关要求原数据服从正态分布,而Spearman秩相关属于非参数检验,并不知道物种服从何种分布,用起来更为灵活方便[13]。
经过检验,侧根数和根重不符合正态分布,所以采用Spearman秩相关对各农艺性状进行相关性分析,见表3。结果表明:①株高与根直径、侧根数、根重呈极显著(P
可见远志药材根直径越粗、根长越长、根重越重,则远志药材的产量越高,而远志药材的侧根数越多,第一侧根分叉高度越短,则越不利于远志药材的抽心处理。可根据各农艺性状间的相关性,对某一性状进行间接选择,并且可取得良好的选择效果[10]。
3.2 远志指标性化学成分分析
3.2.1 3个指标性化学成分含量测定结果与分析 在本实验的色谱条件下,远志样品中的细叶远志皂苷、远志酮Ⅲ和3,6′-二芥子酰基蔗糖峰分离度均大于1.5,可完全分离,峰型窄而且对称。分别测定18份远志样品的3个指标性化学成分的含量,结果见表4。
结果表明,所有18份远志样品,①细叶远志皂苷平均含量为3.04%,其中含量最高的为15号样品,质量分数为4.07%;含量最低的为12号样品,质量分数为1.80%。除12号远志样品外,均符合药典标准(≥2.0%)。②远志酮Ⅲ的平均质量分数为0.20%,其中含量最高的为8号样品,质量分数为0.46%;含量最低的为5号样品,质量分数为0.08%。其中2,5,6,10,11,16,18号远志样品的远志酮Ⅲ含量均不符合药典标准(≥0.15%)。③3,6′-二芥子酰基蔗糖的平均质量分数为0.72%,其中含量最高的为12号样品,质量分数为1.17%;16号样品含量最低,质量分数为0.47%,次之为2号样品,其质量分数为0.48%。除2号、16号远志样品外,其余样品均符合药典标准(≥0.50%)。由表4可见,同一成分在18份远志样品中的含量明显不同,且不同成分的波动范围也明显不同。其中细叶远志皂苷的变异系数最小,为0.155,说明细叶远志皂苷的含量与样品的直径无关;3,6′-二芥子酰基蔗糖的变异系数居中,为0.239;而远志酮Ⅲ的变异系数最大,为0.473,并且18份远志样品中有7份样品不符合药典规定,说明远志药材中远志酮Ⅲ的含量可能比细叶远志皂苷的含量更容易随外界因素发生变化。因此,推测药典中规定的远志酮Ⅲ的质控下限值可能有些偏高,可适当降低含量标准,且以远志酮Ⅲ为指标性成分用于远志药材商品规格等级的划分值得商榷。
3.2.2 18份远志药材样品的指标性成分聚类分析 本文采用SPSS 16.0软件中的离差平方和法对18份远志样品的农艺性状数据进行聚类分析,见图2。18份样品明显分为2组,其中第一组包括15个远志样品(6,10,11,9,18,5,1,13,14,2,16,4,7,8,15),它们的细叶远志皂苷含量较高,远志酮Ⅲ含量较低,3,6′-二芥子酰基蔗糖含量较低。第二组包括3个远志样品(3,17,12),它们的细叶远志皂苷含量较低,远志酮Ⅲ含量较高,3,6′-二芥子酰基蔗糖含量较高。
3.2.3 不同指标性成分含量间的相关性分析 经过检验,各指标性成分含量符合正态分布,用Pearson相关对各指标性成分含量间进行相关性分析,见表5。结果表明:①细叶远志皂苷含量与远志酮Ⅲ含量之间呈现显著负相关(P
3.3 3个指标性化学成分含量与不同农艺性状特征间的相关性分析
本研究对6个农艺性状与3个指标性成分的含量分别做散点图,见图3。结果表明:①细叶远志皂苷的含量在6个不同农艺性状中的含量变化范围较大,无明显的变化规律;②远志酮Ⅲ的含量与根长(图3C)、第一侧根分叉高度(图3D)呈负相关(图中代表远志酮Ⅲ含量的点从左至右分布在一条斜率向下的直线上),与侧根数(图3E)呈正相关(图中代表远志酮Ⅲ含量的点从左至右分布在一条斜率向上的直线上),与其他农艺性状无明显的变化规律;③3,6′-二芥子酰基蔗糖的含量与根长(图3C)呈正相关(直线斜率向上),与其他农艺性状无明显的变化规律。
以上结果提示:细叶远志皂苷的含量高低与6个农艺性状无明显相关性;远志酮Ⅲ在根较短,第一侧根分叉高度较短,侧根数较多的样品中含量较高;3,6′-二芥子酰基蔗糖在根较长的样品中含量较高。
18份样品依据农艺性状得到的聚类分组(图1)和依据指标性化学成分含量得到的聚类分组(图2)并不完全相同,这可能是由于同一物质的不同属性造成不同的分组结果。图1中根直径最高的一组(3,17,12,8,6,13),依据3个指标性成分含量进行分组,被分到了不同的2组中,说明3个指标性化学成分的含量与根直径无关;并且3号、17号和12号在2个聚类图中都被分到了同一组,这3份样品具有侧根数较多,第一侧根分叉高度较短的农艺性状,且远志酮Ⅲ的含量较高,这与图3得到的结果一致。由于3,6′-二芥子酰基蔗糖的含量与根长有关,但是农艺性状的聚类分组并不是依据根长进行的,所以图3的结果是对图1和图2结果的补充,得到3,6′-二芥子酰基蔗糖在根较长的样品中含量较高的结论。
4 讨论
本文研究结果表明,18份远志样品中的3个指标性化学成分含量与远志根直径均无明显相关性,因此本文认为,现行的依据是否抽心以及根的粗细等来划分远志药材的商品规格与等级,并依据远志药材的亩产量及根的农艺性状等作为远志良种选育主要指标,存在一定的片面性。
4.1 现有远志药材商品规格标准与等级划分的不足
自古以来,中药材作为一种特殊的商品,已形成“看货评级,分档议价”的经验判别方法[14],“辨状论质”在中药材商品规格等级方面始终起着理论指导作用[15]。现行的远志商品规格标准依然遵循《七十六种药材商品规格标准》对远志药材商品规格和等级的划分标准[5]。目前市场上出售的远志饮片大多是经过抽心处理的志筒或志肉,但目前关于远志是否抽心仍尚无明确定论[16-17]。并且市场上流通的远志药材,已远远超出了志筒、志肉这2种规格,出现了志筒与远志根(或者志肉、芦头等)按不同比例掺杂的多种规格;不同规格又按抽心率的大小及远志筒(根)的粗细来划分远志药材的等级,且市场中没有明确的行业标准[18],导致市场中商品规格标准及等级划分比较混乱。
化学成分作为中药材发挥药效的物质基础,从理论上看,药材的规格等级与化学成分含量之间似乎应存在某种必然联系,但事实并非如此,如川芎(不同规格川芎4种化学成分含量均无显著性差异)[19]、款冬花(优级款冬花样品中芦丁平均含量略高于统货样品,但二者差别不大)[20]、白芍(指标性成分含有量最高的是传统规格的三等白芍)[21]等药材的商品规格等级与化学成分含量之间没有明显的相关性。房敏峰等[22]利用HPLC测定不同商品规格等级的远志样品中远志皂苷元的含量,发现一级筒中皂苷元含量低于二、三级筒。本课题组曾对不同规格远志药材中的3个指标性化学成分的含量进行测定[23],发现:①不同批次远志样品间细叶皂苷的含量差异较大,无明显规律,说明细叶远志皂苷含量与远志样品直径无关,与本文结论一致;②远志酮Ⅲ的含量在远志筒中含量变化范围较窄,在根中比较离散,说明远志酮Ⅲ的含量与远志样品直径无关,与本文结论一致;③除1号野生品外,3,6′-二芥子酰基蔗糖的含量,在远志样品中变化范围较窄,说明3,6′-二芥子酰基蔗糖的含量与远志样品直径无关,与本文结论一致。上述结果与现行远志药材商品规格[5]相矛盾。由此可见,现有远志药材的商品规格标准及等级划分,在市场定价及流通环节上无法起到应有的指导作用,而上述现象在不同药材品种中也有发生。有学者认为应将药材的化学成分与外观性状结合起来评价商品规格标准及等级划分的科学性及合理性[24],以及用生物活性来反映商品规格及等级的内涵[25]。因此,本文建议先按照远志是否抽心将远志药材划分为远志筒与远志根2种规格,再分别按照形态、有效成分含量、生物活性等将不同规格的药材划分为不同的等级。
4.2 远志药材传统良种选育方法的不足
远志的良种选育是建立规范化、规模化种质的基础,能从根本上解决目前远志生产上存在的品种混乱、种质退化、产量下降、质量参差不齐、生产潜力不足等问题,使远志药材生产朝着优质、高产、质量稳定的方向发展,实现资源的可持续利用。目前远志的良种选育主要经历“引种―驯化―选种”等过程,且选育出一个新品种需要经历几年甚至十几年的时间。经作所历经16年(1996―2012年),对远志各生育期观察和通过抗性、产量性状等比较,选育出我国第一个远志品种――晋远1号[26]。相对于农作物以产量优先兼顾品质,中药材则首先应以品质(整齐度、质量指标)为先,其次再考虑其产量、抗性等[27]。因此,现阶段有必要制订更加系统的良种选育方法,加快远志良种选育的进程,如采用代谢组学技术、DNA分子标记技术等对远志良种进行质量评价和鉴定,同时应加强植物次生代谢产物生物合成的分子调控研究等[28]。同时,本文研究结果表明,远志酮Ⅲ在主根长较短、第一侧根分叉高度较短,侧根数较多的远志样品中含量较高;3,6′-二芥子酰基蔗糖在主根长较长的远志样品中含量较高,这为今后远志的良种定向选育(以目标活性物质含量的高低为依据)提供了依据。
综上所述,中药材“辨状论质”是几千年中医药传统经验的总结,既有合理内涵,也存在一定的局限性。因此在制订远志药材商品规格标准及等级划分和筛选优良种质资源时,不仅要继承传统经验方法,还应综合考虑药材中有效成分含量及生物活性等;此外,在进行远志药材的良种选育时,可根据选育用途来确定目标性状,在药效优先的情况下,兼顾产量,最终使研究成果能遵循科学、合理、实用性的原则。
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中药药理学的定义范文3
关键词:中药学专业;方剂学;教学设计
教学设计是根据课程标准的要求和教学对象的特点,将教学诸要素有序安排,确定合适的教学方案的设想和计划。近期,笔者参加了第二届“中医药社杯”高等学校中药学类专业青年教师教学设计大赛,在备赛及比赛的过程中,在针对中药学专业如何进行《方剂学》教学设计方面感受颇多,下文将从明确中药学专业培养目标、有效进行学情分析、规范编制教案设计、合理使用教学方法、妥善安排教学步骤等几方面进行阐述,以飨同道。
1明确专业培养目标
每一门课程目标均是为其专业培养目标服务的。中药学专业人才培养目标是培养具有中医药学基本理论知识和基本操作技能的,能够从事中药生产、分析、鉴定、销售管理(中成药、中药饮片、中药材等)、新药研发、临床科学用药等方面的合格人才。因此,针对中药学专业的《方剂学》课程目标是立足于中药学专业,用中医药理论来指导学生分析方剂、指导用药,初步建立起以中医药思维来研发新药的科研思路。《方剂学》是中药学专业学生的专业课,是体现中医药思维的重要课程之一。
2有效进行学情分析
学情分析是授课之前首先要做的工作,除需要掌握学生的专业培养目标与知识结构之外,还要了解学生的就业意向、动态以及相应的学习兴趣、模式与习惯,并制定与之相适应的教学计划,这将直接影响到师资队伍知识结构的升级以及教材的选用、授课内容的调整。
2.1了解中药学专业学生特点
中药学专业的学生前期开设的中医类基础课时少,主要是在《中医学基础》中讲授了《中医基础理论》《中医诊断学》的知识,而同时这一专业的学生中药学专业知识却很扎实,并且学生对此更有专业认同感。曾有针对中药学专业在校生与毕业生的调查问卷表明,中药学专业学生的学习兴趣主要集中在对现代药物的研究能力、对根据市场需求开发新药能力、指导患者选用非处方中成药能力及与医师交流用药情况能力的培养。毕业生的去向意愿也主要侧重于医院药师、新药研发、药品推介[1]。因此,中药学专业的特点决定了学生所想要知道的并不是如何临床诊断与遣药组方;而是想要了解方的加减,了解方剂配伍的科学性,了解不同的炮制、煎煮方法、不同的剂型与剂量等都会影响方剂的疗效,了解在今后进行质量控制、含量测定时懂得君臣佐使,为今后创制新药、开发新剂型,提供依据与指导。因此,成都中医药大学方剂学科组提出在授课时“从药性入手,以药释方”,以“药”为主线,串引理、法、方,并采用多种教学模式来讲授《方剂学》[2],这一经验可供我们在日后的教学改革实践中加以践行。
2.2做好方剂学师资队伍知识结构升级
目前,《方剂学》课程针对不同层次、不同专业进行相对应的教学设计的改革实践已蓬勃开展起来,而方剂学也进一步细化、分化为理论方剂学、临床方剂学、实验方剂学。由此带来的趋势是师资队伍的改善、调整势在必行,尤其作为青年教师不可固步自封,一方面要加强对教育教学理论的学习与提高;另一方面要针对中药学专业学生的知识结构,针对性地学习相关学科知识,进行专业知识结构互补。如与《方剂学》联系紧密的《中药学》《中药鉴定学》《中药炮制学》《中药药剂学》等课程,将其相关知识揉入《方剂学》的教学内容,将会提高学生的学习兴趣和教师的教学质量[3]。这种学科间的交叉与渗透对教、学两方面都会产生学术思想的撞击与火花。
2.3做好教材选用
目前可选用的教材有中国中医药出版社“十三五”规划教材,贾波教授主编的《方剂学》(供中药学、中药制药等专业用)。该教材突出体现了中药及药学专业人才培养目标的相关内容,其特点是重点介绍各论每一章概述部分,专设“组方思路”,使学生能够提纲挈领地掌握类方的基本组方规律;具体方剂的“方解”部分简明扼要,并归纳组成药物的基本结构及配伍特点;“运用”部分专设现代应用、制剂研发和使用注意,并从药理及成分研究方面概括性介绍现代研究成果,并收载了方剂的不良反应,有助于给中药及药学专业学生在新药研发方面以启示。另有苏州大学出版社李笑然主编的《方剂学》、谢鸣主编的《中医方剂现代研究》,季宇彬主编的《中药复方药理与应用》,阮时宝、苑述刚主编的《中成药学》等也可推荐给学生[4]。泸州医学院方剂学科组提出,在针对中药学专业的《方剂学》教材编写中可有所偏重于中药学相关内容,并以附子理中丸为例,可适当增加:①制备方法(包括剂型规格、用法用量);②“主治”加入现代临床研究部分;③“方解”中突出“药对”;④增加不良反应、注意事项、药理研究等[5]。
3规范编制教案设计
教学设计成功与否,体现在教学设计文案是否成功。而一个完整的教学设计文案应该包括三个环节,即设置目标、选择与开发教学策略以及对目标进行教学评价。其中教学策略的选择与开发、目标的教学评价我们将在下文阐述,此段仅论述教学目标的设置。
3.1设定三级目标
教师在授课之前,进行教学设计时除了要符合专业目标、课程目标外,还要体现教学重点与难点,设定三级目标:知识目标、技能(能力)目标、情感目标。我们以泻下剂为例,将知识目标设定为:能够扼要概述泻下剂的基本概念、分类及使用注意事项;能够把握寒下、温下、润下、逐水各类代表方剂的基本知识点。技能(能力)目标设定为:通过对三承气汤组成、煎服法、功效等方面的比较,总结其相应的临床应用特点,培养学生归纳总结、比较学习的能力;通过学习寒下、温下、润下、逐水的代表方剂,使学生掌握方剂的组方原理,熟悉配伍方法与临床加减运用规律,了解中药新药研发思路,具备分析方剂的基本能力。情感目标设定为:①通过对泻下剂与“下法”的联系,培养中药学专业学生对泻下剂学习的兴趣,能够初步运用所学知识理解方剂学理论精髓,熟悉中医临床辨证论治的诊疗思路。②通过讲解泻下剂方证的概念,讨论泻下剂药物的配伍、炮制、剂量、剂型对方剂整体疗效的影响,并注重对泻下剂常见加减思路的用药分析、中成药研发成果与思路的介绍、对方剂药理与毒理作用的介绍等,使学生认识到从中药学的角度对方剂的研发与临床应用的重要性和可行性,调动对方剂学的学习兴趣,激发学生对方剂深入探索的欲望和热情,进一步巩固其中药学专业思想,建立起学生的系统观和整体观。
3.2注重点、线、面三个层面
我们仍以泻下剂为例,借鉴中医药课堂教学设计的先进经验[6-8],将教环节、学环节均在点、线、面三个层面展开。
3.2.1点设计
①用案例导入、启发式教学、讨论式教学等教学手段示以学生泻下剂所运用的“下法”,从泻下剂的适用范围(不仅仅等同于便秘)讲授,到泻下剂完整的定义(包括主要组成药物、功用、适用范围);并讲授泻下剂的分类及代表方剂,泻下剂的使用注意事项。②用案例导入、启发式教学等讲授重点方的知识点,可通过恰当的案例导入,指导学生掌握泻下剂重点方的组成、方解、功用、主治证、临床应用、使用注意事项等,通过课下学习任务的拓展及延伸课堂的设计,培养学生自主学习的能力,并且教会学生如何查阅资料、获取知识、整合信息。通过以上点设计,达到以下教学目标:①学生能够概述泻下剂知识点的整体脉络,能够运用思维导图来理解、记忆泻下剂的知识图表;②学生能够掌握重点方的组成、方解、功用、主治证、临床应用、使用注意事项等,能够为他人用药提供参考意见,指导临床合理用药。
3.2.2线设计
①将不同章节泻下剂的配伍规律和常用药物组合进行横向比较,使单元内各分类的代表方之间形成“线”,如大承气汤、大黄牡丹汤、温脾汤中都运用到泻下攻积的常用组合大黄配芒硝;在学习各代表方的辨证时,要用到前期中医基础理论的藏象知识,以及中医诊断学的八纲辨证和便秘常见的致病特点等知识;在学习各代表方的临床运用时,又要联系到后期中医内科学的病证———便秘,从而形成不同课程之间的“线”。②指导学生讨论“下法”与“消法”,从治法特点与临床应用等方面加以鉴别,将“八法”的知识融会贯通,指导学生掌握这种学习方法。③可请学生结合所学药学、中药学专业,设计一个三承气汤对实验动物的泻下作用的影响实验,指导学生确定实验指标,设计实验步骤,设置实验讨论,启发学生的科研思路。④指导学生将中西医理论进行比较,如现代医学的肠梗阻、习惯性便秘、老年性便秘与里实证的关联性,并就此知识点进行分析、评价,提出自己见解,最后以小论文形式完成作业。通过以上线设计,达到以下教学目标:①分析比较归纳不同章节的泻下药的配伍规律和常用药物组合,以及与前后课程的内在联系,并且能记忆重点知识线(如大黄、芒硝的配伍组合,泻下药与行气药的配伍意义)。②采用列表的方法,将“下法”与“消法”进行比较,对治法与方剂在整个中医药体系中的作用和地位进行深入分析,融会贯通。③查阅资料,设计出合理的动物实验,训练科研思路。在广泛阅读文献的基础上,在小论文撰写过程中,要能提出自己的见解。
3.2.3面设计
①将泻下剂如麻子仁丸、济川煎等与果导、开塞露等西药治疗习惯性便秘、老年性便秘的功效与不良反应进行比较,使学生充分认识到中医药的优势,坚定中医药可靠性的信念,从而养成良好的学习态度。②通过德育的渗透,引导学生树立正确的价值观,引导学生设身处地为患者着想,引导行为与价值观保持一致。通过以上面设计,达到以下教学目标:①学生应主动去了解里实证常见病症(如肠梗阻等)的研究进展,并养成跟进阅读文献的习惯、持续更新知识,以此来了解最新研究进展和发展动态,来解决学习过程中遇到的疑点问题。②学生能认识到目前临床上里实证的诸多常见症采用现代医学治疗手段的优势,思考其背景与原因,并思考哪些情况下采用相应的泻下剂具有优势(如大承气汤可治疗急性单纯性肠梗阻等属阳明腑实证,大黄牡丹汤可治疗急性单纯性阑尾炎等属湿热瘀滞证)?因此,学生并不是盲从书本与权威,而是在批判思维中创新实践,以培养高阶能力。
4合理使用教学方法,妥善安排教学步骤
4.1突出教学重点,紧扣中药特点
在讲授时我们需要注意的是,《方剂学》的教学重点仍在于《方剂学》的精髓———配伍。在教学中应以“方解”作为教学重点部分,了解“药有个性之特长,方有合群之妙用”,其中强调炮制、剂量、剂型、道地药材、入药部位、煎煮方法,这些对于中药学专业的学生感兴趣的地方,均可在该部分展开。如成都中医药大学方剂学科组提出“从药性入手,以药释方”[2]、福建中医药大学方剂学科组提出在“方解”中突出“药对”等[4]。我们在日常教学中也体现了这一思路,如讲授六味地黄丸的君药熟地黄,强调是属于“四大怀药”之一,熟地黄经生地黄九蒸九晒,从寒性转变为微温之性,功效也从“清热滋阴凉血”变为“填精益髓、滋阴补肾”,而想要在临床发挥较好的疗效,必须在药物选用的源头环节就要讲究“道地药材”和炮制方法。六味地黄丸全方“三补三泻”,“三补”者,补其不足;“三泻”者,祛湿浊,清虚热,并平补药之偏性,这种配伍思路正是方剂学的精髓。
4.2灵活运用多种教学方法
运用多种教学方法的目的之一是加强教学互动。笔者在比赛中发现,如果不注重教学互动,即使教师在讲台上如何慷慨陈词,学生在台下仍反应平平。启发式教学是我们在教学中经常运用的互动方式,我们往往将设疑的环节放在教学重点与难点上。以泻下剂为例,具体包括:
4.2.1设置相关的多重情境,以问题的方式引导
整个课程如通过询问同学们的排便习惯引出问题“保持大便通畅有什么重要意义?便秘有哪些类型?分别有什么临床表现?”调动同学们学习的积极性。启发式提问如“针对便秘我们可以采用哪些治法”,引出泻下配以行气,并结合温、清、补等相应治法,进一步分析泻下剂的配伍规律。又如“便秘患者愿意长期使用泻药吗?如果形成长期依赖对人体是否会有不良影响”等问题,激发学生的兴趣和探索意识,从而引出具体泻下剂的使用注意事项。总之,通过设置相关情境、巧设问题,引导课程,可以大大提高师生互动的效率。
4.2.2也可采取多种形式的大班课堂讨论
①启发式提问引起课堂讨论:温脾汤中为何要用大黄、芒硝,何以实现“去性存用”?讨论大黄与芒硝的配伍意义,回顾泻下药相关概念。②分析某些知识点引起课堂讨论:关于十枣汤的用法,分析其原因。另外,方中不用甘草而用大枣的原因是什么?并与学生共同探讨治疗悬饮与水肿的常用治法与配伍。③用类比和对比引起课堂讨论:比较大承气汤、小承气汤、调胃承气汤的异同点,结合前期知识,让学生参与讨论,共同分析为何不同配伍与煎煮方法会影响疗效的中药药理学原因。
4.3合理安排教学步骤
一般教学步骤包括导课、学习新课、结课、自主学习资源。导课环节较常采用的是案例导入法,在案例选择上,应侧重临床指导患者用药的案例,并注重方剂学与中药学的渗透[9];也可以PBL方式进行[2]。但并不是一概而论,如大承气汤,我们就可以《伤寒论》所涉及条文展开,提醒学生注意大承气汤出现的条文如此之多,说明适用范围之广泛,启发学生对大承气汤组成与功效的学习兴趣。学习新课环节,我们一般有两种讲授方式,一种以六味地黄丸为代表,可以先从组成开始说起,再推导出功用、主治等等,该类讲授法还可用于藿香正气丸、二陈汤、银翘散等。一种以大承气汤为代表,可以先从方证、病机开始说起,一般当病机较复杂深奥时选择该种讲述法,因病机不说透、说清,则立法、组方无立足之地,这种讲授法还可用于小柴胡汤、大柴胡汤、半夏泻心汤、旋覆代赭汤等,一般以出自《伤寒论》方剂为多。另外我们还可以灵活选用多种教学思路,如在祛痰剂中选择二陈汤,讲透其组方配伍思路,再以此为基础串讲其他祛痰剂温胆汤、清气化痰丸、半夏白术天麻汤等;又如在补益剂中讲透四君子汤的组方配伍思路,在此基础上串讲异功散、六君子汤、香砂六君子汤、参苓白术散、补中益气汤、归脾汤。这样既可以节省课时,又可以将知识系统化,便于学生掌握。在讲授新课环节,我们也要时刻注意把握学生的专业特点,如可设置方药一体化实验,或可鼓励同学自主设计实验,并以此为基础参加申报各级各类“大学生创新创业”项目[2]。同时在授课中也要时刻关注现代方剂研究进展,可介绍近年新开发成功的药方,如由安宫牛黄丸研发为清开灵,由逍遥散化裁后开发出中成药舒肝颗粒,均是剂型或方剂配伍改革的成功案例,应重点说明其成功的原因和关键点,可培养学生日后在药品开发企业的就业竞争和长足发展[9]。结课环节,我们除提纲挈领地总结课程内容外,也可借助一些现代网络沟通方式,如注册微信“对分易”等软件,在课堂即时答题;或在PPT上设置穿插一些以中药为主角的动漫答题环节,增加趣味性,可使学生更有参与感。自主学习资源除了对网络资料、参考书目、文献的推荐外,还可介绍同学关注中药汤剂与中成药使用率、古方中成药开发、剂型改革等情况[10];并可指导学生分组进行选题、查阅文献、设计方案、开展相关研究。并将自主学习成果纳入形成性评价中,采用即时性评价与表现性评价相结合的方式。真正的形成性评价,是应该特别注重教学反馈的。教师在此过程中如何培养学生的批判性思维,注重教与学的相互促进,做好教学反思,激发思想的火花,最终培养起学生的高阶思维能力,也是我们在教学设计中面临的一个重要课题。
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