前言：中文期刊网精心挑选了植物学研究进展范文供你参考和学习，希望我们的参考范文能激发你的文章创作灵感，欢迎阅读。
植物学研究进展范文1
关键词 荨麻属 化学成分 药理作用
荨麻属（Urtica L.）植物全世界约35种，主要分布于北半球温带及亚热带，中国产23种（包括16种、6种及1变种），荨麻（U.fissa E.Pritz）宽叶荨麻（U.laetevirens Maxim.subsp.lae tevirens）在我国广泛分布，啮叶荨麻（U.laetvirens Maxim.subsp.dentata(Hand.-Mazz)C.J.Chen）、新疆荨麻（U.dioca L.subsp.xinjiang C.J.Chen）、甘肃荨麻（U.dioca L.subsp.gansuensis C.J.Chen）、粗根荨麻（U.macrorrhiza Hand-Mazz）为我国特有种。荨麻、宽叶荨麻（U.laetevirens Maxim）、异株荨麻（U.dioica L.）、滇藏荨麻（U.mairei Levi）等。国外对本属植物的研究主要集中在异株荨麻、欧荨麻（U.urens L.）及麻叶荨麻（U.cannabina L.），除用于风湿性关节炎的治疗外，还可用于前列腺疾病、白血病、贫血、外伤性出血、肝细胞损伤及肝硬化、高血压、心脏病、过敏性疾病、抑菌和抗病毒等的治疗。现将国内外荨麻属植物化学成分及药理作用研究现状综述如下。
1 化学成分研究进展
1.1 荨麻化学成分
从荨麻全草中分离并鉴定出7个化合物，分别为硝酸钾、异鼠李素、山奈酚-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素-7-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、异鼠李素-3-D-β-D-芸香糖苷、3，5-二咖啡酰奎宁酸、芦丁［1］。经二次醇沉、活性碳脱色、聚酰胺柱吸附等方法可从荨麻中提取精制荨麻多糖，应用硫酸―苯酚比色法对荨麻多糖的含量进行测定，测得多糖的含量为65.3%［2］。
1.2 麻叶荨麻化学成分
从其叶提取的石油醚、乙醇、乙酸乙酯和正丁醇部分分离得到3个化合物，经理化常数和波谱分析，分别鉴定为：β-谷甾醇、黄芩素-7-o-α-L-广鼠李糖苷、芹菜素-6，8-二-C-β-D-葡萄糖苷［3］。从叶中分离得到β-谷甾醇（Ⅰ）、正辛醇（Ⅱ）、β-coumaricacid（Ⅲ）、化合物Ⅳ（与对香豆酸甲酯一致）、化合物Ⅴ（与东莨菪素一致）、胡萝卜苷（Ⅵ），其中化合物Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ为首次从荨麻属中获得，Ⅴ为首次从麻叶荨麻中获得［4］。国外已有学者发现麻叶荨麻全草含叶绿素、鞣质、香叶木苷、蚁酸、丁酸、水苏碱等［5］。
1.3 异株荨麻化学成分
其叶含大量蛋白质，占干重的23%~27%，含人体全部必须氨基酸。其叶、刺毛中含有乙酰胆碱、5-羟安胺、组胺等成分；根还含有东莨菪内酯、β-谷甾醇、谷甾醇-3-o-葡萄糖苷、木脂素及酚糖苷、多糖及一种稀有植物及凝集素-荨麻凝集素（UDA）、帖二醇、新橄榔脂素、香草酸及高香草醇、7α-羟基谷甾醇-3-o-β-D-葡萄糖苷、24R-乙基-5α-胆甾烷-3β，6α-二醇等；花含胡萝卜素、莨菪葶以及异鼠李素-3-o-葡萄糖苷、异鼠李素-芸香糖苷、槲皮素等多种黄酮类化合物［5］。利用气相色谱―质谱联用技术对大荨麻根、茎叶乙醇提取物化学成分进行分析，其中19种化学成分主要以脂肪酸及其衍生物、硼烷配合物、杂环类化合物为主，其含量分别为51.05%、21.19%、13.18%，其中医药化工原料中间体残留物占52.51%；根醇提取物的17种化学成分主要以其脂肪酸及其衍生物、杂环类化合物、烃类化合物为主，分别含50.77%、30.71%、10.62%，其中农药残留物占29.68%。除了农残以外，在不同栽培环境中大荨麻根的乙醇提取有效成分的组成和含量均有较大的变化［6，7］。
1.4 长叶水麻化学成分
采用毛细管气―质联用法对其挥发性成分进行了研究，分离出108个峰，已确认了其中83个化合物，主要成分为十五烷、邻苯二甲酸丁酯、葵酸乙酯、十八烷等［8］。从其枝、叶乙醇提取的乙酸乙酯萃取部位分离鉴定出5种黄酮苷类化合物，它们分别为：epicat-echin、quercetin-3-o-β-D-g-alactopyranoside、kaempferol-3-o-β-D-galactopyranoside、quercetin-7-o-β-D-glucopyanoside、apigenin-7-o-β-D-glucopranoside［9］。
1.5 欧荨麻化学成分
全草含有槲皮素-3-o-葡萄糖苷、山奈酚-3-o-芸香酚苷、异鼠李素-3-o-葡萄糖苷、槲皮素-3-o-芸香糖苷等黄酮类化合物、木脂素以及蛋白质、叶绿素、叶黄素、豆甾醇、胡萝卜素等［5］。
2 药理作用研究进展
2.1 抗炎、镇痛和增强免疫功能
川产3种荨麻的水煎液均有明显的抗炎和镇痛作用，能明显对抗二甲苯致小鼠耳廓肿胀、角叉菜致大鼠足跖肿胀以及热板法所致小鼠疼痛［10］。二甲苯致小鼠耳廓肿胀、角叉菜胶致大鼠足跖肿胀、小鼠碳粒廓清实验，荨麻多糖表现强大抗炎作用，并能增强大鼠巨噬细胞的廓清能力［11］。狭叶荨麻根、茎、叶70%乙醇提取物及狭叶荨麻根水提取物能明显对抗二甲苯致小鼠耳廓肿胀，并明显抑制0.5%醋酸致小鼠扭体次数，具有显著的抗炎、镇痛活性［12］。滇产粗根荨麻粗提取物能减少醋酸致小鼠扭体次数、降低啤酒酵母引起的大鼠体温升高，水部分能显著抑制角叉菜胶致大鼠足肿胀，且水部分对佐剂性关节炎有较好治疗作用［13，14，15，16］。国外研究表明狭叶荨麻提取物有抗肾上腺素作用，类似于双氢麦角胺，提取物和单体13-HOTrE（13-羟基十八碳三烯酸）可显著抑制软骨细胞中由IL-1β诱导的MMP-1、-3、-9的表达，从而起到抗风湿作用［17］。异株荨麻提取物在体内体外均能抑制LPS诱导人全血细胞分泌TNF-α、IL-1β及IL-6［18］，异株荨麻提取物（大荨麻凝集素，UDA）不抑制前炎症因子NF-kB与DNA结合，但能阻止I-kB的降解，从而起到抑制NF-kB的转录而发挥抗炎作用，这可能是其治疗类风湿性关节炎的重要机制［19］。Randal对27例拇指和食指关节炎患者进行随机、双盲试验，每天在关节疼痛部位敷用异株荨麻叶，1周后疗效明显优于安慰剂［20］。给予缺乏MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ家族的突变小鼠UDA，发现MHC-Ⅰ或MHC-Ⅱ是UDA结合受体，UDA可与细胞膜表面的糖蛋白受体、T细胞表面Vβ8.3+结合，诱导T淋巴细胞增值［21］。从根中提取分离到的UDA是一种在体外对人免疫缺陷病毒（HIV-1、HIV-2），巨细胞病毒呼吸道胞体病毒有效的抑制剂；分离出的乙酸乙酯提取物，可以诱导分化的化合物，可使肿瘤细胞转化为正常细胞，因此有可能成为有效的抗癌剂［22］。杂交荨麻根的水溶性部位主要含有多糖类成分，能调节T淋巴细胞免疫功能，阻止上皮组织癌细胞的分化与扩散［23］。异株荨麻提取物黄酮苷类对白细胞功能不足、慢性肉芽组织疾病有良好治疗作用［24］。地中海荨麻属植物Holoptelea integrifolia和Parietaria judaica提取物能与IgE结合，起到抗过敏作用［25］。
2.2 对前列腺疾病的治疗作用
在大荨麻的不同提取物中，20%甲醇和水提取物能显著抑制前列腺增生，作用均强于对照药苏拉明（suramin）。对20%甲醇提取物的成分进行分析，蛋白质、大荨麻凝集素、多糖或其它极性成分可能是抑制前列腺增生的主要活性成分，而其中的谷甾醇成分则有相反的作用［26］。荨麻根的提取物已用于治疗与轻度、中度良性前列腺肥大有关的排尿疾病［23］，现已确定大荨麻根中所含的外源凝集素是荨麻根抗炎和抗前列腺肥大的主要活性成分［26］。大荨麻根中木脂类及其代谢产物与人性激素结合球蛋白的亲和作用有益于治疗良性前列腺增生［27］。异株荨麻根提取物自80年代开始用于良性前列腺增生（BPH）早期的治疗，安全、有效，是临床治疗BPH的一种常用植物药，其作用机理：抑制前列腺上皮细胞生长、抑制芳香酶、与性激素结合球蛋白结合、抑制Na+、K+-ATP酶、抑制表皮生长因子［28］。
2.3 对血液系统作用
狭叶荨麻水煎液、甲醇提取物能明显延长小鼠的凝血时间和出血时间，提示荨麻有活血止痛抗血栓作用，具有明显的抗凝血作用［29，30］。异株荨麻的乙酸乙酯提取物可诱导人早幼粒白细胞（HL-60）的分化，可使肿瘤细胞转化为正常细胞，曾用于白血病的治疗［23］。UDA可以治疗CCl4诱发的大鼠电解质平衡紊乱［31］。
2.4 对肝细胞损伤作用
在对四氯化碳诱导的大鼠肝细胞毒性实验中发现，给予异株荨麻水煎液治疗组的大鼠肝脏组织病理切片及免疫组织化学检测，未发现明显肝细胞凝固坏死及水肿样变。异株荨麻凝集素UDA可刺激Th及Tc淋巴细胞活化、细胞因子的产生，降低TNF-α、IL-1β水平，对成纤维细胞、窦周细胞、溶酶体酶活性进行免疫调节，从而起到保肝作用［32］。
2.5 对心脑血管系统作用
异株荨麻根提取物可使血管内皮细胞释放一氧化氮舒张血管、开放钾离子通道及减弱血管收缩力而达到降压效果，成为血管舒张药［33］。体内体外实验中发现，异株荨麻水提取物能诱导大鼠心率缓慢，但使心脏收缩性增强，其作用与卡巴碱相似，但不受阿托品影响，并且呈剂量依赖性增强离体主动脉的基础张力［34］。荨麻能降低氧自由基的聚集，并且增加DNA结合AP-1及NF-kB在大脑中的分布，抗氧化损伤及脑细胞凋亡，促进神经生长因子NGF及神经营养因子BDNF分泌，提高脑细胞存活力，在脑损伤后对减少脑细胞死亡起重要作用［35］。
2.6 抑菌成分和抑菌特性
麻叶荨麻籽的抑菌活性部位是石油醚和乙酸乙酯提取物，其中石油醚提取物的抑菌作用最强，对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的最低抑菌浓度是2.5mg/ml。麻叶荨麻籽抗菌活性成分是：酚类、鞣质、有机酸等化合物。石油醚提取物对三种细菌脲酶活性均有不同程度的抑制作用［36］。
2.7 其他
荨麻对拮抗组织胺和治疗过敏并发症的作用。其含有物中富载羧基，在和组织胺争夺细胞的生化反应系统中，形成H1受体拮抗或H2受体拮抗，把组织胺从反应系统中排挤出去。荨麻能增强皮肤细胞的整体免疫力，拮抗（延缓）细胞衰老，增强皮肤的柔润、光泽和富有弹性，防止皮肤疾病等［37］。荨麻含多种自由基清除剂，包括Vc、类黄酮、多糖类、胡萝卜、Zn、Fe、Mn、Cu等微量元素，是机体有效的防御系统。
3 结语
目前荨麻属多种植物主要用于治疗风湿性关节炎、前列腺疾病等疾病，异株荨麻在欧洲很早就是一种药用植物，其制剂主要用于治疗良性前列腺肥大（BPH）和风湿病，疗效确切。荨麻所具有的多种药理作用显示了荨麻属植物具有良好的开发潜力，其不仅供药用，而且可以作为美容品、保健品、营养品等应用前景广阔，我国的荨麻资源非常丰富，国外常用的异株荨麻、欧荨麻在我国亦有分布。对荨麻属植物进行深层次研究，使这些民间药物成为现代科学意义上的“新药”，以造福人类。
参考文献
1 王梦月，李外，李晓波等.荨麻水溶性化学成分研究.中国药学杂志,2005,40(24):1853-1855.
2 卫莹芳,王梦月,史焱等.荨麻多糖的提取及含量测定.2001,16(6):469-470.
3 张丽,李作平,贾湘曼等.麻叶荨麻化学成分研究.天然产物研究与开发,2005,17(2):175-176.
4 马学敏,郭亚健,王力生.麻叶荨麻的化学成分研究.中国中药杂志,2004,29(5):472.
5 王梦月,卫莹芳,黄晓燕.荨麻属药用植物研究进展.中药材,2005,25(1):58-60.
6 钱华,高智慧,王国英等.大荨麻根、茎叶乙醇提取物化学成分的GC/MAS研究.浙江林业科技,2006,26(3):31-33.
7 钱华,高智慧,王国英等.不同栽培环境中大荨麻根乙醇提取物化学成分的变化.中国现代中药,2006,8(5):10-12
8 秦波,鲁润华,汪汉卿等.长叶水麻挥发性化学成分研究［J］.植物学学报,2000;17(5):435-438.
9 秦波,汪汉卿.长叶水麻化学成分的研究.天然产物研究与开发,2003,15(1):21-23.
10 王梦月,刘瑛,卫莹芳等.川产荨麻药理作用的初步研究.中国民族民间医药杂志,2001,51:229-231.
11 王梦月,卫莹芳,史焱.荨麻多糖药理作用初步研究.中药材,2001,24(9):666-667.
12 王亚丽,秦民坚,戴岳等.狭叶荨麻根、茎、叶的抗炎镇痛作用.现代中药研究与实际,2005,19(3):42-46.
13 Zhao Yongna,Reanmongkol Wantana,Bouking Pisit,et al.Analgesic and antipyretic activities of the Aqueous extract of Urtica macrorrhiza in experimental animals.Fitoterapia,2005,76:91-95.
14 赵永娜.Reanmongkol Wantana,Bouking Pisit,et al.Study on anti-inflammatory,antinociceptive of traditional medicinal plant:Urtica macrorrhiza Hand-Mazz.
15 李晓红，赵永娜,李顺英等.滇产粗根荨麻不同提取部位的镇痛抗炎作用研究.天然产物研究与开发,(2007,in press)
16 李晓红,赵永娜,李顺英等.滇产粗根荨麻水提取部分对大鼠佐剂性关节炎作用研究.天然产物研究与开发,(2007,in press)
17 谢峥伟.欧洲应用植物药治疗风湿痛的研究.国外医学中医中药分册,2002,24(5):281-317.
18 Barbara Obertreis,Tina Ruttkowski,Thomas Teucher,et al.Exvitro Inhibition of Lipopolysaccharide Stimulated Tumor Necrosis Factor-α and interleukin-1β Secretion in Human Whole Blood by Extractum Urticae dioicae foliorum.Arzneimittel forschung,1996,46(4):389-394.
19 Kristina Riehemann,Bert Behnke,Klaus Schuke-Osthoff.Plant exeracfs from stinging nettle(urtica dioica),an antirheumatic remedy,inhibit the proinflammatory transcription factor NF-kB.FEBS,1999,442:89-94.
20 Colin Randall MRCP FRCGP,Hester Randall BSc,Frank Dobbs MD FRCGP,et al.Randominzed controlled trial of nettle sting for treatment of base-of-thumb pain.JR Soc Med,2000,93:305-309.
21 Paula Rovira,Malcolm Buckle,Jean-Pierre.abastado,et al.Majoy histocompatibility class-Ⅰ molecules present drtica dioica agglutinin a superantigen of vegetal orgigin to Tlymphocytes.Eur,J.Immanol,1999,29:1571-1580.
22 邱晓.大荨麻的化学、药理与临床研究.国外医药：植物药分册―2000,15(1):9-14.
23 孙双印.神奇的保健蔬菜杂交荨麻.现代农业,2002,9:12.
24 Pinar Akbay,A.Ahmet Basaran,Ulku Undeger,et al.In vitro Immunomodulatory Activity of Flavonoid Glycosides from Urtica dioica L.Phytother,2003,17:34-37.
25 S.Sharma R.C.Panzani,S.N.Gaur,R.Ariano,et al.Evaluation of Cross-Reactivity between Holoptelea integrifolia and Parietaria judaica.Int Arch Allergy Immunol,2005,136:103-111.
26 Johannes Josef Lichius,Carols Muth.The Inhibiting Effects of Urtica dioica Roots Extracts on Experimentally Induced Prostatic Hyperplasia in the Mouse.Planta Med,1997,63(4):307-310.
27 Matthias Schottner,Dietmar GanBer,Gerhard Spiteller.Lignans from Roots of Urtica dioica and their Metabolites Bind to Human sex Hormone Binding Globulin(SHBG).planta Med,1997,63(6):529-532.
28 李妍,张庆林.异株荨麻治疗良性前列腺增生的研究及应用进展.国外医学中医中药分册,2004,26(3):146-148.
29 秦元满,全洪吉,孙良鹏.荨麻对小鼠凝血时间和出血时间的影响.中医药学报,2001,29(3):65-66.
30 秦元满,魏恩科.荨麻甲醇提取物的抗凝血作用研究.时珍国医国药.2006,17(7):1203-1204.
31 Ismail Meral,Mehmet Kanter.Effects of Nigella sativa L.and Urtica dioica L.on Selected Mineral status and Hematological Values in CCL4-Treated Rats.Biological Trace Element Research,2003,96:263-270.
32 M.K.Turkdogan,H.Ozbek,Z.Yener et al.The Role of Urtica dioica and Nigella sativa in the Prevention of Carbon Tetrachloride induced Hepatotoxicity in Rats.Phytother,2003,17:942-946.
33 Lara Testai,Silvio Chericoni,Vincenzo Calderone,et al.Cardiovascular effects of Urtica dioica L.(Urticaceae)roots extracts:in vitro and in vivo pharmacological studies.Ethnopharmacology,2002,81:105-109.
34 Abdelkhaleq Legssyer,Abderrahim Ziyyat,Hassane MekhfiH,et al.Cardiovascular Effects of Urtica dioica L.in Isolated Rat Heart and Aorta.Phytother,2002,16(6):503-507.
35 Anna Toldy,Krisztian stadler,Maria Sasvari,et al.The effect of exercise and nettle supplementation on oxidative stress markers in the rat brain.Brain Research Bulletin,2005,65:487-493.
36 程珍.麻叶荨麻籽抑菌成分和抑菌特性的研究.生物技术,2005,15(5):30-32.
植物学研究进展范文2
【摘要】高血压是近年来世界流行范围最广、危害最重、隐藏最深的一种疾病。随着我国改革开放的深入，物质生活的丰富，生活节奏的加快，其并发症日趋明显，因此高血压的治疗显得尤为重要。查阅近年治疗该病文献，对其研究进展做一综述。
【关键词】 高血压； 药物治疗； 综述
高血压是最常见的心血管疾病之一，由于本身的病理损害导致动脉粥样硬化从而引起脑卒中、闭塞性心血管疾病及肾功能衰竭等重要生命器官的病损，其致残、致死率使得其成为近年来获得重视，如何控制高血压显得非常紧迫及重要，成为医疗热点，现将其药物研究综述如下。
1 治疗原则
①从一种降压药，小剂量开始，以减少不良反应，血压的下降缓慢、平稳为目的，逐渐增加用药量，以达最佳疗效，合理联合用药；②用药个体化，兼顾各种因素；③注意血压波动；④结合非药物治疗；⑤避免假性高血压；⑥强调终生服药。
2 药物治疗目标
治疗目标就是要使病人的血压严格控制在此之下；糖尿病和肾病病人的血压则应降至130/80mmHg以下。最终目标是降低长期心血管发病和死亡的总危险。
3 西药治疗
3.1 利尿剂
在高血压的治疗中，利尿剂经常为一线药物。欧美国家通过一系列临床试验的结果显示，使用小剂量（12.5mg/d）噻嗪类利尿剂能更好的减低发生脑卒中等相关疾病的风险，并对逆转左室肥厚效果显著，长期服用的患者，并未发现糖尿病率升高、心律失常、高血脂等问题[1]。使用利尿剂降低脑血管意外发病率达42%，预防缺血性心脏病发生达14%。该类药增加尿钙重吸收的增多，长期使用会导致血钙水平升高，加大尿路结石形成的机会。西药利尿剂在应用中易出现电解质紊乱。及焕亭[2]在临床上用中药利尿剂治疗高血压病疗效颇佳，不易引起电解质紊乱，降压平稳，依从性好。
3.2 β-受体阻滞剂（β-R）
少数β-R有促进内皮细胞释放一氧化氮（NO），具有血管扩张作用，从药代动力学方面来看是有益的。奈必洛尔（Neb）是三代β-R，一种有效的抗高血压药，具有强的β1受体阻滞、NO介导的血管扩张及逆转内皮功能异常的作用，不干扰糖代谢。Neb一般在服药后0.5～4 h可以达到血浆高峰浓度[3]，1d内达到稳态血药浓度，几天内代谢，有效地降低中老年CHF的死亡和住院率，作为治疗轻中度高血压和中老年CHF的一线药物，但其在国内还没真正用于临床，且缺少相关支持，作为新一代β-R有很大的研究空间。
3.3 钙离子拮抗剂（CCB）
近年来，长效拮抗剂的研究是重要发展方向，其优越的药代动力学特征，稳定的降压效果和良好的依从性已充分显示，尤其控释剂的近零级药物释放方式以恒定的速度释放其活性成分，此释放机制防止了药物倾泻的可能性；更重要的是，它保证了血浆药物浓度的相对恒定，而后者是实现平稳降压所必须。
3.4 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）
ACEI最早被应用于高血压的药物治疗，对心、脑、肾有保护作用，是前景较好且发展较快的药物。ACEI为肾实质性高血压的首选药物，对各类心衰均有效，可显著降低心衰患者死亡率，是公认的预防和治疗慢性心力衰竭的首选药物。研究表明[4]，ACEI可降低肾小球的毛细血管压，减少其蛋白滤过，以减轻肾小管的间质损伤，主要不良反应是咳嗽、低血压和血管神经性水肿。福辛普利[5]为三代ACEI，具有改善胰岛素抵抗和降低尿蛋白的作用，其特点是不良反应少，作用平稳，无性低血压等优势。
3.5 血管紧张素受体（AT1受体）拮抗剂
AT1受体拮抗剂可抑制AngⅡ介导的血管收缩，同时也抑制AngⅡ介导的肾小管钠、水重吸收；抑制RAAS对压力感受器的反射调控，对交感神经兴奋具有抑制作用。与ACEI的区别在于前者是受体水平的阻滞，因而更专一，降压更完全，且不具咳嗽等某些副作用。潘华林[6]研究结果显示AT1受体拮抗剂能降低血尿酸，干咳发生率低。
3.6 α-受体阻滞剂（α-R）
α-R扩张血管，致外周血管阻力下降及回心血量减少，降低收缩和舒张压，对心率影响小，不影响肾血流量和肾小球滤过，但对高血压患者合并其他危险因子的老年患者，不宜列为一线药物：当次服用时可出现严重的性低血压、眩晕、心悸等，老年人更易发生低血压；至今未证明长期应用α-R能降低心血管并发症发生率和病死率。高血压合并前列腺肥大的患者可用小剂量的α-R。
3.7 其他
D1类多巴胺受体对α受体介导的促VSM 细胞增殖具有抑制作用，该作用可能在高血压的发生、发展中发挥一定的作用。江燕等[7]发现多肽类都与高血压靶器官密切相关。5-HT可通过HT2受体使体内缩血管物质释放增多，作用增强，也能刺激血管平滑肌细胞增殖，在某些类型的原发性高血压中起一定的作用。乌拉地尔是苯哌嗪取代的尿嘧啶衍生物，泵入治疗高血压急症起效快、作用强、降压效果显著而平稳、减少心血管发病率和病死率，不良反应少，应用范围广，是一种治疗高血压急症的重要手段。
4 联合治疗
降压治疗获益主要来自血压的控制，因此选择合适的降压药物是非常重要的。《成人高血压管理指南》提出了具体建议。联合用药还包括中西药的结合使用，主要有西药加活血化瘀中成药或单味中药如黄柏、知母，西药加食疗、中药药膳，中西药复方制剂。中医药在降低血压，保护和改善肾功能的同时，并从整体上改善患者的症状。中药治疗高血压病，血压降低缓慢、平衡，同时症状也迅速消除。中药和西药治疗高血压病各有所长，中西药合用能增强机体对降压药的敏感性，减轻靶器官损害，产生协同作用，增加临床疗效，有效改善患者的生活质量。
5 结语
高血压是最常见的心血管疾病，是全球范围内的重大公共卫生问题。为了减少成本，降低病死率、致残率，WHO 相继提出个体化用药及联合用药方案。由于对高血压的临床药物研究起步较晚，时间短，因此还是存在一些不足之处。适时引入中药，将两者结合治疗，发挥中医治病求本，改善症状，减少并发症，减少西药用量，降低副作用等积极作用，克服中药降压效果慢、幅度小等不足，取西药降压迅速 ，控制紧急病情之优势。
参考文献
[1] 胡大一. 降压治疗：重视和合理使用噻嗪类利尿剂[J]. 中国社区医师， 2009， 25 （8）： 9.
[2] 及焕亭. 中药利尿剂治疗高血压病的临床研究[J]. 河北中医药学报， 2012， 27（1）： 33.
[3] DE BOER RA， VOORS AA， VAN VEI DHU ISEN DJ. Nebivolol： third-generation beta- blockade[J]. ExpertOpin Pharmacother， 2007， 8（10）： 1539-1550.
[4] 庞爱玲. 血管紧张素转换酶抑制剂在内科疾病中的应用与疗效评价[J]. 中国实用医药， 2011， 6（21）： 156-157.
[5] 高永贵， 杨俊， 张春娟. 新一代血管紧张素转换酶抑制剂-福辛普利[J]. 哈尔滨医药， 2011， 31（1）： 48-49.
植物学研究进展范文3
关键词：合理用药；降血脂药；临床效用；作用机理
在临床上动脉粥样硬化与冠心病是一类主要致死原因，主要的致病诱因便是高胆固醇血症，这一般是指患者的血浆中的胆固醇、甘油三酯指标远高于正常水平，而引发患者出现各种心血管疾病。临床上主要的治疗方法是通过降血脂类药物进行治疗，它能够促进胆固醇转化、促进脂蛋白代谢酶的表达和激活，水解甘油三酯，进而起到降低血脂的作用。但目前临床上应用的降血脂类药物品种较多，作用机理复杂，同时也存在不同程度的副反应，因此，如何安全、有效地选择和使用降血脂药物成为关注的焦点，目前常用降血脂药物主要有：他汀类药物、贝特类药物、胆固醇吸收抑制剂类药物、烟酸类药物、胆酸螯合剂类药物、多烯脂肪酸类药物等[1]。
1 他汀类药物
1.1药物及作用机理 他汀类药物是首选的降低血清总胆固醇的一类药物，属于羟甲基戊二酰-辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。最常用药物为阿托伐他汀、辛伐他汀[2]等，具有应用效果好、范围广、风险低的特点。它能够竞争性抑制HMG-CoA还原酶，抑制体内合成胆固醇的过程，进而降低血清总胆固醇的水平。同时可上调细胞表面LDL受体表达水平，促进消除中密度脂蛋白（IDL）和LDL以及极低密度脂蛋白（VLDL）、VLDL残粒，从而降低它们的含量水平[3]。并且还可减少肝脏分泌VLDL，促进甘油三酯（TG）的水解，降低TG的含量水平。这说明他汀类药物是一种复合型的降血脂药物，能够降低LDL-C，使HDL升高[4]。多项研究均表明他汀类药物对于高血压、糖尿病以及C反应蛋白>0.65 mg/L的全身炎症患者均具有良好的疗效，能够显著降低中风和心肌梗死的发生率，减少心绞痛、脑卒中及跛行等疾病的发生频率和严重程度，降低患者的致死致残率，同时还能够明显的改善患者的动脉粥样硬化程度，稳定甚至逆转斑块的进展，从而提高患者的生活质量[5]。
1.2不良反应与合理用药 他汀类药物一般会引起患者出现头痛头晕、恶心呕吐、咽痛鼻塞、消化不良、关节炎以及失眠等症状，但这类症状通常并不影响治疗[6]。他汀类药物还具有肝毒性和肌肉毒性（发生率约为1%），引发高血糖和代谢紊乱症状出现。血清转氨酶水平超过正常值上限的3倍，则就可能引发肝损害或者肝炎。同时，骨骼肌分解破坏后会引起CK水平大幅升高，出现肌红蛋白尿，可能引发急性肾功能衰竭。但这类不良反应的发生几率很低，因此，建议开始使用药物时测定患者转氨酶含量，治疗中必要时也需进行测定。Sattar等[7]的研究表明，他汀类药物的使用增加患者的糖尿病的发生风险，提高了约9%，但这通常都是由于大剂量的使用他汀类药物。因此，在临床应用中，应该指导患者按时按量遵医嘱进行服药，不可过量，同时医生也应根据患者的实际病情情况制定合理的用药原则，以防止出现因剂量过大而出现不良反应。并且医生在使用这类药物的时候，也需根据药物的适应症情况进行用药，如患者有糖尿病、代谢综合征、HDL-C水平极低及很多高TG血症患者（如遗传性高TG）等这类情况，他汀类药物并不适宜单独使用，可以联合其他降血脂类药物如胆固醇吸收抑制剂类和胆酸螯合剂类药物共同控制血脂。
2 贝特类药物
2.1药物及作用机理 混合型高血脂症和单纯高甘油三脂血症的首选药物是贝特类药物，它是一种PPARA的激动剂，具有苯氧芳酸特殊结构，常用的药物有非诺贝特和吉非罗齐。可使血清HDL-C升高约10%～20%，TG降低25%～50%。它主要是通过抑制甘油二酯酰基转移酶-2的活性，阻碍和降低TG的生物合成和VLDL的分泌。同时他还能够降低APOCⅢ、上调APOCⅡ的水平而增加脂蛋白脂肪酶（LPL）的活性，促进TG的水解，并且增加APOAⅠ的表达，保护HDL-C不被水解，升高HDL-C的水平[8]。综合多项研究结果，贝特类药物能够显著的降低血液中的TG、TC含量，改善脂质代谢异常情况，同时还具有抗动脉硬化、抗凝、溶栓等功效。这在改善患者心肌梗死、脑卒中、冠心病以及糖尿病等心血管疾病的治疗预防中具有良好的非调脂类改善作用[9]。
2.2不良反应与合理用药 贝特类药物的一般性不良反应常见恶心呕吐、腹胀腹泻、头痛乏力、胃痛皮疹等症状。贝特类药物长期大剂量服用也会出现转氨酶升高、肝毒害等情况发生，亦有胆石症、心律失常的报道[10]。同时显示与他汀类药物合用还会增加肌病和肾脏损害的风险。如吉非贝齐可显著降低他汀类的葡萄糖苷酸化，减少他汀类的消除，二者合用可增加肌病和肝毒性[11-12]。因此，除了指导患者遵医嘱按时按量正确服用该药，同时还应该注意贝特类药物与他汀类药物及依折麦布的联合使用情况，注意他们的代谢机理及相互影响，慎重选择药物配合，避免出现药物机理相似的药物高频率重复使用的情况发生。
3 胆固醇吸收抑制剂类药物
3.1药物及作用机理 胆固醇吸收抑制剂类药物目前只有唯一一种，叫做依折麦布（又称为益适纯）。它是通过抑制小肠中的NPC1L1刷状样蛋白进行作用的，该蛋白具有转运胆固醇、植物甾醇和脂质的作用[13]。该药物能够有效地降低肠道对于胆固醇的吸收，进而减少血清中胆固醇的含量和肝脏胆固醇储量。Davidson MH等[14]的研究表明，依折麦布能够使患者血清中的LDL-C水平降低约20%左右。同时对于降低LDL-C水平，还与他汀类药物具有协同作用，这一点在他们的研究中是不同剂量依折麦布联合辛伐他汀，S着依折麦布剂量的增加，患者血清中的LDL-C水平会降低51%～59%。同时还有研究发现，该药能够升高HDL-C水平1%～4%，降低TG水平含量8%。该药是一种选择性TC 吸收抑制剂，具有较强的特异性，对于胆酸、脂溶性维生素及甾体激素等的吸收不产生影响。因此，在临床中该药属于一种辅助降脂用药，联合其他类降脂药物能够发挥极其有效和重要的作用，特别是对于不能耐受高剂量他汀类药物的患者来说，采用中低剂量的他汀类联合依折麦布就能够起到十分有效的降脂作用。
3.2不良反应和合理用药 该药能够引发患者出现一般性的不良反应如头痛头晕、腹胀腹泻以及肌肉疼痛乏力等症状，对于肝肾等脏器尚无明确损害性研究结果，但在临床应用中应该注意该药与其他药物的配伍剂量，不能随意变更用药剂量，以保证患者的用药安全和发挥药物的有效效果[8]。
4 烟酸类药物
4.1药物及作用机理 烟酸类药物属于B族维生素，当使用较大剂量的时候，就具有降脂作用，是一种广谱调脂药，可剂量依赖性地增加HDL-C的水平，降低脂蛋白a[apo（a）]和LDL-C、TG的水平。常用的药物有盐酸和阿昔莫司[15]。该药尚无完全明确的作用机理阐述，有研究发现，盐酸能够抑制HDL-C微粒在肝脏中的吸收和代谢，进而增加其在循环中的含量。Taylor等[16]的研究表明在500～2000 mg范围内，烟酸可是患者的TG降低5%～32%，LDL-C降低3%～16%，HDL-C升高10%～24%。采用烟酸1 g/d服用，能够连续9个月使HDL-C的水平上升。因此，该药也多联合其他降脂药物共同使用。
4.2不良反应与合理用药 烟酸类药物的常见不良反应包括皮肤潮红、瘙痒，出现发热、红斑等症状，以及消化道不良反应、头痛乏力等现象。少见胃炎、肝功能异常以及心律失常等症状，肝毒性比较低。目前临床上常用缓释烟酸，该药物纯度更高，能够有效地减少患者皮肤潮红等不良反应，增强耐受性，并且具有更低的肝毒性。同时阿昔莫司作为一种烟酸的衍生物，其具有更强的降低APOA的效果，也有更少的不良反应[17]。因此，除了按时按量遵医嘱使用外，还可以在医生的指导皮下，选用烟酸极其衍生物的新型制剂，以提高用药效果和安全性。
5 胆酸螯合剂类药物
5.1药物及作用机理 胆酸螯合剂类药物主要用于原发性高胆固醇血症，是一种阴离子交换树脂，也称之为胆酸结合树脂。它能够与胃肠带内的胆酸结合，从而阻止其吸收，从而使得7-α还原酶水平上调，该酶具有催化胆固醇转化为胆酸的作用，这就使得胆固醇的分解代谢水平增加；同时，肝内胆固醇需求增加，还会使得细胞表面的LDL受体表达增加，加速清除APOB脂蛋白，从而使得血清中的LDL-C降低。常见的药物有考来替泊，考来烯胺，地委烯胺等。研究表明，该药物对于心血管具有保护作用，通常也与他汀类药物可联合使用，降低血脂[18]。
5.2不良反应和合理用药 该药的不良反应较多，常见的不良反应包括恶心呕吐、腹胀腹泻、便秘腹痛、肠梗阻以及叶酸和维生素缺乏症。对于TC的降低效果较好，但对肠胃等的刺激较大，易引起患者产生不良反应，同时也会影响依折麦布、贝特类药的的吸收，降低他们的效果，因而临床已较少使用[19]。
6 多烯脂肪酸类药物
6.1药物和作用机理 多烯脂肪酸类药物主要应用于混合型高血脂证和高甘油三酯症，主要为多不饱和脂肪酸，其中最主要的是二十碳五烯酸（EPA） 及二十二碳六烯酸（DHA），主要是来源于深海鱼油以及亚油酸、亚麻酸中。它能够有效地降低血液中的TG含量和减少VLDL的分泌，增加APOB的分解代谢。研究发现，该类药物能够降低患者心肌梗死、冠心病以及死亡情况的发生，长与其他降血脂类药物联合使用[20]。
6.2不良反应和合理用药 在临床上，该药物的常见不良反应是恶心、腹胀，无明显的肝肾等毒害反应。还有可见的因深海鱼油气味引发的耐受不佳情况。因此，遵医嘱按时按量配合其他药物使用。
7 讨论
由于血脂异常患者的迅速增多，使得大量的降血脂药物被广泛应用。临床上，医生应根据不同的根据高脂血症分型，灵活合理的选用降血脂类药物，注意药物的安全配合。就目前来看，在降血脂类药物中，他汀类药物仍占据主导地位。注意各类药物的不良反应症状，特别是联合使用多种药物时，应该注意各类药物剂量的合理使用，注意相关不良反应指标的发生情况，检测肌酐激酶，血清转氨酶等安全指标，防止发生药物的严重不良反应，注重临床用药有效性和安全性，从而保证药物使用的合理性。
参考文献：
[1]楼丽红，楼小慧，赵洪英.降血脂西药研究现状与展望[J].养生保健指南，2016（18）：220.
[2]赵丹，侯玉辉.他汀类药物的临床多效性研究进展[J].世界最新医学信息文摘：连续型电子期刊，2014（33）：234-235.
[3]倪勇，张峰.有关降血脂药物的临床合理用药探究[J].医学信息，2015（25）：91.
[4]周文娟，张闻东.艾灸治疗高脂血症研究进展[J].亚太传统医药，2016，12（1）：64-65.
[5]曹占霞.降血脂药物临床合理用药研究[J].求医问药（学术版），2012，10（10）：663-664.
[6]陈清杰.他汀类药物不良反应的研究进展[J].心血管病学进展，2013，34（2）：279-283.
[7]任路明，杨光.丰隆穴治疗高脂血症的研究进展[J].国际中医中药杂志，2015（5）：466-470.
[8]劳炳焕，苏国生，朱庆明.他汀类药物和贝特类药物在治疗混合性高脂血症的临床应用[J].海南医学，2011（19）：100-102.
[9]林臻作.降血脂药物临床合理用药概述[J].世界最新医学信息文摘：连续型电子期刊，2015（31）：57-58.
[10]朱榕.高脂血症患者应用降血脂药物临床分析[J].浙江临床医学，2012，14（5）：593-594.
[11]李风雷，郭海英.高脂血症中医康复治疗研究进展[J].辽宁中医药大学学报，2013（10）：111-113.
[12]潘琴.降血脂药物临床应用的不良反应概述[J].海峡药学，2013，25（5）：293-294.
[13]郭艺芳.选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2013 版）[J].中华内科杂志，2013，52（7）：617-620.
[14]李艳芬，庄礼兴，朱晓平.穴位埋线治疗高脂血症的临床研究[J].辽宁中医杂志，2011（1）：142-146.
[15]任建光.调血脂药物的分析与合理用药[J].北方药学，2014（12）：166.
[16]沙丹吉.降血脂药物临床合理用药研究进展[J].健康必读旬刊，2013，12（3）.
[17]李\秀.烟酸类药物降脂作用机制的研究进展[J].医药卫生：全文版，2016（4）：00196.
[18]江文文.胆汁酸螯合剂类降血脂药研究进展[J].中国民康医学，2015（11）：67-69.
植物学研究进展范文4
近年来，我国人口老龄化程度日益加剧，血栓性疾病发生率不断上升，虽然抗血栓药物在开发应用和临床治疗方面都取得了很大进展，已基本能有效地预防和治疗血栓，但静脉血栓栓塞及心肌梗死等仍然有较高的致死率。随着基因工程技术和蛋白质工程技术的发展及其在溶栓药物开发方面的应用，使得抗血栓治疗的药物主要分为抗凝血药物、抗血小板类药物和溶血栓药三大类。笔者就近年来国内外临床使用抗血栓药物的状况作一综述。
1 抗凝血药物
抗凝血药物是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗，临床应用主要有肝素类、香豆素类抗凝剂、藻酸双酯钠、水蛭素、重组水蛭素、阿加曲班（argatroban）、方达帕鲁（Fondapannux sodium）、Exanta等。其中重组水蛭素、阿加曲班、方达帕鲁、Exanta为近年发展的新型直接凝血酶抑制剂。
1.1 重组水蛭素(recomlbinant hirudin，desirudin，lepirudin，r-HRD)：1999年德国和英国率先上市。重组水蛭素是我国“八五”和“九五”攻关项目,现已完成中试发酵。我国生产的重组水蛭素属HV-2序列，但经改造第47位Asp换成Lys,且重组水蛭素中没有硫酸酯，不仅比例大大提高，而且较水蛭素的出血不良反应发生率低,重组水蛭素是迄今发现的最强的凝血酶的抑制剂，因而临床应用较广，FDA已批准用于HIT综合征的治疗，现临床主要用于急性冠脉综合征、急性心肌梗死、冠脉内介入治疗、肝素引起的血小板减少症和防止深静脉血栓形成，并在血液透析和体外循环中作为抗凝剂使用。重组水蛭素的并发症为出血现象，其发生率与剂量有关。r-HRD虽然为蛋白质物质，但分子量较小，免疫原性较弱，尚未有抗体产生的报道［1］。
1.2 方达
帕鲁Fondaparinux sodium(arixtra)：2001年12月通过FDA认证，为塞诺菲（Sanofi-Synthelabo）和欧加农（Organon）公司共同开发的新—代抗血栓制剂，为人工合成的戊糖类物质，它是特异性地抑制血液凝集级联中的Xa因子而最终显现抗凝血效应的。主要用于降低髋骨骨折或髋及膝关节置换整形术后的血块凝集危险，是首个获准用于上述手术的合成抗凝药物。还可用于肺血栓的治疗，在体内方达帕鲁和ATⅢ特异性结合，并抑制凝血因子Xa的活性，防止血栓的形成。血液清除t1/2为13～21h ，每日注射1次即可。—般患者注射时不需要进行常规凝血监测。当冶疗浓度小于2mg/L，它与目标蛋白的结合率大于94％，在该范围内与血浆蛋白是非特异性结合。因fondaparinux sodium是化学合成类药物，无需考虑被污染的问题。作用时间比低分子肝素长，而且不引起血小板减少症［2］。死亡危险率也相对降低56％，还能降低致命性肺栓塞(PE)的发生率。现正进行Ⅲ期临床实验［3］。
1.3 阿加曲班（argatroban）：最近已被FDA批准在临床上使用，为选择性的直接凝血酶抑制剂，与凝血酶的活性部位呈立体性结合，快速、选择性、可逆性的阻断凝血酶导致纤维蛋白生成、血小板凝集以及血管收缩。还可抑制凝血酶导致的凝血因子Ⅷ的活化作用，使血栓更容易接受纤溶酶的作用，促使血栓溶解。临床表明阿加曲班经肝脏代谢，给药24h内，原形药物经尿液及粪便的排泄率分别为23%，12%。在24例肾功能各不相同的志愿者中，以5.0ug/min/kg的速度持续静脉输注本品4h，肌酐清除率与aPTT稳态比率之间的变化趋势较小（R=0.20，P=0.03）。但肌酐清除率、aPTT及ACT的有效半衰期均无显著变化趋势。表明阿加曲班对肾功能不全的患者影响很小，可安全应用于肾损害患者，在HIT、HITTS患者是首选的药物［4］。
1.4 Exanta(ximelagatran，melagatran) 阿斯利康公司(AstraZeneca)的Exanta为直接凝血酶抑制剂．用于预防矫形术后的深部静脉栓塞和预防心肌梗死、肺栓塞和中风。［5］Exanta的Ⅲ期临床研究EXPRESS的结果表明该药在预防大静脉栓塞 (VTE)的疗效较依诺肝素更为显著，使危险率相对降低 63％，且当Exanta与阿司匹林合用时，使死亡、复发性心脏病以及严重胸痛的发生率降低了24％。阿斯利康公司公布的临床试验结果表明，Exanta能够将死亡、心血管突发事件以及中风发生率减低34%。Esteem研究的数据表明，Exanta会影响肝脏的功能，转氨酶会在服药 1周后开始升高。持续I～2个月，然后经1～3个月恢复到正常水平。研究者指出每天2次，每次24mg对于患者来说是安全有效的，不同剂量的Exanta的效果没有显著性差异。
2 抗血小板药物
具有抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，从而防止血栓形成，可以有效防止心血管疾病的发生，并可延长患者的生存期。近年来随着人们对冠状动脉粥样硬化性心脏病，特别是急性冠脉综合症和支架植入后血栓形成机制的深入了解，抗血小板药物得到越加广泛的应用。根据其作用机制分为2类：抑制血小板代谢类药物和血小板膜GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂。
GPⅡb／Ⅲa为血小板膜上的纤维蛋白原受体，其受体拮抗剂为一类新型抗血栓药。在治疗心肌梗死时可增加血栓的溶解速度，减轻血栓栓塞脑缺血造成的组织损伤，并可增加再灌注的次数。GPⅡb／Ⅲa受体拮抗剂可将血栓患者的死亡和心肌梗死的危险性分别下降34％和41％［6］。该类药物已成为当前抗血栓药物的研究热点。经FDA批准的有［7］：阿昔单抗、埃替巴肽、替罗非班、奥扎格雷、氯苄吡啶等，还有一些药物尚处于基础研究阶段。
2.1 阿昔单抗(abeiximab，reopro，c7E3)：1994年FDA批准用于临床。阿昔单抗是小鼠单克隆抗体，经证实能抑制纤维蛋白原与血小板的结合，为了避免其抗原性，将该单克隆抗体的Fc段去掉，其Fab片段与人Ig的恒定区连接，形成嵌合体，得到c7E3，即阿昔单抗。c7E3会导致出血倾向，在临床上用阿昔单抗与低剂量的瑞替普酶联合用于血栓的治疗，效果较好［8］。阿昔单抗是嵌合的人—鼠单克隆抗体，虽已减低免疫原性，但仍有小部分患者对阿昔单抗产生了抗体。另有报道阿昔单抗可致伪血小板减少症的发生，其原因可能是EDTA(同该药一起使用的抗凝剂)改变了血小板表面糖蛋白Iib的构象，暴露出抗原决定簇而识别自身抗体引起凝集。在伪血小板减少症得到控制后，仍可进行抗凝与抗血小板的治疗［9］。
2.2 埃替巴肽(eptifibatide，integfilin)：埃替巴肽是人工合成的环状七肽，含有血小板膜GPⅡ b／Ⅲ。受体特异识别的Lys-Glu-Asn序列(类似于纤维蛋白原)，抑制血小板膜GPⅡb／Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合。可用于治疗患有无Q波心肌梗死的患者，也可用于预防PT- CA术后缺血性并发症的发生。该药有口服和注射两种制剂。静脉用药5min后，血浆浓度达峰值。用药4～6h后，血浆浓度达稳定值。当其静脉推注在90～250ug.kg-1时，血浆浓度峰值与剂量成正相关。埃替巴肽的血浆浓度与其抗血小板聚集作用成正相关，它进入血液循环后，25％药物与血浆蛋白相结合。埃替巴肽主要经肾脏排泄，其tl／2为1～1.5 h。严重肾功能不全患者药物清除速度减慢，老年人药物清除速度略有减慢，血液透析可增加药物清除［10］。常见不良反应为出血，较轻微，大多数局限在血管穿刺处或静脉补液处。其他不良反应有低血压，但不严重。
2.3 替罗非班(tirofiban，aggrastat，tirofibanhydmchloride) 为化学合成的非肽类药。它有两种作用：一是通过对磷酸腺苷(adenosine 5’—diphosphate，ADP)的抑制来抗血栓，其选择性较强，替罗非班t1/2约2h，约65％通过肾排泄。在复发中风研究中，可显著降低急性、亚急性缺血并发症的发生。二是可使凝血酶活化，进而选择性的激活单核—血小板的粘附作用，引起组织因子释放，而启动凝血。并促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白［11］，所以在冠状动脉腔内成形术PTCA术后使用该药可防止出血现象的发生，其不良反应较少。
目前还有lotrifiban和Foxlfiban等正在进行临床试验。
3 溶栓药
又称为纤维蛋白溶解药，可激活纤溶酶而促进溶栓。随着基因工程技术和蛋白质工程技术的发展，针对一代（链激酶、尿激酶等）、二代（阿替普酶、葡激酶等）溶栓药纤维蛋白特异性差异，体内半衰期短，需大剂量连续用药等弊端进行改造，致力于应用蛋白质工程开发出三代溶栓药（蚓激酶、瑞替普酶、降纤酶、BATPA等）。此类药的优点可使其滴注的速度更快，专一性更强。它们都是通过对组织型纤溶酶原激活剂（t-PA）进行蛋白质工程技术的改造获得［12］。目前，利用基因工程手段根据不同目的构建各种突变体、嵌合体和双特异性制剂成为近年来研究的热点。
3.1 瑞替普酶(retepase，rt-PA) 1996年通过FDA认证。Rt-PA是t-PA的突变体，由德国Bochringer Mannheim公司利用基闪定点突变克隆技术，在E．coli中表达获得。在体外rt-PA与纤维蛋白的结合力很低，但在体内对纤维蛋白具有选择性，它有较长的t1/2，无抗原性，是—种长效、专一性强的抗血栓药物。
3.2 兰替竹酶(1anoteplase，NPA) 布迈—施贵宝公司(BMS)采用重组DNA技术生产，是t-PA的中间缺失突变体衍生物。在用药时加入甘露醇可将t1/2延长至37min，具有纤维蛋白特异性而没有抗原性。TIME-2试验证明兰替竹酶与阿替普酶的作用相似，但脑溢血的比率较高，因而不适合老年人及女性患者使用［13］。
3.3 孟替普酶（monteplase）：日本Eisai筑波研究所开发，为单弹丸药。t1/2为23min，无致命性出血的危险。孟替普酶不依赖于PAI -1的活性而独立作用。由于传统的溶栓治疗能够促进PAI -1活性，导致血管再堵塞，因此，在心肌梗死（MI）患者接受冠脉血管成形术和孟替普酶联合治疗的安全性和有效性方面还存在争议。
3.4 帕米普酶（pamiteplase,solinase）：日本Yamanouchi公司开发，是t-PA的突变体，其溶栓效果比阿替普酶强，t1/2为30～47min。
3.5 替尼普酶（TNK-t-PA） 勃林格英汉姆基因技术公司生产经欧共体批准的新型抗血栓单弹丸药。是t-PA3个位点的突变体，导致血浆清除率降低了8倍，增加了抗PAI-1的活性，与纤维蛋白的亲和力增加。t1/2延长为15～19min，抗а2-抗纤溶酶的活性提高。具有纤维蛋白特异性而无抗原性。给药方便简捷，可用于心肌梗死患者入院前治疗（如救护车或家中的急救）。慢性患者用此药治疗1年，使死亡率降低了9.7%。
3.6 安克洛酶（ancrod）：蛇毒蛋白酶，在英国上市，可降低血液粘稠度，虽然用药前3h疗效不如t-PA，但是在发病6h内用药会使疗效改善，降低颅内出血发病率。
3.7 降纤酶：以中国蝮蛇毒为原料提纯的一种单一成分酶制剂，能直接作用于纤维蛋白原а链，分解纤维蛋白原，抑制血栓形成，并诱发组织型纤溶酶原激活物（t-PA）释放，增强t-PA的作用，促进纤溶酶的生成进而溶解血栓。同时降纤酶还具有降低血粘度、抑制红细胞聚集、降低血管阻力、改善微循环等作用。
3.8 DSPA-а1（BATPA）：DSPA-а1是从南美吸血蝙蝠唾液中分离的纤溶酶原激活物，为单弹丸药。已经进入Ⅱ期临床试验。本品是一种天然溶栓药，可以用重组技术在哺乳动物细胞中生产，溶栓能力与t-PA相同，但有更高的纤维蛋白特异性，t1/2为2.8h。由于来自动物，故有抗原性，在动物模型中，已发现有抗体形成［14］。
总之，目前治疗血栓药物的缺点是t1/2短，需要长时间点滴，其有效率最高仅为75%，在体内易降解血中的血浆蛋白，且价格昂贵等，寻找新的溶栓药物成为国内外医药界的研究热点。理想的抗血栓药应当是有效、安全、给药方便、有效率达100%、能溶解陈旧血栓、能抗PAI、无抗凝血反应、复发率低、对血压无影响、无抗原性、价格合理等。
【参考文献】
［1］孙茂盛.啤酒酵母生产的重组水蛭素的纯化及脱色［J］.中国生物化学与分子生物学报，1999，15（5）：780.
［2］Keam SJ,Goa KL.Fondaparinux sodium［J］.Drugs,2002,62(11):1673.
［3］Bauer KA,Hawkins DW,Peters PC,et al.Fondaparinux,a synthetic pentasaccharide:the first in a new class of antithrombotic agents-the selectivefactor Xa inhibitors［J］.Cardiovasc Drug Rev,2002,20(1):37.
［4］袁莉娟，等.新型凝血酶抑制剂阿加曲班［J］.中国新药杂志，2005，14（2）：230.
［5］Charles W,FrancisM,Scott D,et parison of ximelagatran with warfain for the prevention of venous thromboembolism after total knee replacement［J］.New Engl Med,2003,349(18):1703.
［6］Boersma E,Akkerhuis KM,Theroux P,et al.Plateletglycoprorein glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibition in non-st-elevation acute coronary syndromes［J］.Circulation,1999,100(20):2045.
［7］Richard SG.Platelet aggregation inhibitors for use in peripheral vascular interventions:what can we lean from the experience in the coronary arteries［J］. Vasc Interv Radiol,2002，13(3):229.
［8］Rocha-Singh KJ,Trokey bined glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibition and low-dose fibrinolysis for peripheral arterial thrombosis［J］.Catheter Cardiovasc Interv,2002,55(4):457.
［9］James E,David E,Cindy L,et al.Benefits and risks of abciximab use in primary angiopalasty for acute myocardial infarction［J］. Circulation, 2003,108(11):1316.
［10］Dery JP,O’Shea JC,Tcheng JE.Eptifibatide in percutaneous coronary intervention［J］.A review Minerva Cardioangiol,2002,50(5):531.
［11］Ambrosini V,Battaglia S,Cioppa A,et al.Percutaneous femoral artery angioplasty with stent-in-stent technique and tirofiban administration［J］. Invasive Cardiol,2002,14(10):619.
［12］Paul A,Dalia M,Donghuan S,et al.Effects of the spin trap agent disodium benzene-1,3-disulfonate N-oxide on intracerebtal hemorrhage in a rabbit Large clot embolic stroke model:combination studies with tissue plasminogen activator［J］.Stroke,2002,33:1665.
植物学研究进展范文5
【摘要】 糖尿病是最常见的慢性病之一。随着人们生活水平的提高，人口老龄化以及肥胖发生率的增加，糖尿病的发病率呈逐年上升趋势。海洋生物活性物质结构新颖、功能独特，具有调血脂、抗血栓、抗癌、抗病毒和抗衰老的作用，是新药研究开发的活跃领域。该文综述了海洋活性物质降血糖研究进展，以期为糖尿病新型药物研究提供信息与思路。
【关键词】 海洋生物； 活性物质； 降血糖
糖尿病(DM)是一种常见病和多发病，特别是近几年，随着生活水平的提高，DM逐渐成为影响人们健康的主要疾病之一。降糖药物通常包括口服西药、胰岛素注射液和中成药。临床验证，西药和胰岛素注射液虽短期降糖作用明显，但治疗毒副作用大，容易导致低血糖，而且价格昂贵。因此，从天然药物中去筛选和研究有效、安全、方便使用的降糖药物，已为世界各国医药工作者所瞩目［1］。
海洋是一个开放性复杂系统，在海洋特殊 的生态环境里生活着二十多万种动、植物和大量的微生物。这些海洋生物含有与陆地生物不同的、化学结构特异的活性物质(化合物)。随着人类寿命的延长和环境污染的加剧，心脑血管疾病、肿瘤、艾滋病、糖尿病、老年性痴呆症等疑难疾病对人类健康的威胁日益严重，人类迫切需要寻找新的、特效的药物来治疗这些疾病［2］。本文对海洋生物活性物质降血糖药理作用研究进展进行综述。
1 海洋藻类活性物质降血糖研究
海藻是海洋中有机物的原始生产者和无机物的天然富集者(包括氯、溴、碘等卤素) ，它在海洋生态系统中处于金字塔的底层———被捕食者吞食的地位，海藻与附生、共生于其中的微生物还存在着复杂的拮抗、共生关系，所以海藻常能合成某些具有细胞毒、抗菌等活性的次级代谢产物来保护自己。这些化学生态学现象启示研究者们对海藻天然成分的生物活性进行深入的研究［3］。
1.1 螺旋藻多糖的降血糖作用螺旋藻中的糖蛋白成分能明显降低四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠血糖浓度，降低重症糖尿病小鼠的死亡率；与阳性对照药盐酸二甲双胍相比，作用温和，增加提取物的用量，没有出现低血糖的副作用［4］。从云南程海湖产螺旋藻Spirulina platensis中分离纯化的螺旋藻多糖(polysaccharide of Spirulina platensis， PSP)对正常小鼠血糖无明显影响，而相同剂量的PSP 对链脲佐菌素性糖尿病小鼠高血糖有明显的降低作用，与糖尿病模型对照组相比，PSP为100 mg·kg-1和200 mg·kg-1的血糖降低率分别为23.6%与30.1% ，差异非常显著。PSP还能显著对抗肾上腺素的升血糖作用， 可能与其抑制肝糖原分解、促进外周组织对葡萄糖的摄取、利用有关。另外， 相同剂量的PSP还可显著对抗肾上腺素及葡萄糖所致小鼠血糖升高， 表明PSP 可拮抗肾上腺素刺激肝糖原分解作用及抑制葡萄糖在小鼠肠道的吸收［5］。
1.2 多管藻总酚降血糖作用多管藻总酚（TPPU）能够显著抑制α-葡萄糖苷酶的活性， 15 g·L-1 TPPU抑制率达75%。多管藻总酚有明显的体外抑制对蛋白质酪氨酸磷酸酯酶1B（PTP1B）活性的作用，而对正常小鼠无降血糖作用， 但可使糖耐量曲线趋于平缓，能够显著提高四氧嘧啶致糖尿病小鼠糖耐量，降低实验性糖尿病小鼠的空腹血糖。这可能是因为TPPU能够促进已损伤胰岛β细胞的修复与再生，增强胰岛的分泌功能［6］。
1.3 羊栖菜降低糖尿病作用羊栖菜能明显地降低大鼠的血糖浓度，剂量效应关系明显。羊栖菜降血糖作用可能是羊栖菜中的膳食纤维、微量元素铬和羊栖菜多糖等活性物质综合作用的结果［7］。羊栖菜提取物对正常小鼠无降血糖作用，有预防糖尿病动物血糖水平升高的作用。多糖和醇提物高剂量均能明显降低四氧嘧啶糖尿病小鼠血糖水平［8］。羊栖菜多糖能增强糖尿病小鼠的负荷糖耐量，明显提高糖尿病小鼠对糖的耐受能力［9］。
1.4 海带提取物降血糖作用海带多糖可降低四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠的血糖，且发现多糖纯度越高，其降糖作用越强。连续灌胃海带多糖3周，250，500，1 000 mg·kg-1组血糖值明显低于高血糖模型组，且血糖降低明显［10］。观察岩藻糖胶对实验性糖尿病小鼠的影响。结果表明，小鼠ig岩藻糖胶10，50，150，300μg·g-1连续7 d，可使经四氧嘧啶诱导的糖尿病小鼠血糖水平分别降低54.2%，57.1%，43.3%和36.9%。给已经四氧嘧啶形成的糖尿病小鼠注射10 μg·g-1和50 μg·g-1后，其血糖水平分别为注射前降低80.04%和60.6%，患病小鼠饮水量分别比阳性对照组低约36.2%和50.6%，糖耐量明显改善，最佳作用时间在注射后4 h［11］。
吴钟高等［12］研究表明以海带提取物褐藻酸类为主要成分的褐藻精对正常小鼠血糖无显著影响，而对四氧嘧啶性高血糖小鼠，有显著的降血糖作用，褐藻精灌胃给予0. 25 g·kg-1，连续7 d， 可使高血糖小鼠血糖明显降低。
2 海洋动物活性物质降血糖研究
2.1 毛蚶水解液具有降血糖作用毛蚶水解液具有降血糖、降血脂的功能。能显著的降低糖尿病小鼠的血糖水平。窦昌贵等［13］报道，将毛蚶肉绞碎，用盐酸水解。灌胃能降低四氧嘧啶模型小鼠血糖，与口服降糖药优降糖相似。给实验性高血脂症鹌鹑灌胃毛蚶水解液，能降低其血清TC、TG 提示毛蚶水解液有降脂作用，可用于糖尿病合并高血脂症的治疗。
2.2 文蛤提取物的降血糖作用早在汉代的《金匮要略万论》记载：“治疗渴欲饮水不止者，文蛤散主之。”消渴的临床特征为血糖高及糖尿，常并发脂代谢紊乱，这与现代医学的糖尿病相似［11］。文蛤的肉水煎剂对糖尿病小鼠具有治疗作用。徐秀兰等发现文蛤水解液能明显降低正常小鼠血糖，其作用与玉泉丸相当。袁强等［14］研究了文蛤多糖对小鼠调节血糖和抗应激功能的影响。表明文蛤多糖可显著降低四氧嘧啶糖尿病小鼠的血糖，尤其在高剂量时(200 mg·kg-1)对实验性高血糖小鼠具有降血糖效果更为明显，给药7 d后血糖比给药前降低了14.17%。
2.3 西施舌的降血糖作用西施舌入药，散见史料中。如《本草从新》：“益精、润肺腑、止烦渴”。《随息居饮食谱》：“开胃、滋液、养心、清热、息(熄）风，凉肝、明目。”中医素以西施舌性寒、味咸，具有滋阴润燥，利水消肿，化痰软坚的功效。主治阳虚消渴，水肿，崩漏，带下，失眠，腰酸，尿少，痰饮，痔疮，淋巴结肿大，甲状腺肿大等症。因其性寒，故阳虚体弱，脾胃虚寒，腹痛，泄泻者不宜食用，不能多食，多食有破血作用。近代研究发现，西施舌有降低尿糖的功效。据临床报道，糖尿病患者每天早晨空腹食水煮西施舌8个，连汤饮服15 d后即有显著效果［15］。
2.4 鲨肝刺激物质的降血糖作用鲨肝刺激物质是从幼鲨肝脏提取出一种能刺激肝细胞有丝分裂和DNA 合成的促肝再生活性物质，命名为肝刺激物质(shark hepatic stimulator substance，SHSS)，具有降血糖的药理作用［16］。洪钢等［17］尾静脉注射四氧嘧啶造小鼠糖尿病模型，观察鲨肝刺激物质对糖尿病小鼠糖代谢(空腹血糖，糖化血红蛋白)、脂代谢(甘油三酯，胆固醇，游离脂肪酸)、抗氧化(超氧化物歧化酶，丙二醛) 及胰岛损伤程度的影响。结果表明鲨肝刺激物质显著降低糖尿病小鼠空腹血糖、糖化血红蛋白、甘油三酯、胆固醇、游离脂肪酸和丙二醛含量，提高超氧化物歧化酶活性，减轻四氧嘧啶对胰岛β细胞的损伤。说明鲨肝刺激物质对四氧嘧啶诱发的小鼠糖尿病具有显著的保护作用。
3 海洋活性物质降血糖机制研究
3.1 促进胰岛素分泌，增加血清胰岛素的含量鲨肝刺激物质显著降低MDA含量，提高SOD活性，增强糖尿病小鼠清除自由基的能力，抑制自由基损伤引起的Hb代偿性增高，减轻自由基对胰岛β细胞的损伤，促进胰岛β细胞的修复与再生，提高胰岛素水平，进而降低血糖，抑制糖化蛋白的生成，降低胰岛素缺乏所致的血脂异常升高，改善糖尿病小鼠的糖脂代谢，减轻糖脂毒性，延缓胰岛β细胞功能衰竭［18］。
四氧嘧啶化学试剂诱导的高血糖模型作用机制是利用其选择性破坏胰岛β细胞，使胰岛素分泌不足而引起高血糖模型。羊栖菜与螺旋藻多糖PSP对链脲佐菌素STZ所致小鼠降高血糖作用可能是该提取物减弱了四氧嘧啶对胰岛β细胞的损伤或改善受损伤的β细胞的功能所致，可试用于糖尿病患者。同时，羊栖菜提取物与螺旋藻多糖对正常小鼠的血糖水平无明显影响，亦不能增强正常小鼠的负荷糖耐量，说明羊栖菜与螺旋藻多糖的降血糖作用不是通过直接刺激胰岛素分泌来实现的［4，9］。
3.2 增加胰岛素的敏感性改善胰岛素抵抗，降低血糖文蛤多糖可促进外周组织对葡萄糖的利用，提高机体对胰岛素的敏感性，提高胰岛素受体数目，改善受体环节的胰岛素抵抗［14］。
3.3 促进外周组织和靶器官对糖的利用鲨肝刺激物质通过直接或间接的方式提高己糖激酶的活性，加速葡萄糖磷酸化的过程，从而加强葡萄糖在细胞中的代谢和利用，促进肝糖原的合成贮存，使血液中游离的葡萄糖不断减少，最终降低糖尿病小鼠的过高血糖。螺旋藻多糖PSP能显著对抗肾上腺素的升血糖作用， 可能与其抑制肝糖原分解、促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用有关［17］。
参考文献
［1］王玉梅，胡艳芬.天然药物中降血糖成分及作用机理的研究进展［J］.中国民族民间医药，2008，17(7):15.
［2］章敏.海洋生物制药［J］. 国外科技动态， 2005，12 (9): 36.
［3］张翼，李晓明，王斌贵.海藻生物活性物质研究的回顾与展望［J］. 世界科技研究与发展，2005，27(5):56.
［4］冯仁青，张 飞，庆 平，等. 螺旋藻提取物对糖尿病小鼠降血糖的影响［J］. 营养学报，2005，27(3):263.
［5］左绍远，钱 金，万顺康，等.螺旋藻多糖降血糖活性实验研究［J］. 时珍国医国药，2000，11(8):677.
［6］柳全文，张 婷，刘 珂，等. 多管藻总酚降血糖作用实验研究［J］. 中草药，2007，38(3): 415.
［7］冯 磊，沈 健，徐明智.羊栖菜降血糖的作用［J］.中华预防医学杂志，2001，35(5):324.
［8］张华芳.羊栖菜提取物的降血糖作用研究［J］. 时珍国医国药，2006，4(2):34.
［9］王 兵，李 靖，马舒冰，等. 羊栖菜多糖降血糖作用的实验研究［J］. 中国海洋药物，2000，75(3):33.
［10］王庭欣，王庭祥，庞家宏.海带多糖降血糖、血脂作用研究［J］.营养学报，2007，29(1)：99.
［11］许实波.海洋生物制药［M］.北京：化学工业出版社，2007:143.
［12］吴钟高，李其珍.褐藻精降血糖作用的实验研究［J］. 中国海洋药物，2000，76(4):35.
［13］窦昌贵，严永清，张 征. 毛蚶水解液具有降血糖降血脂的实验研究［J］.中国海洋药物，1996，15(1)：13.
［14］袁 强，袁 弘.文蛤多糖对小鼠调节血糖和抗应激功能的影响［J］. 中国现代应用药学杂志， 2007，24(2):113.
［15］邢湘成. 西施舌的药用［J］. 药膳食疗， 2004，4:32.
［16］Labrecque DR， Pesch LA. Preparation and partial characterization of hepatic regenerative stimulatory substance from rat liver［J］ . J Physiol，1975 ，248 :273.
植物学研究进展范文6
[关键词] 早期宫颈癌；复发；分子生物学
[中图分类号] R737.33 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2013）10-39-03
宫颈癌是女性最常见的生殖道恶性肿瘤。宫颈癌死亡率每年大约26万，其中80%发生在发展中国家，HPV16和18是最常见的两种致宫颈癌的病毒，70%的宫颈癌由这两种病毒引起[1]。近年来采用阴道脱落细胞图片检查的普及，使不少宫颈癌患者能早期发现、早期治疗，提高了患者的生存期。但临床发现宫颈癌年轻化倾向明显，25～54岁人群发病率不降反升[2]。导致早期宫颈癌复发的因素较多，许多国内外学者对早期宫颈癌的各方面进行了大量的研究分析，得出了很多与早期宫颈癌复发有关的原因。本资料通过对国内外最近五年相关文献资料的研究学习，总结导致早期宫颈癌复发的分子生物学因素。
1 宫颈上皮细胞间质转化
大量的研究表明宫颈上皮细胞间质转化（EMT）与宫颈癌的形成和转移复发有密切关系。
1.1 上皮细胞间质转化（EMT）
正常的上皮细胞靠专门的细胞间粘附力紧密连接在一起，而且具有顶-基底极性。间质细胞形似纺锤体，连接松散，流动性强，具有前-后极性。上皮细胞通过复杂的程序转变成间质细胞的过程称为上皮细胞间质转化。上皮细胞转变为间质细胞后会失去原来的特性，中间会形成一种亚稳定的细胞既有上皮细胞又有间质细胞的特性，这是一种很多肿瘤都有的过程[3]。上皮细胞间质转化有3种类型，其中第3型存在于肿瘤的侵袭与转移中[4]。宫颈上皮细胞通过EMT过程，形成上皮样的癌细胞失去极性，不稳定，但是还具有上皮细胞的其他特性，经恶化和分化形成具有转移、侵袭能力的癌细胞。癌细胞离开原始位置，侵入基底膜下，侵入血管和淋巴管随血液转移到另一个地方形成转移灶。在这过程中，还有以下因素参与，干细胞机制[5]、抗吞噬作用[6]、免疫逃避、药物抗性等。
1.2 EMT的分子生物学
上皮细胞间质转化的标志性分子变化主要有：（1）E-钙粘蛋白和β-连环蛋白的下调。E-钙粘蛋白和β-连环蛋白的下调与早期宫颈癌的组织学分化、转移和复发成正相关[7]。（2）N-钙粘着糖蛋白、纤维连接蛋白以及波形蛋白的上调表达。波形蛋白的上调表达与早期宫颈癌的转移、复发成正相关[7]。（3）Rho GTP酶介导的细胞骨架重排。RhoC在正常宫颈组织、CIN 组织和宫颈癌组织中的表达逐渐增高，在有淋巴结转移的宫颈癌组织中的表达明显高于无淋巴结转移组织，同时RhoC的沉默可以明显降低SiHa细胞的体外粘附能力和侵袭、迁移能力[8]。（4）调控EMT的基因转录因子的上调和易位，如Twist1、Twist2、Snail、Slug、Six1等。Twist1、Twist2和E47抑制E-钙粘蛋白的表达以及调节其它基因功能诱导EMT过程[9]。
1.3 EMT的信号通路
上皮间质转化的信号通路有转化生长因子（TGF-β）通路、Wnt通路、Notch通路、NF-κβ通路等。这些通路相互作用，共同调节EMT的过程[10]。
1.3.1 TGF-β信号通路 TGF-β是一组具有广泛生物活性的多肽，哺乳动物中有三种亚型TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3，其中TGF-β1是TGF-β相关的致瘤作用研究的重点，TGF-β1在肿瘤细胞中是上调的[11]。TGF-β通过细胞膜表面具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性的TβR Ⅰ和TβR Ⅱ结合形成复合物。TβR Ⅰ有ALK1/TSR-1、ALK1/TSK7L、ALK5/TβRⅠ 3种受体，TβR Ⅱ只有一种受体。TGF-β与TβR Ⅱ结合形成复合物使TβR Ⅰ磷酸化，随之smads被磷酸化，诱导该复合物进入细胞核；这一信号通路受到干扰发生异常，与肿瘤的发生有重要关系[12]。与TGF-β信号通路影响细胞核内转录的因子有smad、Ras、Rho、TAK1、PP2A、β-catenin 以及NF-κβ、ATF2等。Smad7和TGF-β1与宫颈癌的发生发展、临床分期、侵润和淋巴结转移相关[13]。Stephanie等[14]的研究发现TGF-β信号通路在EMT过程中起着重要作用，从而导致癌细胞具有侵袭和转移能力。Iancu等[15]研究TGF-β通路在HPV诱导的宫颈癌中发现TGF-β通路的破坏与宫颈恶性进展有很大关系；在宫颈上皮样瘤变到宫颈癌的过程中TGF-β1表达减少；同时TGF-β1受体基因表达也下降。
1.3.2 Wnt信号通路 Wnt信号通路有经典的Wnt信号通路、Wnt/ca+通路、Wnt/PCP通路，其中经典通路最重要，通过β-catenin激活基因转录；其机理概括为WntFzdDshβ-catenin降解复合体解聚β-catenin入核TCF/LEF基因转录[16]。参与Wnt信号通路的蛋白有Frizzled、Dishevelled、Gsk3β、CK1、APC、β-catenin等。Wnt信号通路受到刺激后，APC基因突变使β-catenin降解复合物合成障碍，以及β-catenin基因突变使β-catenin不能被磷酸化和泛素化降解，从而使β-catenin降解障碍，胞浆内游离的β-catenin聚集，进入核内激活Cyclin D1、C-myc等基因转录，导致肿瘤发生。细胞核的Survivin、Cyclin D1受Wnt通路的激活[17]，影响宫颈癌的复发和转移。Survivin、P21、Cyclin D1蛋白对早期宫颈癌复发的影响中发现，三者在早期宫颈癌中的表达明显升高，并且三者共表达时与临床分期、病理分级有关；Survivin、Cyclin D1表达与早期宫颈癌复发有关，二者共同表达与盆腔淋巴结转移有关[18]。
1.3.3 Notch信号通路 Notch信号通路是肿瘤血管生成和转移的一个关键因素[19]。Notch信号通路由Notch、Notch配体（Jagged）、受体等组成，其中配体有Delta-like1、3、4，Jagged1、2，CSL，受体有Notch1、2、3、4，Notch信号通路在不同的肿瘤以及不同的阶段作用不同。Notch信号通路概括为DeltaNotch酶切ICN细胞核CLS/ICN复合体基因转录[19]。Notch1中有Notch1-RBP-Jκ路径、Notch1-PI3K-PKB-Akt路径、Notch1-IKK-NF-κB路径共同相互影响宫颈癌的发生发展[20]。Bajaj等[21]研究发现CD66+细胞中Notch信号通路对宫颈癌有重要作用。免疫组织化学分析显示Notch3在宫颈鳞癌中过度表达，Notch阳性表达的宫颈癌患者比阴性表达的患者的生存率小[22]。
1.3.4 NF-κB信号通路 基本的NF-κB信号通路包括受体、受体近端信号衔接蛋白、IκB 激酶复合物、IκB 蛋白和NF-κB二聚体。受到刺激后IκB 激酶复合物被激活，IκB 蛋白磷酸化和泛素化，IκB 蛋白被降解，NF-κB二聚体释放修饰后进入细胞核内，进行基因转录。NF-κB一般情况下位于细胞胞浆内，由两个功能亚单位P65和P50组成，与其抑制因子IκB-α和IκKB-β结合在一起。宫颈癌中IκB-α的去磷酸化使IκB-α减少，从而NF-κB的P65进入细胞核内[23]，参与细胞核内基因的表达调控。NF-κB激活对肿瘤的促进作用主要有：（1）①NF-κB激活对宫颈癌的转移有明显促进作用[24]；（2）NF-κB的GADD45α和γ表达下调使肿瘤细胞逃避凋亡；（3）NF-κB上调Cyclin D1等，促进肿瘤细胞生长。NF-κB的P65和c-IAP2的过度表达和caspase-3的下调，是宫颈癌发生发展的重要因素[24]。
2 小结
目前国内外对早期宫颈癌治疗后复发的因素研究较多，都认为复发是由于多方面、多路径的因素共同作用的结果。发现复发转移的关键因素，提高患者的生存率，减轻患者的痛苦是有必要的。除EMT、VEGF信号通路、notch信号通路等，是否可以发现更多关键的分子生物学层面的相关因素，使早期宫颈癌能更早的发现，得到早期治疗，阻断关键的分子生物路径，减少复发率。
[参考文献]
[1] Castellsagué X. Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer[J]. Gynecol Oncol，2008，110（3 Suppl 2）：S4-7.
[2] 汤钊猷.现代肿瘤学[M].第3版.上海：复旦大学出版社，2011：1124-1169.
[3] Lee JM，Dedhar S，Kalluri R， et al.The epithelial- mesenchymal transition：new insights in signaling， development， and disease[J]. Cell Biol，2006，172：973-981.
[4] kalluri R，Weinberg RA.The basics of epithelial-mesenchymal transition[J].J clin invest，2009，119（6）：1420-1428.
[5] Mani SA， Guo W， Liao MJ，et al.The epithelial-mesenchymal transition generates cells with properties of stem cells[J]. Cell，2008，133：704-715.
[6] Franco DL， Mainez J， Vega S，et al. Snail1 suppresses TGF-β induced apoptosis and is sufficient to trigger EMT in hepatocytes[J]. J Cell Sci，2010，123：3467-3477.
[7] Cheng Y， Zhou Y， Jiang W，et al.Significance of E-cadherin， β-catenin， and vimentin expression as postoperative prognosis indicators in cervical squamous cell carcinoma[J].Hum Pathol，2012，43（8）：1213-1220.
[8] 贺晓琪. RhoCGTP酶对宫颈癌侵袭转移的影响以及与上皮间质转化的相互调控机制[D].武汉：华中科技大学，2008：34-39.
[9] Peinado H，Olmeda D，Cano A.Snail，Zeb and bHLH factors in tumour progression： an alliance against the epithelial phenotype？[J].Nat Rev Cancer，2007，7：415-428.
[10] Yang J，Weiberg RA.Epithelial-mesenchymal transition at the crossroads of development and tumor metastasis[J].Dev Cell，2008，14（6）：818-829.
[11] Rik Derynck，Rosemary J.Akhurst，Allan Balmain. TGF-βsignaling in tumor suppression and cancer progression[J].Nature Genetics，2001，9（29）：117-129.
[12] 刘成敏，张成仁，王秀梅.Smads介导的TGF-β信号转导通路与肿瘤关系的研究进展[J].中华肿瘤防治杂志，2010，17（8）：631-634.
[13] 孟茜，孟娟.Smad7和TGF-β1在宫颈癌中的表达及意义[J].当代医学，2010，16（21）：78-79.
[14] Stephanie B.Walsh，Jianmin Xu，Hui Xu，et al.Cyclosporine A mediates Pathogenesis of Aggressive Cutaneous Squamous Cell Carcinoma by Augmenting Epithelial-Mesenchymal Transition：Role of TGF-β Signaling Pathway[J]. Mol Carcinog，2011， 50（7）： 516527.
[15] Iancu IV， Botezatu A， Goia-Ru?anu CD，et al.TGF-beta signalling pathway factors in HPV induced cervical lesions[J].Roum Arch Microbiol Immunol，2010，69（3）： 113-118.
[16] Paul Polakis.Wnt signaling and cancer[J].Genes Dev，2000，14：1837-1851.
[17] Clevers H.Wnt/beta-catenin signaling in development and disease[J].Cell，2006，127（3）：469-480.
[18] 李全红，姚嘉斐，胡淑敏. Survivin、P21WAF1/CIP1及Cyclin D1蛋白表达及与早期宫颈癌复发的关系[J]. 中国癌症杂志，2003，13（6）：495-499.
[19] Alejandro Garcia，Jessica J.Kandel.Notch：A key regulater of tumor angiogenesis and metastasis[J].Histol Histopathol，2012，27（2）：151-156.
[20] 周建松，叶枫.宫颈癌NOTCH1相关信号路径研究进展[J].国际妇产科学杂志，2009，36（3）：238-240.
[21] Bajaj J， Maliekal TT， Vivien E，et al.Notch signaling in CD66+cells drives the progression of human cervical cancers[J]. Cancer Res，2011，71（14）：4888-4897.
[22] Yeasmin S，Nakayama K，Rahman MT，et al.Expression of nuclear Notch3 in cervical squamous cell carcinomas and its association with adverse clinical outcomes[J]. Gynecol Oncol，2010，117（3）：409-416.
[23] Kuncharin Y， Sangphech N， Kueanjinda P，et al.MAML1 regulates cell viability via the NF-κB pathway in cervical cancer cell lines[J]. Exp Cell Res，2011，317（13）：1830-1840.
