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基因组学方法范文1
关键词：少数民族 学校教育 现状 发展
20世纪末，随着以“中华文化为母语的音乐教育”①口号的提出，越来越多的学者开始把关注点放在对中国传统音乐文化自身的继承与发展上面。而少数民族地区因其独特的人文风情，拥有着丰富的民族音乐文化资源，这些已然成为少数民族地区学校音乐教育的关注点，但是少数民族地区一般都是经济欠发达的贫困地区，教育资源相对贫乏，尤其是在音乐教育方面，普遍存在着师资力量薄弱、教学设施匮乏、教育理念落后等现象。
一、当前少数民族地区学校音乐教育的现状
由于经济欠发达，桑植地区现今仍属处于国家标准之下的贫困县范畴。由此，在学校音乐教育中所体现出的问题尤为突出。
（一）教学资源极度缺乏仍旧是制约学校音乐教育发展的重要因素
教师队伍薄弱。教师是课堂教学活动的引导者、参与者，是音乐教学中不可缺少的部分。然而在桑植一些偏远的“老、少、边、穷”地区，音乐教师的缺乏仍是制约其学校音乐教育发展的重要因素。相较于桑植县城镇地区的音乐教育而言，位于桑植县偏远的乡村地区，音乐教师的缺乏是存在的普遍现象。尤其是在一些偏僻的乡村学校，音乐教师的岗位常常处于缺乏的状态，甚至一些学校根本就没有专职的音乐教师，音乐课一般由文化课老师兼任，这种状况，严重制约了音乐教育的良好开展。
教学设备匮乏。教学设施包括专门的音乐教室，多媒体设备，各种乐器，辅助实施设施及教材等。其中，最主要的是器材。音乐器材的演绎，是音乐的重要表达形式，因而教学设备对于音乐文化的有效传播起着十分重要的作用；同时，随着互联网时代的到来，多媒体教学在现今社会已然成为了不可或缺的一种教学手段，利用多媒体创设情境，让学生身临其境的感受音乐并融入到音乐学习的文化语境之中去，可以有利于学生更好的理解音乐文化。而桑植地区除了极少数城镇学校配置了音乐教学所必备的相应设备之外，大部分学校连音乐课所必需的基础设施都没有，甚至于在一些乡村小学，每位同学一本音乐课本都是不具备的，这对于学生来说，是多么的可悲！
（二）落后的教学理念是制约当前学校音乐教育发展的主要因素
首先，应试教育背景下忽视了音乐教育的价值。音乐教育对学生健全人格的塑造，创造力思维能力的培养以及自信心的树立等方面有着其它学科所不能替代的作用。但在现行应试教育的背景下，在大多数老师以及家长的思想观念中，音乐课是可有可无的。特别是在“老少边穷”地区的学校这种情况尤为突出。为了在中考、高考中能够取得好成绩，音乐课时被大量占用的现象实属常见。一些教师认为对于身处于偏远地区的学生而言，应该把更多的时间用在文化课的学习上面，只有学好文化课，在考试中取得好成绩，考出高分数才是学习的唯一目标。
其次，音乐课缺乏以文化理解为目标的教学范式。长期以来，学校的音乐教学过程仍旧以教授音乐基础知识和音乐基本技能的“双基”为音乐教学主要目标，甚至是唯一目标。而音乐课的教学模式则为老师给学生教唱一首歌曲，学生通过对音符的学习而学会了该首歌曲，音乐课的任务就算是完成了。而学生对于歌曲所要表达的内容是什么、歌曲背后所蕴含着什么样的文化全然不知。这种缺少文化背景的音乐教学，实际很难达到音乐教育的目的，也不可能让学生真正懂得音乐的内涵。
再者，刻板的教学方式是对音乐教育错误认识的直接体现。许多老师、家长乃至于学生，都没有充分认识到音乐教育的重要性，没有将之作为一门重要的学科来对待，使得音乐课成为了“纯玩课”、“休闲课”、“应付课”、“教唱课”。在桑植县偏远的乡村学校，此种情况尤为突出，音乐课的上课方式为老师教唱一首歌曲，在教唱的过程中，老师先唱一句，学生紧跟着学唱一句，由此刻板循环，直至学生学会为止。整堂课下来，学生犹如“复读机”一样，只知道一句一句的重复老师所唱，一味的机械式的被动学习，而没有充分的发挥自己的主观能动性，其主体地位没有得到实现。
二、少数民族地区学校音乐教育的发展方向
基于以上现象，笔者认为，边远落后少数民族地区的音乐教育，在发展中应当着重从以下几方面入手。
（一）树立正确的教育思想，重视音乐教育
音乐是与生命、生活息息相关的一种艺术形式，是生命意志的直接表现。音乐生于人心，与人的情感联系非常紧密。“凡音者，生人心者也。情动于中，故形于声。声成文，谓之音。”②人的所思所想，喜怒哀乐，素质修养，都会通过音乐表现出来。因而音乐本身就是人类生活的重要组成部分，没有哪一个民族不热爱。再者言之，“致乐以治心者也。”③音乐是社会生活中最广泛又最容易为人们接受的文化形态，也是提高生活质量最直接、最有效的手段，对人的思想、人格、情趣等各方面健康成长具有重要意义，必然成为育德启智和调节情感，提高素质的重要工具。
（二）创办特色教学，将民族音乐纳入到音乐教育之中
近年来，在重视、发扬和传承传统文化的时代背景中，音乐界“以中华文化为母语”的音乐教育理念，呼吁重视中华传统音乐文化，使学生在学习音乐的同时能够理解其所蕴含的文化，理解音乐文化成为了音乐学习的一个重要方面。笔者认为，落实这一理念，关键在于两个方面：一是坚持传统乐教理论，坚守人格培育、美化生活的方向。今天我们的音乐教育，就应当采用优良的音乐资源引导教育学生，接受高尚，拥抱正能量，最终走向幸福美好的前景；二是抓住民族音乐的灵魂，将音乐教育扎根于民族传统文化的沃土之中，中华民族几千年的文化当中，不乏丰富的音乐理论和音乐教育理论，拥有众多令世界惊叹的音乐表现形式。
（三）将学校作为保护、传承和弘扬本地音乐文化的主渠道
少数民族是擅长歌舞的民族，其独特的民俗风情孕育着多姿多彩的音乐文化，桑植县是一个少数民族聚居地区，孕育出了桑植民歌、土家族摆手舞、白族仗鼓舞等多种民间艺术形态，但是现今随着大量年轻人离开村寨外出打工，民族文化难以为继，大多数传承模式都是靠个别年逾古稀的传承人带几个亲传弟子，无法大面积保留和规模化传承，使得一些文化遗产濒临灭绝。因此，将本地特色的音乐文化遗产的保护传承与学校音乐教育相结合，以学校为依托，利用学校音乐教育来发掘传承本地音乐文化，使学校成为其宣传、保护、传承的主渠道，对于保护本地音乐文化是一种行之有效的方式。
现今，随着多元文化背景下的文化冲击，越来越多的学者开始把注意力聚焦在对中国自身传统文化的继承与发展方面，保护好、发展好本地的特色文化成为大家普遍关注的问题，学校作为文化传播的主要途径，理应承担起传承民族音乐文化的重任。但是由于受到种种条件的制约，致使现今大多数少数民族地区的学校音乐教育状况都不容乐观，无论是教学资源，还是教学理念，都存在一定的问题，这就需要切实下大力去改善，一方面地方政府应当加大对少数民族地区学校基础设施的投入，另一方面组建专门的民族音乐师资队伍，更新教育理念，赋予学校研究、传承和保护地方民族音乐文化遗产的责任。由此，不但可以发展少数民族地区的学校音乐教育，体现少数民族地区学校音乐教育的鲜明特色，且通过学校音乐教育的方式来保护和开发本地的音乐文化，从而拓宽了保护传承的渠道，使得少数民族地区的民间音乐文化得以更好的保护与传承。
注释：
①关新.《中华文化为母语的音乐在京研讨会纪要》，《中国音乐》，1996.2
②王书良等：《论语・秦伯》中国文化精华全集哲学卷，北京：中国国际广播出版社，1992：83.
③《礼记・乐记》，北京：北京华文出版社，2009：331.
参考文献：
[1]谢嘉幸，郁文武.音乐教育与教学法[M].北京：高等教育出版社，2006.
[2]管建华.21世纪初：世界多元文化音乐教育与音乐人类学在中国[J].音乐艺术（上海音乐学院学报），2009，（01）.
基因组学方法范文2
关键词: 基因组学 教学实践 教学模式
人类基因组计划的成功实施与完成标志着基因组学的诞生,她是一门新兴起的生命科学边缘学科。以人类基因组测序完成为标志,基因组生物学的研究重点由结构基因组学转向以蛋白质组学为重要研究领域之一的功能基因组学。基因组学与蛋白质组学研究的实施与发展又孕育了生物信息学这一新兴交叉学科的产生与发展。基因组学、蛋白质组学、生物信息学是基因组生物学的非常重要的研究领域,它们的发展息息相关,相辅相成,且与人类起源、疾病(如癌症、肌营养不良症、家族遗传病等)预测诊断治疗、新药物新疫苗开发、生物武器鉴定、长寿与衰老死亡等许多方面有着重要关系,成为当今生命科学的热点与前沿。广义上,基因组学包含了结构基因组学、功能基因组学、比较基因组学、生物信息学等方面的内容。因此,该课程是一门生物学前沿课程和交叉课程,对于丰富生物技术等相关专业学生知识面,完善知识结构和提高创新能力都有着重要影响。我就近几年来关于基因组学的教学实践谈几点体会,并对革新课堂教学模式进行了初步尝试。
一、教材
教材是一门课程的主要教学参考书,是确保教学过程系统性、规范性的关键,对教学效果有重要影响。基因组学是一门新兴起的生命科学边缘学科,我国许多高校的生物技术等相关专业课程设置中都将其设为专业限选课或选修课,如华中农业大学、天津医科大学、重庆邮电大学等。本课程也是我校生物技术专业的一门专业限选课。在考察了有关基因组研究的众多参考资料和兄弟院校的开课实际后,我们选了结构体系比较完整、内容深浅适宜、覆盖面较全的复旦大学杨金水编著的《基因组学(第二版)》(高等教育出版社,2007年)为主要教材。此外,选用了袁建刚等翻译的、BrownTA编著的《基因组2》(科学出版社,2006年)及其英文版原著Genomes2(BIOS Scientific Publishers Ltd)为重要参考教材。中英文对应的参考教材的使用更方便了学生对专业名词的理解和把握,有助于学生对专业英文文献的查阅和利用,便于跟踪学科前沿,扩充知识面,丰富学生视野。
二、教学内容
基因组学是从整体上对生物基因组中所有DNA进行测序、拼装和序列分析的一门科学,其研究对象涉及包括原核生物和真核生物在内的所有生命体。基因组测序的前提是进行基因组作图,包括遗传图谱、物理图谱、转录本图谱制作。测序后核苷酸序列分析主要是进行序列阐释,包括基因预测、各种类型重复序列鉴定与功能性MicroRNA的预测,等等。最后是进行各种功能性元件如基因、MicroRNA等功能分析。因此,基因组学的主要教学内容包括基因组的基本结构及组成,遗传图谱与物理图谱制作,基因组测序,基因组序列解读,基因组内基因的表达和调控,染色质的结构与基因表达调控,基因组活性的调控,不同生物基因组比较序列分析,基因组进化,等等,并结合当今基因组学研究的前沿进行有选择性的、重点的专题介绍,使学生不但能系统学习基因组学的必备知识,而且能对本学科发展方向及目前重大研究与突破有所了解,以丰富学生的相关知识并拓宽学生的知识面,为今后的就业与创业打下良好的基础。
三、教学方法
近年来我国多数高校本科各专业培养方案普遍采取的是多课程、少学时的模式,使多数课程学时严重不足[1-2]。就基因组学课程来讲,多数内容是生命科学研究的前沿与热点,而且对于多数本科生来说不容易理解和接受,这客观上需增加学时进行详细阐述。一方面教学大纲规定的学时严重不足,而另一方面教学实践上又确实需要增加学时来完成“解惑”的任务,怎样解决这一棘手的矛盾呢?这就需要根据学生已经学过的相关课程,对课程内容进行精选而且课程骨架知识体系又不被破坏,制定详细的教学计划,讲课方法根据内容进行有针对性选取,教学手段以多媒体辅助教学为主,并辅以必要的板书。
我在讲课实践中采取的是重点内容(如基因组作图与测序、功能基因组学中的表观遗传学部分、基因组进化中的端粒复制与基因组稳定性及基因组进化的机制与模式等)以讲授法为主,特别重要的知识点上辅以启示法、讨论法教学,如在讲到表观遗传学的座位控制区LCR(Locus Control Region)功能的内容时,我设计了图片(图1、2),在讲解时PPT演示按图1、2所示分步骤一一显示的,之后进行讨论,最后推而广之――研究一段待测DNA的功能时大都可以采取类似的方法。这样边讲解、边启示、边讨论,最后让学生自己总结出共性的东西的综合教学法,极大地提高了学生课堂参与的积极性、主动性和创造性,取得了很好的教学效果。期末,学生的成绩较好,而且学生对教学效果评价很高,达到优秀等次。
对于基因组学课程和分子生物学、生物化学等相关课程相交叉的内容,则以提问法为主要讲课手段,以将知识点前后贯通为主要目标进行教学,并适当加快教学进度。对于一些次要的、扩充性内容则以课堂讲授法为主,点到为止,但要求学生课下自读。对于一些最近发展起来的新技术、新方法、新领域,则以专题的形式进行教学,以1―4学时的时间为宜,并以国内外权威期刊杂志如《科学通报》、《中国农业科学》、Nature、Science、PNAS、Plant Cell等近几年尤其是近2年刊登的相关文章主要教学参考资料,确保专题教学的新颖性、权威性。
四、教学模式
教学模式是围绕教学目标在一定的教育思想指导下形成的相对稳定的教学范型,是人们在长期的教学实践中不断总结、改进而逐步形成的,对教学效果有着重要影响。[3]近些年来,随着新的教育教学思想不断涌现,以及人们对教育教学认识的不断深化,许多新的教学模式产生了,如愉快教学模式、自学辅导教学模式、探究研讨教学模式、主体性教学模式等。[4]虽然这些教学模式体现了新时期素质教育的要求,但仍拘泥于固定场所的课堂教学模式。
1969年,美国的神经病学教授Barrows在加拿大的McMaster大学创立了PBL教学模式,即以问题为学习基础(Problem-Based Learning,PBL)的教学模式[5]。PBL教学模式以具体疾病为基础,紧密结合临床实践,提倡以学生为中心、教师为引导的小组讨论式教学。其核心问题由多学科教学人员和相关临床专科人员共同设计,建立完善的学习模块,制定出某一病例的PBL手册,提供给各讨论小组。根据讨论的问题与学习深度的不同将教学分为初级、中级、高级三个水平,初级水平的病例为模拟的标准病人(Standard Patient,SP),中高级的病例则为真实病人(Real Patient,RP)。在教室或医院,由教师、学生、模拟病人(或真实病人)组成学习的虚拟或真实场景,进行三段讨论式教学,即提出问题,讨论自学建立假设,讨论自学解疑,论证假设。每一模块学习结束后进行测试、考核,最后进行总评。不难看出,与传统的知识传授型教学模式相比,PBL教学模式调动了学生主动学习的积极性,有利于提高学生的表达能力、沟通技巧和人际交流能力;有利于培养学生团队精神和协作能力;有利于培养学生的临床思维;PBL教学模式使实用性知识的传授更加得到重视;由于评估体系科学,能准确评估教学效果。目前,该教学模式已被世界上许多大学的医学专业教育所广泛采纳。
受该教学模式启发,我认为基因组学少部分教学内容可以进行专题讨论式教学模式探讨。具体来讲,就是首先与相关教师一块儿设计每一个专题的核心问题,并提出应达到的目标要求,带到课堂让学生讨论、发表意见,确定问题;之后,学生通过利用图书馆、网络、知识讲座等进行自学解疑,整理并写出问题的解决方法,再进行课堂交流、讨论;最后,通过讨论进行归纳总结。当通过课堂讨论提出核心问题之后,学生甚至可以分组到相关实验室参观学习,有条件的可以让学生参与部分科研工作,这样既可以让学生将理论与实践相结合,直接接触前沿课题研究实际,又可以减轻教师科研中一些简单的重复性劳动,提高科研设备的使用率。
五、结语
基因组学是伴随着人类基因组计划而诞生的一门新兴学科,是当今生命科学研究的前沿,与人类重大疾病分子机理、生物起源演化、新药物新疫苗开发等许多重要问题息息相关,对人类社会生活的许多方面都有重要影响。在我国许多高校的生物技术及其相关专业中基因组学是必开的一门课程,我就近几年来的基因组学授课实践经验进行了概括介绍,并就教学模式创新、改革提出了建议,希望能对兄弟院校相关专业学生的培样及相关课程的任课老师有所裨益。
参考文献:
[1]张琛.酶工程课程的教学方法的探讨与体会[J].科教文汇(上旬刊),2009,(1):223.
[2]梁红波,钟卫,熊磊.高分子物理课程的教学体会[J].高教论坛,2009,(1):80-81.
[3]方展勇.浅论课堂教学模式[J].广西教育学院学报,2001,(3):35-39.
[4]刁维国.当代教学模式理论与实践的新进展[J].内蒙古师范大学学报(教育科学版),2008,(11):42-45.
基因组学方法范文3
关键词： 药物基因组学 个体化用药 遗传多态性 疗效 毒副作用
早在20世纪50年代我们就知道遗传因素对药物反应的影响，典型的例子是蚕豆病，该病因遗传缺陷导致葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，或活性低下，引起一系列生化代谢异常，一般情况下患者无症状，但在吃蚕豆或使用抗疟药伯氨喹啉类及其他具有强氧化作用的药物后就会出现急性溶血反应；再有就是异烟肼的乙酰化作用，因个体乙酰化速度不同，导致不同个体使用同等剂量异烟肼时出现疗效差异，甚或发生毒副反应的现象。20世纪90年代，药物基因组学的出现使我们对不同个体用药后的药物反应差异有了更深入了解，对很多以前难以解释的药物反应现象有了合理的解释，对指导临床合理用药也有了更加科学的依据。
1 药物基因组学的概念
药物基因组学是基因功能学与分子药理学的有机结合，是研究基因序列变异及其药物不同反应的科学，以药物效应及安全性为目标，运用已知的基因理论研究各种基因突变与药效及安全性的关系，药物基因组学强调个体化；通过它可为患者或者特定人群寻找合适的药物及恰当的剂量，改善病人的治疗效果。
2 药物基因组学的临床意义
药物基因组学的研究涉及储多药物，本文仅以以下两类药物的基因组学研究成果来表述基因组学对指导临床用药的意义。
2.1氨基糖苷类药物与耳聋
氨基糖苷类抗生素自1945年问世以来，因其杀菌作用强、抗菌谱较宽且价格低廉而在临床上广为应用，但其致耳聋的毒性反应也一直困扰着全世界的医生。我国有听力残疾2000万人，其中60%～80%为氨基糖苷类药物中毒所致。
氨基糖苷类抗生素致聋可分为两类，一类因接受了毒性剂量而致聋；另一类则与遗传因素相关。国内外学者均证实：线粒体基因第1555位点A-G的均值性点突变和氨基糖苷类诱导的耳聋关系非常密切。[1]即带有线粒体A1555G点突变基因，哪怕是仅接受常规剂量或仅一次接触氨基糖苷类即可致不可逆的听力损失。这类耳聋占全部氨基糖苷类抗生素致聋患者的30%左右。目前，我国已绘制出不同于西方国家的耳聋基因突变谱，也已开发出针对中国人的耳聋基因芯片检测体系。如能在新生儿出生时或出生后3天内采集脐带血或足跟血筛查聋病易感基因，[2]使易感基因携带者终生避免使用氨基糖苷类药物，则可避免“一针致聋”的悲剧。
2.2抗高血压药物的选择与剂量
原发性高血压的发生与环境因素（生活习惯、烟酒嗜好等）和遗传因素关系密切。目前，临床常用的抗高血压药可分为五类：利尿药、β-受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断药和钙通道阻滞药，大多数情况下医生制定治疗方案主要根据病人的年龄、体重、高血压程度、有无并发症等，凭经验、试验性地选择药物和药物剂量，较少考虑遗传因素，很多高血压病人虽已用药，但并未能取得满意疗效。药物基因组学的研究发现：抗高血压药物的疗效与药物遗传多态性有密切关系，如能在用药前测定病人的基因类型，有目的地选择药物和药物剂量，既可使疾病得到及时有效的治疗、减少不良反应的发生，也能减少医疗费用的支出。
2.2.1β-受体阻断药 β-受体阻断药通过降低交感神经功能产生降压作用。影响大部分β-受体阻断药代谢的酶是细胞色素P450酶(CYP)系中的CYP2D6，该酶具有遗传多态性，其基因变异可高度影响CYP2D6的活性。[3]CYP2D6可分为弱代谢型(PM)、中间代谢型(IM)、强代谢型(EM)和超强代谢型(UEM) 4种表型。PM的发生是由于CYP2D6基因突变造成酶活性的缺陷，此型患者代谢药物的能力下降，可导致血药浓度过高, 易诱发严重的不良反应如支气管哮喘、心血管疾病，甚至死亡，对此基因型病人，临床用药应减少药量。IM型者属于强代谢者中较弱的一部分，因基因突变导致酶活性略微降低，此类病人用药也应适当减少剂量。EM是正常人群的代谢表型，故临床上使用常规治疗剂量有效。UEM则是由于出现CYP2D6的多基因拷贝，使酶蛋白高度表达，导致酶活性的显著增高，此基因型代谢药物能力强，从而使血药浓度降低而达不到治疗效果，故应适当增加药量，[4]或改用其他药物。
基因组学方法范文4
药物基因组学是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的药物遗传学研究的新领域，主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间关系的学科。
基因多态性是药物基因组学的研究基础。药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道作为药物作用的靶，是药物基因组学研究的关键所在。基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响物的作用。
基因多态性对药代动力学的影响主要是通过相应编码的药物代谢酶及药物转运蛋白等的改变而影响药物的吸收、分布、转运、代谢和生物转化等方面。与物代谢有关的酶有很多，其中对细胞色素-P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。基因多态性对药效动力学的影响主要是受体蛋白编码基因的多态性使个体对药物敏感性发生差异。
苯二氮卓类药与基因多态性：咪唑安定由CYP3A代谢，不同个体对咪唑安定的清除率可有五倍的差异。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代谢，基因的差异在临床上可表现为用药后镇静时间的延长。
吸入与基因多态性：RYR1基因变异与MH密切相关，现在已知至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH有关。氟烷性肝炎可能源于机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反应。
神经肌肉阻滞药与基因多态性：丁酰胆碱酯酶是水解琥珀酰胆碱和美维库铵的酶，已发现该酶超过40种的基因多态性，其中最常见的是被称为非典型的（A）变异体，与用药后长时间窒息有关。
镇痛药物与基因多态性：μ-阿片受体是阿片类药的主要作用部位，常见的基因多态性是A118G和G2172T。可待因和曲马多通过CYP2D6代谢。此外，美沙酮的代谢还受CYP3A4的作用。儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)基因与痛觉的产生有关。
局部与基因多态性：罗哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代谢。CYP1A2的基因多态性主要是C734T和G2964A，可能影响药物代谢速度。
一直以来麻醉科医生较其它专业的医疗人员更能意识到不同个体对药物的反应存在差异。的药物基因组学研究将不仅更加合理的解释药效与不良反应的个体差异，更重要的是在用药前就可以根据病人的遗传特征选择最有效而副作用最小的药物种类和剂型，达到真正的个体化用药。
能够准确预测病人对麻醉及镇痛药物的反应，一直是广大麻醉科医生追求的目标之一。若能了解药物基因组学的基本原理，掌握用药的个体化原则，就有可能根据病人的不同基因组学特性合理用药，达到提高药效，降低毒性，防止不良反应的目的。本文对药物基因组学的基本概念和常用的药物基因组学研究进展进行综述。
一、概述
二十世纪60年代对临床麻醉过程中应用琥珀酰胆碱后长时间窒息、硫喷妥钠诱发卟啉症及恶性高热等的研究促进了药物遗传学（Pharmacogenetics）的形成和发展,可以说这门学科最早的研究就是从麻醉学开始的。
药物基因组学(Phamacogenomics)是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的药物遗传学研究的新领域，主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间的关系。它是以提高药物的疗效及安全性为目标，研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性，以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应，并由此开发新的药物和用药方法的科学。
1959年Vogel提出了“药物遗传学”,1997年Marshall提出“药物基因组学”。药物基因组学是药物遗传学的延伸和发展，两者的研究方法和范畴有颇多相似之处，都是研究基因的遗传变异与药物反应关系的学科。但药物遗传学主要集中于研究单基因变异，特别是药物代谢酶基因变异对药物作用的影响；而药物基因组学除覆盖药物遗传学研究范畴外，还包括与药物反应有关的所有遗传学标志，药物代谢靶受体或疾病发生链上诸多环节，所以研究领域更为广泛[1,2,3]。
二、基本概念
1．分子生物学基本概念
基因是一个遗传密码单位，由位于一条染色体(即一条长DNA分子和与其相关的蛋白)上特定位置的一段DNA序列组成。等位基因是位于染色体单一基因座位上的、两种或两种以上不同形式基因中的一种。人类基因或等位基因变异最常见的类型是单核苷酸多态性(single-nucleotidepolymorphism,SNP)。目前为止，已经鉴定出13000000多种SNPs。突变和多态性常可互换使用，但一般来说，突变是指低于1%的群体发生的变异，而多态性是高于1%的群体发生的变异。
2．基因多态性的命名法：
(1)数字前面的字母代表该基因座上最常见的核苷酸(即野生型)，而数字后的字母则代表突变的核苷酸。例如：μ阿片受体基因A118G指的是在118碱基对上的腺嘌呤核苷酸(A)被鸟嘌呤核苷酸(G)取代，也可写成118A/G或118A>G。
(2)对于单个基因密码子导致氨基酸转换的多态性编码也可以用相互转换的氨基酸的来标记。例如：丁酰胆碱酯酶基因多态性Asp70Gly是指此蛋白质中第70个氨基酸－甘氨酸被天冬氨酸取代。
三、药物基因组学的研究内容
基因多态性是药物基因组学的研究基础。药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道及基因本身作为药物作用的靶，是药物基因组学研究的关键所在。这些基因编码蛋白大致可分为三大类:药物代谢酶、药物作用靶点、药物转运蛋白等。其中研究最为深入的是物与药物代谢酶CYP45O酶系基因多态性的相关性[1,2,3]。
基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响药物作用，对于临床较常用的、治疗剂量范围较窄的、替代药物较少的物尤其需引起临床重视。
（一）基因多态性对药物代谢动力学的影响
基因多态性对药物代谢动力学的影响主要是通过相应编码的药物代谢酶及药物转运蛋白等的改变而影响药物的吸收、分布、转运、代谢和生物转化等方面[3,4,5,6]。
1、药物代谢酶
与物代谢有关的酶有很多，其中对细胞色素-P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。
（1）细胞色素P-450（CYP45O）
物绝大部分在肝脏进行生物转化，参与反应的主要酶类是由一个庞大基因家族编码控制的细胞色素P450的氧化酶系统，其主要成分是细胞色素P-450（CYP45O）。CYP45O组成复杂，受基因多态性影响，称为CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反应CYP45O基因超家族内的进化关系的统一命名法：凡CYP45O基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（Family），以CYP后标阿拉伯数字表示，如CYP2；氨基酸同源性大于55%为同一亚族（Subfamily），在家族表达后面加一大写字母，如CYP2D；每一亚族中的单个变化则在表达式后加上一个阿拉伯数字，如CYP
2D6。
（2）丁酰胆碱酯酶
麻醉过程中常用短效肌松剂美维库铵和琥珀酰胆碱，其作用时限依赖于水解速度。血浆中丁酰胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)是水解这两种药物的酶，它的基因变异会使肌肉麻痹持续时间在个体间出现显著差异。
2、药物转运蛋白的多态性
转运蛋白控制药物的摄取、分布和排除。P-糖蛋白参与很多药物的能量依赖性跨膜转运，包括一些止吐药、镇痛药和抗心律失常药等。P-糖蛋白由多药耐药基因（MDR1）编码。不同个体间P-糖蛋白的表达差别明显，MDR1基因的数种SNPs已经被证实，但其对临床麻醉的意义还不清楚。
（二）基因多态性对药物效应动力学的影响
物的受体（药物靶点）蛋白编码基因的多态性有可能引起个体对许多药物敏感性的差异，产生不同的药物效应和毒性反应[7,8]。
1、蓝尼定受体-1（Ryanodinereceptor-1，RYR1）
蓝尼定受体-1是一种骨骼肌的钙离子通道蛋白，参与骨骼肌的收缩过程。恶性高热（malignanthyperthermia,MH）是一种具有家族遗传性的、由于RYR1基因异常而导致RYR1存在缺陷的亚临床肌肉病，在挥发性吸入和琥珀酰胆碱的触发下可以出现骨骼肌异常高代谢状态，以至导致患者死亡。
2、阿片受体
μ-阿片受体由OPRM1基因编码，是临床使用的大部分阿片类药物的主要作用位点。OPRM1基因的多态性在启动子、内含子和编码区均有发生，可引起受体蛋白的改变。吗啡和其它阿片类药物与μ-受体结合而产生镇痛、镇静及呼吸抑制。不同个体之间μ-阿片受体基因的表达水平有差异，对疼痛刺激的反应也有差异，对阿片药物的反应也不同。
3、GABAA和NMDA受体
γ-氨基丁酸A型（GABAA）受体是递质门控离子通道，能够调节多种物的效应。GABAA受体的亚单位（α、β、γ、δ、ε和θ）的编码基因存在多态性（尤其α和β），可能与孤独症、酒精依赖、癫痫及精神分裂症有关，但尚未见与物敏感性有关的报道。N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的多态性也有报道，但尚未发现与之相关的疾病。
（三）基因多态性对其它调节因子的影响
有些蛋白既不是药物作用的直接靶点，也不影响药代和药效动力学，但其编码基因的多态性在某些特定情况下会改变个体对药物的反应。例如，载脂蛋白E基因的遗传多态性可以影响羟甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类药物）的治疗反应。鲜红色头发的出现几乎都是黑皮质素-1受体（MC1R）基因突变的结果。MC1R基因敲除的老鼠对的需求量增加。先天红发妇女对地氟醚的需要量增加，热痛敏上升而局麻效力减弱。
四、苯二氮卓类药与基因多态性
大多数苯二氮卓类药经肝脏CYP45O代谢形成极性代谢物，由胆汁或尿液排出。常用的苯二氮卓类药物咪唑安定就是由CYP3A代谢，其代谢产物主要是1-羟基咪唑安定，其次是4-羟基咪唑安定。在体实验显示不同个体咪唑安定的清除率可有五倍的差异。
地西泮是另一种常用的苯二氮卓类镇静药，由CYP2C19和CYP2D6代谢。细胞色素CYP2C19的G681A多态性中A等位基因纯合子个体与正常等位基因G纯合子个体相比，地西泮的半衰期延长4倍，可能是CYP2C19的代谢活性明显降低的原因。A等位基因杂合子个体对地西泮代谢的半衰期介于两者之间。这些基因的差异在临床上表现为地西泮用药后镇静或意识消失的时间延长[9,10]。
五、吸入与基因多态性
到目前为止，吸入的药物基因组学研究主要集中于寻找引起药物副反应的遗传方面的原因，其中研究最多的是MH。药物基因组学研究发现RYR1基因变异与MH密切相关，现在已知至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH有关。
与MH不同，氟烷性肝炎可能源于机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反应，但其发生机制还不十分清楚[7,11]。
六、神经肌肉阻滞药与基因多态性
神经肌肉阻滞药如琥珀酰胆碱和美维库铵的作用与遗传因素密切相关。血浆中丁酰胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)是一种水解这两种药物的酶，已发现该酶超过40种的基因多态性，其中最常见的是被称为非典型的（A）变异体，其第70位发生点突变而导致一个氨基酸的改变，与应用肌松剂后长时间窒息有关。如果丁酰胆碱酯酶Asp70Gly多态性杂合子(单个等位基因)表达，会导致胆碱酯酶活性降低，药物作用时间通常会延长3～8倍；而丁酰胆碱酯酶Asp70Gly多态性的纯合子(2个等位基因)表达则更加延长其恢复时间，比正常人增加60倍。法国的一项研究表明，应用多聚酶链反应（PCR）方法，16例发生过窒息延长的病人中13例被检测为A变异体阳性。预先了解丁酰胆碱酯酶基因型的改变，避免这些药物的应用可以缩短术后恢复时间和降低医疗费用[6,12]。
七、镇痛药物与基因多态性
μ-阿片受体是临床应用的阿片类药的主要作用部位。5%～10%的高加索人存在两种常见μ-阿片受体基因变异，即A118G和G2172T。A118G变异型使阿片药物的镇痛效力减弱。另一种阿片相关效应—瞳孔缩小，在118G携带者明显减弱。多态性还可影响阿片类药物的代谢。
阿片类药物的重要的代谢酶是CYP2D6。可待因通过CYP2D6转化为它的活性代谢产物－吗啡，从而发挥镇痛作用。对33名曾使用过曲马多的死者进行尸检发现，CYP2D6等位基因表达的数量与曲马多和O－和N－去甲基曲马多的血浆浓度比值密切相关，说明其代谢速度受CYP2D6多态性的影响。除CYP2D6外，美沙酮的代谢还受CYP3A4的作用。已证实CYP3A4在其它阿片类药如芬太尼、阿芬太尼和苏芬太尼的代谢方面也发挥重要作用。
有报道显示儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)基因与痛觉的产生有关。COMT是儿茶酚胺代谢的重要介质，也是痛觉传导通路上肾上腺素能和多巴胺能神经的调控因子。研究证实Val158MetCOMT基因多态性可以使该酶的活性下降3～4倍。Zubieta等报道，G1947A多态性个体对实验性疼痛的耐受性较差，μ-阿片受体密度增加，内源性脑啡肽水平降低[13～16]。
八、局部与基因多态性
罗哌卡因是一种新型的酰胺类局麻药，有特有的S-(-)-S对应体，主要经肝脏代谢消除。罗哌卡因代谢产物3-OH-罗哌卡因由CYP1A2代谢生成，而4-OH-罗哌卡因、2-OH-罗哌卡因和2-6-pipecoloxylidide(PPX)则主要由CYP3A4代谢生成。CYP1A2的基因多态性主要是C734T和G2964A。Mendoza等对159例墨西哥人的DNA进行检测，发现CYP1A2基因的突变率为43%。Murayama等发现日本人中CYP1A2基因存在6种导致氨基酸替换的SNPs。这些发现可能对药物代谢动力学的研究、个体化用药具有重要意义[17,18,19]。
九、总结与
展望
基因组学方法范文5
【关键词】： 宏基因组 生物信息学 高通量测序
【正文快照】：
宏基因组学(metagenomics)是通过非微生物培养的方法对环境中微生物菌落进行调查研究的一门新兴学科,其主要研究对象为菌落中的细菌、古细菌、真菌和病毒等微生物,其主要目的是通过对微生物菌落中微生物的多样性、种群结构及其动态改变、各成员之间相互关系及与环境之间的相互
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【参考文献】
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基因组学方法范文6
一、DNA芯片技术原理
DNA芯片是基于分子杂交基础上的扩展应用，其原理与核酸印迹相差不多，都是利用DNA的双螺旋互补的性质，在寡聚核苷酸链之间形成两个或者三个氢键。DNA芯片的基质材料一般采用尼龙膜、塑料等，在进行试验的时候一般载体的面积约为1平方厘米，然后将特定顺序的DNA单链探针固定在载体上，点布成千上万的DNA，将芯片与标记的待测DNA或者RNA进行杂交，被检测物一般都用荧光染料或者生物素标记。在杂交过程中，探针会产生杂交信号，杂交信号的强弱代表了碱基因配对正确性。杂交过程完毕后，通过激光共聚焦显微镜进行试验扫描，然后用计算机软件分析杂交结果，将杂交信号划分等级并获取分布模式图。根据结果的分析可以反映出样品中基因表达的情况，对于探针的样品量可以相对应的计算出来。一张DNA芯片上探针的数量与芯片的设计与制作方法有很大的关系，一般都是采取在一张芯片上杂交两种样本，这样可以避免不同芯片产生的误差。
二、DNA芯片技术在动物医学中的应用
1、基因表达谱的研究应用
基因表达谱是DNA芯片中研究最为广泛且很成熟的一种技术。传统的基因检测只能了解到极少数的基因表达情况，而DNA芯片上可以承载数以万千的探针，这样就可以将数量多的基因同时检测出来，转录水平不受基因和条件的限制，可以对比不同条件下的一个基因组的转录情况，也可以将不同基因组的转录情况对比出来，这是研究病原微生物全新的里程碑。在基因表达图谱上有着不同的应用，比如在热休克状态下枯草芽胞杆菌的表达图谱，可以观察出有将近100多个的上调基因。signaB和Hrcb共同对热休克进行调控子控制，大部分是前者的控制，通过对受控基因的分析可以预测出70多个新的调控子成员。在大肠杆菌中过氧化氢应激的表达图谱中，通过对诱导表达基因的控制，将OxyR与野生型的基因变异体进行比较，证实了过氧化氢诱导表达基因大部分都是有OxyR引起的，同时在比较的过程中还发现了几个新的OxyR激活基因，但是有些诱导基因是属于非依赖型的，说明在大肠杆菌中还受其他的调控因子的控制。
2、病原微生物检测的应用
DNA芯片在医学上有诊断以及检测的功能，随着对DNA芯片技术的不断研究，针对各种病原体的DNA芯片已经市场化，比如在人类医学上DNA芯片技术有着广泛的应用，在艾滋病病毒的检测上就可以通过DNA芯片技术中所发明的HIV芯片。但是在动物医学生还没有将市场打开，好多动物病原体的芯片测试还在研发，还处于试验阶段，现在利用动物病毒的保守基因的部分片段，用芯片点样放到载体玻璃上，然后把这部分基因制作成具有检测功能的芯片，用荧光标记提取的动物DNA或RNA的变异样品，通过与芯片的融合进行杂交试验，然后对杂交结果进行分析。此种方法具有快速、高效、准确的特点，而且对于多种病毒能够同时进行检测，所以在实际应用中解决很多种动物的疾病。
3、细菌分型的应用
DNA的芯片技术可以对基因组的变异DNA或者RNA的遗传特性进行分析，从而可以将细菌中的遗传距离或者菌体的毒性特征能够计算出来，有利于将细菌类别判断清楚。比如在试验中有11种致癌基因，建立相应的细菌基因组芯片，然后与这些致癌基因的DNA进行杂交，扫描分析后检测出被测的致癌基因中有20%左右没有显示杂交信号。这说明在被检测的细菌基因组出存在一定的差异性，所以出现了这种情况。在区分24种单增李氏菌的不同血清型中也建立了一种基因组芯片，通过致病菌基因与芯片杂交，可以很明确的区分致癌菌与非致癌菌之间的基因差异，然后筛选出多种差异基因。这种技术在大规模的基因筛选中应用很广泛，随着技术的拓展可以发挥到细菌治病分子机制的研究当中。
4、基因突变和多态性检测的应用
DNA芯片技术能够准确的检测出分子突变的位置和类型，突出了DNA芯片技术在核酸点以及基因序列中的重要作用，能够进行单数基因或者整个基因组的突变检测。在利用DNA芯片检测技术中能够准确的监测中乙肝病毒中突变的位点，对于病毒的变异情况也能够检测出来。在实际应用中具有简单、快捷、准确的特点。
5、病原微生物基因组学研究的应用
随着在科研中越来越多的基因组被表达出来，在微生物研究中基因组学已经成为热点话题。在比较基因组学中可以将更多的基因信息扩展出来，为以后的基因验证工作奠定了坚实的基础。比如在不同菌株比较致命菌的基因组序列中，可以将致命基因全部表达出来，更可以推断出一些与致命力有关系的基因组序列。在进行基因组测序工作时，需要有大量的投资，所以利用DNA芯片将已经表达出来的基因组序列制备出涵盖面更广的基因组信息，可以满足对全基因组的需求。
三、DNA芯片技术应用展望
基因芯片技术在应用中仍然存在很多问题，例如在核酸杂交反应中操作方法比较复杂，反应的特异性灵敏度不能满足要求，在标记过程中延迟了试验时间，而且耗资过多。在基因芯片上很多的基因的功能可以推测出来，但是还有部分的基因功能不能够研究清楚，所以在试验中尽管基因发生了变化，但是也不能具体的了解这种生理和病理的变化。
随着基因芯片技术迅猛的发展，技术手段也不断的成熟起来，基因芯片在基因测序、多态分析、文库筛选以及病原诊断等领域有着广泛的应用前景。而且在动物医学、药物研制、检疫、食品工程等方面也有着巨大的应用价值。所以基因芯片技术在人类的科研中创造的巨大的价值。
总而言之，随着基因芯片技术的不断发展，在医学的各种领域上得到了广泛的应用，但是在实际应用中存在很多的问题，所以要不断的完善基因芯片技术，使其在生命科学领域中有着更广阔的应用空间。
参考文献：
[1]孙德利,舒琦瑾.基因表达谱——中医药功能基因组学研究的思考[J].浙江中医学院学报;2002年01期
