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表观遗传学的概念范文1
2表观遗传学概述每个细胞都具有全套基因，这全能性的基因如何表达出如此多样性的细胞、组织 这一复杂有序表达调控过程被称为表观遗传学[4]。基因的DNA序列只是一个模板 ，高等生 物的每个细胞必须通过表观遗传信息的调控，有序地指令其遗传信息的开启或关闭。使全能 性基因表达出多样性细胞、组织。它不仅对基因的表达、调控、遗传有重要作用，而且在肿 瘤、免疫包括高血压等许多慢性疾病的发生和防治中，也具有十分重要是意义。表观遗传变 量则是联系基因组、环境和疾病的重要环节。表观遗传学的分子机制包括DNA甲基化、组蛋 白修饰、染色质重塑和RNA干扰等，其中最重要的是DNA甲基化和通过组蛋白修饰的染色质重 塑。这些调控机制有二个特征：一是它们可以受后天环境影响，具有可获得性；二是它们可 遗传性。在“全基因组关联研究（GWAS）”发现了一些血压 、高血压的遗传易感位点，但这些位点对人群血压水平影响很小（≤1mmHg）[2]，这 一现象在其它复杂性状疾病GWAS研究中普遍存在，称为：遗传性缺失（missing heritabilit y）[5]。而重视表观遗传学的研究也是对类似高血压这样的复杂性状疾病，呈现环 境和基因相关所致“遗传性缺失”的揭示。
3表观遗传调控与线粒体代谢[6] 表观遗传学可提供环境与核DNA（nDNA）二者之间的相互关系。环境的关键要素是 对机体的能源给予可利用的热量（calories）。通过细胞生物产能系统，经由糖酵介和线粒体 氧化磷酸化（OXPHOS）产生能量。有成千生物能源基因（Bioenergetic genes），弥散越过染色 质和线粒体DNA（mDNA），并需有mDNA顺式（cis）和反式（trans）二者的调节。生物产能系统转化 环境中的热能为ATP，乙酰辅酶A，S_腺苷甲硫氨酸（SAM）以及还原性NAD+。当能源充沛时， AT P和乙酰辅酶A磷酸化和乙酰化染色质，开放nDNA转录和复制。当能源受限时，染色质的磷酸 化和乙酰化丧失，抑制基因表达。经由SAM使DNA甲基化，也可由线粒体功能所修饰。磷酸化 和乙酰化也是调节细胞信号传递的关键。所以，生物能源学提供环境与表观遗传二者相互作 用，最终组成表观遗传调控疾患的临床表型（phenotype）。类似表观遗传疾病的有Angelma n，Rett，Fragile X综合症，和癌症等，常伴有线粒体功能失调。“生物能源学-表观遗传学 ” 的假设，也可更广泛适用于如高血压、糖尿病等一般常见的由环境-基因相互作用的疾病， 用来探索其病因、病理生理和指导其治疗。
4表观遗传与高血压的发生
41DNA甲基化与原发性高血压：高血压的发生和发展与DNA甲基化密切相关。11β_类固 醇脱氢酶_2（11β_hydroxysteroid dehydrogenase_2 11β_HSD_2） 、内皮素转换酶1（endothelin converting enzyme_1，ECE_1）和AT1b等基因发生甲基化和去 甲基化，会影响代谢酶和受体的表达；从而通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，以及肾 性水钠潴留等途径引起高血压的发生[7]。
411血管紧张素Ⅱ受体1型b（AT1b）：基因可通过甲基化调控，参与高血压的发生和 发展。AT1b受体主要分布于肾上腺、垂体肾脏等部位，有实验在妊娠期的小鼠，喂以低蛋白 饮食，其子代肾上腺AT1b受体基因启动子发生显著去甲基化，AT1b受体基因表达上调；引起 子代对血管紧张素的反应性升高，收缩压、舒张压均高于正常。表明AT1b受体的低甲基化（ 或去甲基化）可能是高血压的潜在病因之一[8]。
41211β_HSD_2：11β_HSD_2活性减低，通过皮质醇作用，导致盐皮质激素受体（mine ralcorticoireceptor MR）过表达，并且有肾脏钠离子的潴留，低钾血症和盐敏感性 高血压。这种情况发生在糖皮质激素治疗，导致11β_HSD_2基因启动子高甲基化，活性降 低，同时伴有尿中THF（四氢皮质醇）/THE（四氢可的松）比率增高[9]。
413甲基化CpG结合蛋白增强自主神经反应性：甲基化CpG结合蛋白_2（MECP_2） 是MECP基因的产物。有报道[10]通过MECP_2致去甲肾上腺素转运体基因沉默。去甲 肾上腺素转运体是一种膜蛋白，通过此转运体可将儿茶酚胺神经介质如去甲肾上腺素和多巴 胺转运回突触前（presynaptic）神经元而释放。在脑力应激下，苯乙醇胺N_甲基转移酶（PNM T）（将去甲肾上腺素转换为肾上腺素，源于肾上腺髓质嗜酪细胞）释放，如同DNA甲基化酶 ，具有MECP_2基因沉默作用；因而可以减少神经元再摄取去甲肾上腺素，而产生突触与周 围儿茶酚胺水平增加，自主神经系统反应增高，引起血压升高和惊恐状态。
414高同型半胱氨酸所致基因组DNA低甲基化与原发性高血压：Kim等[11]对 同型半胱氨酸（Homocystine Hcy）和血压水平调查，二者呈独立正相关。具有高Hcy的高 血压称H型高血压。对高Hcy引发的高血压有多种解释，而Hcy在机体内的功能是比较复杂的 ，机体内Hcy含量主要受遗传和环境营养二种因素调控。环境营养因素主要指代谢辅助因 子：如叶酸，维生素B6、维生素B12等，如果叶酸、维生素B12不足，就会造成获得性Hcy代 谢障 碍。维生素B12是5_甲基四氢叶酸转甲基酶的辅酶，而5_甲基四氢叶酸是体内甲基的间接供 体，二者的缺乏使甲基不能转移，阻碍甲硫氨酸的再生成，同时造成Hcy的蓄积。Hcy水平升 高时，肝脏中S_腺苷同型半胱氨酸（SAH）水平升高；而甲基供体S_腺苷甲硫氨酸（SAM）下降， 导致DNA低甲基化[12]。由高Hcy和高SAH水平所致的基因组低甲基化，容易诱发AT1 b，ECE_1等基因去甲基化，使这些受体和代谢酶基因表达上调，并通过RAS激活和肾性水钠 潴留等途径引起高血压的发生。由此可见不同细胞类型有特殊甲基化模式，反映它们的多样性和特殊性。甲基化模式遗传（M ethylation Pattern Inheritance）可以经过一代至另一代，相应于环境对细胞的发展和功 能的改变。
42组蛋白乙酰化与高血压：染色质的基本单位为核小体，后者是由四种组蛋白（H2A，H 2B，H3，H4）各二个分子构成的八聚体核心，N端尾部为单一的H1。组蛋白乙酰化与基 因活化和DNA复制相关，组蛋白的去乙酰化和基因失活相关。有报道[13]在用C172 NSC系列细胞给予生理剂量褪黑激素（Melatonin MLT）24h 后，显示组蛋白H3乙酰化增加，轴突样伸展，和标志神经干细胞nestin mRNA表达增加；M LT也对不同的其它组蛋白乙酰转移酶亚型表达增加。MLT对富含MLT受体最后区（area postrm a AP）神经元的调控，提供输出至嘴侧延髓腹外侧区（Rostral Ventrolateral Medulla RVML ）血管运动中枢兴奋增加。RVML是脑干交感性输出至血管的主要调节者。因而当RVML功能失 调时，也是人类原发性高血压发生的一种重要机制[14]。
43SiRNA对NADPH氧化酶、氧化应激和RAS（肾素-血管紧张素）的升压抑制作用：20世纪 90年现了小干扰RNA（SiRNA），RNA已成为重要的遗传学信息的决定者和调控基因的表达 。RNA干扰（RNAi）是由双链RNA（dSRNA）使靶基因的mRNA降介或阻止其翻译，最终导致特异性 靶基因表达阻断。SiRNA通常来源于mRNA、转座子、病毒或异染色质DNA。经过Dicer酶切割 形成长20～25bp的小片段，并与靶基因mRNA互补链结合，产生转录后基因沉默（PTGS）。对于 SiRNA已成为近年来在肿瘤及一些复杂性状的慢性疾患研究的热点[15]。有报道 [16]用SiRNA靶向p22phox（sip22phox），使其RNA沉默，抑制NADPH氧化酶_AngⅡ 诱导的 平滑肌细胞收缩反应。RNA沉默，减轻NADPH氧化酶活性和产生氧化应激；并在清醒小鼠给予 AngⅡ的第二周显示减轻其进行性的升压反应。
5展望近年来表观遗传调控高血压、血管重构，以及有关高血压的并发症等，有较多的报道[ 17，18]。成为推动阐明高血压这样一种遗传和环境因素相互作用所导致的复杂性状的疾 病，拓展了新的领域，并引起极大的关注。然而，表观遗传领域的最大难题是清理出致病径 路[19]。例如，表观遗传的DNA修饰能引起疾病，而有些致病因素又能诱发DNA修 饰，或染色体的重构。已知有些表观遗传修饰是后天获得的，有些是遗传的；但它不同于单 基因遗传所致的特殊类型的高血压，可以经过传代后发生血压升高，也可以逆转。要系统地清理表观遗传调控高血压的径路及其发病机制，还需做大量工件。目前表观遗传学 对肿瘤的研究最为活跃，有些已转化为临床应用，取得了可喜的成果。表观遗传被假设为环 境与基因表达二者之间的调节者；而环境对机体最重要的因素是热量的利用以及其调控机制 ；其次是随龄的氧化损伤。这二者与线粒体的代谢密切相关。因此，在清理表观遗传致病径 路，将表观遗传调控与线粒体代谢二者结合探讨，可能更有利于阐明如高血压这类复杂性状 的疾病。表观遗传学在高血压发生中的作用，及其在某种程度上的可逆性，这就为高血压的防治提供 了新的靶点，为个体化药物治疗提供依据。更重要的是能确立高血压是多基因和环境因素参 与的一种复杂性状的病症的概念，将高血压的防治前移[20]，倡导更合理、健康、 优化的营养和生存环境。
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表观遗传学的概念范文2
[关键词]表观遗传修饰；DNA甲基化；牙周病；炎症；细胞因子
[中图分类号]R 781.4[文献标志码]A[doi]10.3969/j.issn.1673-5749.2012.02.034
Association between epigenetic modification and periodontal diseasesLei Dan, Jiang Su, Wu Yafei, Zhao Lei.（Dept. of Periodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China）
[Abstract]Periodontitis is a multifactorial infection characterized by inflammation and destruction of tooth supporting tissues, the main cause of tooth lost. The pathogenesis is complex. Not only the periodontal pathogens and its metabolites damage the tooth supporting tissues directly, but also trigger immune response. Cytokines are pro－ducted during the immune response. In recent years, some researches demonstrated that the expressing of cytokines gene was regulated by epigenetic modification. Owing to cytokines, epigenetic modification has something to do with the periodontitis. In this review, the epigenetic modification involved in periodontitis and research progress were discussed.
[Key words]epigenetic modification；DNA methylation；periodontitis；inflammation；cytokine
表观遗传学的概念与遗传学相对，1942年，沃丁顿最早提出了“epigenetics”一词，主要指研究基因型和表型之间的关系。1987年，霍利迪针对“epigenetics”给出更进一步的定义[1]，即现在比较统一的认识，他认为其是一门主要研究没有DNA序列改变并且可以遗传的基因功能变化的学科。表观遗传机制主要是通过调控基因转录来调节基因的表达，表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白乙酰化、DNA乙酰化、基因印记、基因沉默等[2]。本文就DNA甲基化和组蛋白乙酰化与牙周病的相关性作一综述。
1表观遗传学及相关概念
1.1DNA甲基化
DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases，DNMT）的作用下，催化S-腺苷甲硫氨酸作为甲基供体，将一个甲基基团添加到DNA分子中的碱基上。这种甲基基团的添加主要发生在DNA的转录启动因子CpG岛（基因组中富含CpG二核苷酸的一些区域）内的胞嘧啶C5上的碳原子，形成5-甲基胞嘧啶[3]。DNA甲基化后，能直接干扰特异转录因子，如核因子-κB与启动子的识别位置结合，甲基CpG结合蛋白与转录因子竞争性结合甲基化DNA位点，均可使转录因子与DNA分子的结合减少，因此DNA甲基化会抑制特定基因的转录过程。如果DNA未发生甲基化或者去甲基化后，特定转录因子与DNA分子的结合会恢复正常或者增多，因此DNA去甲基化能够促进特定基因的转录过程[4]。
1.2染色体组蛋白修饰
组蛋白是染色质基本结构单位核小体的核心部分，外周被DNA缠绕。当组蛋白发生结构改变，即发生组蛋白修饰时，常常会影响基因的转录和表达。目前，有关组蛋白修饰的研究多集中在组蛋白乙酰化方面。组蛋白乙酰化是组蛋白乙酰基转移酶（histone acetyltransferase，HAT）将乙酰辅酶A的乙酰基部分转移至组蛋白氨基末端上特定赖氨酸残基的ε-氨基基团上。带负电的乙酰基消除了氨基基团的正电荷，此时DNA分子本身的负电荷使得DNA构象展开、核小体结构松弛。松弛的核小体结构可促进转录因子与DNA分子的接触，因此组蛋白乙酰化激活了特定基因的转录过程；当组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）移去组蛋白赖氨酸残基上的乙酰基时，组蛋白恢复正电性，增加了与DNA之间的吸引力，使启动子不易接近转录调控元件，从而反向抑制特定基因的转录[5]。
近年来，许多学者进行了表观遗传修饰的相关研究，大多涉及的均是肿瘤、癌症、自身免疫性疾病等，对炎症性疾病的研究较少。
2炎症发生的分子机制
炎症反应以免疫细胞的渗出为其重要特征，渗出的免疫细胞分泌的细胞因子与炎症的发生发展紧密相关。免疫细胞主要包括T细胞、B细胞、单核吞噬细胞和树突细胞等。T细胞是参与炎症反应的重要免疫细胞，慢性炎症炎灶部位出现大量激活的CD4+T辅助细胞（T helper，Th），识别并帮助CD8+Th细胞杀死外源病原菌。CD4+Th细胞还能分化为多种效应T细胞：Th1、Th2、Th17。
3表观遗传修饰对炎症反应的调控
3.1Th1/Th2细胞的分化及其细胞因子
天然CD4+T细胞在抗原呈递细胞信号作用下，分化为Th1或者Th2细胞，发挥不同的免疫功能。Th1细胞能够调节细胞免疫，分泌干扰素（interferon，IFN）-γ、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α、白细胞介素（interleukin，IL）-2等细胞因子抵抗细胞内的细菌或病毒。Th2细胞介导体液免疫，分泌IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子，抵抗胞外病原体[6]。
天然CD4+T分化为Th1和Th2细胞依赖于表观遗传修饰。包括各自特异性细胞因子基因的组蛋白乙酰化和DNA甲基化等。Th1细胞的分化受ifn-γ基因DNA低甲基化及组蛋白3高乙酰化和Th2的特征细胞因子———il-4、il-5、il-13基因的表观遗传沉默的调控，而Th2细胞分化则受il-4、il-13基因的组蛋白3快速乙酰化和Th1特征细胞因子———ifn-γ基因的表观遗传沉默的调控[7]。
3.2Th17细胞分化及细胞因子
CD4+T除分化为Th1和Th2外，近年来发现了一种新的Th细胞亚群，即Th17细胞。Th17细胞分泌IL-17和IL-17F，具有较强的促炎性，在炎症疾病中具有重要作用。与Th1、Th2的分化一样，Th17的分化也受表观遗传修饰的调控，其特点为il-17基因启动子区存在组蛋白乙酰化和甲基化现象[8]。
3.3CD8记忆性T细胞的分化及其细胞因子
CD4+T细胞与CD8+T细胞的激活密切相关。天然CD8+T细胞激活分化为CD8记忆性T细胞（CD8 memory T cells，CD8Tm）。CD8Tm能分泌促炎细胞因子，如IL-2、IFN-γ，参与炎症反应。CD8+T分化为CD8Tm的过程中受表观遗传修饰的调控，其特点是细胞因子il-2和ifn-γ基因启动子区DNA低甲基化和ifn-γ基因启动和增强区的组蛋白乙酰化[9]。
综上可知，炎症反应中的免疫细胞在发挥定向分化功能的过程中，存在表观遗传修饰，与炎症性疾病的发展密切相关[10]。
4表观遗传修饰与牙周病的调控
4.1对基因的调控
现在人们普遍认为，研究表观遗传现象的一个经典模式就是双胞胎。同卵双生的2个人具有完全相同的基因组，在同样的环境中长大后，他们在性格、健康方面仍会有较大的差异[11]。
在对双胞胎牙周疾病的研究中，学者们发现其牙周病的表型往往有所不同。Torres de Heens等[12]在排除了教育程度、吸烟、病原菌等的影响，对同卵双胞胎的牙周病表型进行研究后发现，同卵双胞胎之间的附着丧失、牙槽骨吸收程度均不一致，且双胞胎年龄越大，牙周病表型的差异性也越大。由此提示，表观遗传修饰可能参与了牙周病相关基因表达的调控。
X染色体上的基质金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor of metallo proteinase，timp）-1基因表达产物TIMP-1是基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的抑制因子，其可通过酪氨酸蛋白激酶和丝裂素活化蛋白激酶途径促进破骨细胞的骨吸收作用；在高浓度时抑制MMP活化，在低浓度时反而促进MMP的活化。正常状态下，女性2条X染色体中的一条处于甲基化修饰状态时，此X染色体上的基因不表达[13]。国内外学者均在女袭性牙周炎患者中发现，2条X染色体上的timp-1基因都处于去甲基化状态时，才有活性表达，由此会引起TIMP-1生成增多，促进牙槽骨吸收。男性只有一条X染色体，由此提示，女袭性牙周炎的发病率高于男性可能与timp-1基因的表达有关[14]。
4.2牙周致病菌
牙龈卟啉单胞菌、伴放线放线杆菌是常见的牙周致病菌，检出率高，致病作用确定。
牙龈卟啉单胞菌是检出率最高的牙周致病菌，与牙周病密切相关。伴放线放线杆菌的致病性与其毒力因子密切相关，如菌毛和囊泡可介导其对宿主上皮细胞的黏附、侵入，毒素分泌等[15]。DNA腺嘌呤甲基转移酶是DNA甲基化的关键酶，与革兰阴性菌的生物功能相关，可调节毒力相关基因的表达。Wu等[16]在研究伴放线放线杆菌时发现，敲除dam基因的菌株和标准菌株与人口腔上皮癌细胞黏附后，缺乏株分泌的白细胞毒素是标准株的24倍。这可能是因为敲除dam基因后，伴放线放线杆菌白细胞毒素基因的DNA甲基化减少，呈低甲基化状态，dam基因的表达增强导致的。但具体作用机制不明确，需进一步研究证明。
4.3调控牙周炎症反应
4.3.1发病机制牙周病的始动因子是牙菌斑。菌斑微生物及其毒性产物引发并驱动炎症反应，同时激活宿主的免疫细胞，产生并释放多种细胞因子。IL、IFN、转化生长因子-β、TNF、前列腺素E2等，能调节破骨细胞的分化，导致牙槽骨吸收。MMP可以直接破坏和降解胶原，还可以通过分泌细胞因子，降解结缔组织，并使其降解持续和延长，是牙周组织破坏的最主要侵袭者。牙周炎发病过程中，涉及的细胞因子主要有IL-6、IL-8、IFN-γ、TNF-α、MMP等。
4.3.2调控牙周病相关细胞因子表观遗传修饰调控细胞因子基因的表达，DNA高甲基化和组蛋白去乙酰化可抑制细胞因子的表达，而DNA低甲基化和组蛋白乙酰化则能促进基因的表达。在牙周炎患者中，常常有多种细胞因子的表达增高。有研究[17-19]发现，细胞因子的分泌增多与其基因的表观遗传修饰存在相关性。慢性牙周炎患者的口腔上皮细胞中，ifn-γ、il-6、tnf-α基因启动子区DNA常常处于低甲基化状态，促进了相应的mRNA表达增多，分泌了IFN-γ、IL-6、TNF-α蛋白[20]。牙周炎活动期ptgs2基因启动子DNA甲基化仅为静止期的1/5，因此活动期PTGS2的表达较静止期明显增多。在侵袭性牙周炎和慢性牙周炎患者的口腔上皮细胞中，il-8基因启动子区的低甲基化均明显高于健康对照组。由此可见，表观遗传修饰的DNA甲基化能够调控ifn-γ、il-6、tnf-α、ptgs2、il-8基因的转录，在牙周炎症的发生发展中起一定的作用。
5小结和展望
表观遗传修饰的DNA高甲基化能抑制细胞因子基因的表达，反之则可促进其表达，此过程的调控依赖于DNA甲基转移酶和组蛋白去乙酰化酶，以及它们的促进剂或抑制剂[21]。表观遗传修饰与牙周病的相关性尚处于探索阶段，学者们在牙周炎症组织中发现存在表观遗传修饰的改变，但其具体机制尚不明确，需进一步研究。
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表观遗传学的概念范文3
原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency diseases，PID)是由免疫系统成分遗传性缺陷所致的一组综合征，可导致抗感染能力、免疫稳定功能、免疫监视能力降低，引起各种病症。从1952年Bruton首先证实报道先天性无丙球蛋白血症为免疫缺陷病以来，对PID的研究已经历近60年的历程。尤其是近30年来分子遗传学和免疫学的进步，导致越来越多人类PID被发现和鉴定，迄今为止已发现160多种PID[1]，加深了人们对PID的认识，它已成为世界性公众开始关注的一个重要的公共健康问题，已被越来越多的国家所重视。本文就PID的发现和研究历史、PID分类进展及各类PID发生比率等方面予以重点介绍。
1PID的发现和研究历史
20世纪50年代之前，致死性感染比较常见，人们对免疫缺陷病知之甚少。第二次世界大战后抗生素广泛使用，认识到淋巴细胞在宿主防御中起着关键作用，并能应用蛋白电泳技术检测血清中的抗体蛋白，从而能对感染遗传性敏感的患者进行鉴定。1952年美国儿科医师Bruton报道了一例8岁男孩患无丙球蛋白血症(agammaglobulinemia)[2]，他通过遗传学(发生于男孩，有家族史、为X-性联隐性遗传)、临床病程(早期发病、反复化脓性感染、抗生素不能根治)和免疫学(血清电泳无丙球蛋白，用肺炎球菌、白喉、伤寒疫苗免疫不产生抗体，输入人丙球蛋白能有效防治细菌感染)研究证实它是一种遗传性免疫缺陷病，确立了免疫缺陷病的概念，开启了人们对免疫缺陷病的认识。
实际上在Bruton之前，已临床发现免疫缺陷病[3]。1922年Schultz报告了中性粒细胞减少症，1926年Syllaba和Henner报告了毛细血管扩张性共济失调(ataxia telangiectasia，AT)，1929年Thorpe和Handley发现了粘膜皮肤白色念珠菌病，1937年Wiskott年发现了Wiskott-Aldrlch综合症，1950年Glanzmann和Riniker发现了无淋巴细胞的重症联合免疫缺陷病(severe combined immunodeficiency disease，SCID)。甚至在这些报告之前1919年Moore就在一豚鼠系中发现了未明确的常染色体隐性遗传的补体缺陷。上世纪50年代主要通过家族遗传史分析、临床病程(尤其是反复感染、病情重、抗生素难以治愈、病期长等)、白细胞总数和分类计数、血清蛋白电泳、疫苗接种后抗体产生水平等对免疫缺陷病进行分析和诊断，并认识到PID有异质性。
20世纪60年代胸腺的作用和抗体产生细胞组织来源的阐明，确立了现代细胞免疫和体液免疫的概念[4]。人类免疫球蛋白类和亚类的确定，利用制备的抗血清用免疫电泳和单相免疫扩散技术进行定量分析，导致了IgA缺陷病的发现[5]，但是不能区分T细胞和B细胞。到20世纪70年现了区分T细胞和B细胞的方法。1970年Pernis等首先发现家兔B细胞表面具有Ig[5]之后不久，一些工作者报告观测到绵羊红细胞能与人淋巴细胞的一个亚群结合形成“玫瑰花环”，1974年Schiff等证实这个亚群细胞就是T细胞和NK细胞[5]。从而可利用这些方法计数T细胞和B细胞。1975年单克隆抗体技术[5]及70年代后期流式细胞术的出现极大改善了计数不同免疫细胞的技术能力。
20世纪80年代由于分子遗传学和分子免疫学的发展，开启了对免疫缺陷基因的染色体定位分析、克隆鉴定和测序，建立了按基因克隆基因产物氨基酸序列分析免疫缺陷分子机制研究的技术线路，加速了免疫缺陷基因的发现和鉴定，促进了免疫缺陷机制的研究。1986年根据染色体基因定位分析克隆出了第一个免疫缺陷基因——X-性联慢性肉芽肿病的phox91基因[6]。随后四年(1987-1990)年，数个实验室很快证实了phox91基因编码产物的氨基酸序列结构，并阐明了其免疫学缺陷的分子机制[7]。通过自发性免疫缺陷动物模型和人工建立的免疫缺陷小鼠(插入免疫成分的突变基因产生的基因敲除小鼠)，也成为研究PID的重要技术，可以从基因水平、分子水平、细胞水平、整体水平探讨免疫缺陷机制和深入阐释免疫系统功能[8]。免疫学是一门实验科学，现代分子生物技术和免疫学实验技术的进步，极大的促进了免疫学向纵深发展，推动了PID的深入研究，也为快速发现新的PID、科学分类、鉴别和治疗奠定了基础。
2PID的分类
2.1国际PID分类会议
PID是一类相对少见的疾病，20世纪60年代末，将这类疾病分为体液和细胞免疫缺陷两个部分。世界卫生组织(WHO)为了对PID统一命名和分类，指导和提高PID的临床诊断、鉴别和治疗水平，于1970年首次组织了一个专家委员会，开始对PID进行统一命名和分类，到2009年共召开了16次会议[9-11](见表1)。1977年召开的第三次PID专家委员会，WHO倡议PID专家委员会每2~3年组织召开一次会议，对PID分类和命名进行重新修订，会后发表分类报告。1996年第10次英国布里斯托尔会议决定，以后的会议组织委员会由国际免疫联合会(IUIS)和Jeffrey Modell Foundtion(JMF)共同担任。最近一次会议于2009-06月在爱尔兰都柏林召开，参加人员除专家委员会成员外，有来自世界六大洲参加者200多人，发言人数30多名。这些会议作为媒介，科学展示了PID及相关课题的研究进展，有力推进了PID的临床和基础研究，逐渐加深了人们对PID的认识和关注。表1国际PID分类会议表2八类PID JMF中心调查的发生比率
2.2PID分类进展
1970年第一次PID分类国际会议对10种已知的PID进行了统一命名。2000年之前主要根据免疫系统受损的主要成分对PID进行分类，1999年IUIS对PID的分类主要分为5大类[12]：联合免疫缺陷、主要抗体缺陷、其他确定的综合征、先天性吞噬细胞缺陷、补体缺陷。21世纪开始PID的划分除了按免疫系统受影响的主要成分外，还要根据免疫缺陷的致病性进行划分。2004年发表的报告增加了3大类缺陷病：免疫失调性疾病、固有免疫性疾病、自身炎症性疾病，以后大的分类沿续了2004年的分类模式[9-11]。20世纪70~80年代分子遗传学和免疫学的飞速发展，有力地促进了对PID的研究。自1986年第一个免疫缺陷基因——X-性联慢性肉芽肿病的phox91基因被鉴定后[6]，PID发病的分子基础被逐渐阐明。1999年约有50个PID基因被发现[12]，到2009年被确定的免疫缺陷基因已上升到约160个[9]，每年约有10个免疫缺陷基因被发现，估计到2020年将有300多种PID被发现[13]。
2009年新的分类表中在原项目如病名、基因缺陷/推测的致病性、遗传方式、相关特征等基础上新增设一列，以说明各种PID疾病发生的相对频率[9]。应该指出，这些频率的估计是基于已有的文献报道，除了少数例外，没有可靠的流行病学资料可以可靠地定义PID的发病率。此外，PID的频率在不同的国家可能会有所不同，某些人群(特别是一些地方种族隔离的群体)由于基础影响和遗传漂变，对特定PID基因突变频率会更高。例如，DNA的交联修复蛋白1C(DCLRE1C)(Artemis)和Z-70相关蛋白(ZAP70)缺陷，在阿萨巴斯卡语印第安人和门诺教会成员中比其他人群更常见。同样，MHC-Ⅱ类缺陷，更容易出现在非洲北部。常染色体隐性免疫缺陷在高血缘率种群中发生频率较高[9]。表3JMF中心对原发性免疫缺陷病发生比率调查虽然PID的分类是为了协助鉴别、诊断和治疗病人，但不应教条应用。特别是各PID尽管报告有典型的临床及免疫表型，但是已认识到这些疾病表型的病谱比原来认识的要复杂。这种变化既反映了PID致病基因、其他基因、表观遗传(epigenetic)不同突变的影响，也反映了环境因素对表型的影响。此外，感染也可显著改变临床及免疫表型，即使患者最初就有PID的典型表现。因此，修正的分类表中列出的与单基因缺陷相关的表型，绝不要认为是绝对的[9]。
3各类PID发生比率
各类PID的发生比率在不同国家和地区的调查结果有较大差距，但是主要抗体缺陷在PID发生中所占的比率高于50%[14-15](见表2)，有些国家甚至更高，如西班牙和英国为72%，瑞典甚至高达87%[16]。JMF汇集全球50个国家和地区35 695例PID统计资料，列出了8类43种免疫缺陷病，显示主要抗体缺陷中普通可变型免疫缺陷(CVID)、IgA选择性缺陷、IgG亚类缺陷又最为常见，分别占了主要抗体缺陷的28%、23%、17%，三者合计约68%[14](见表3)，这三类疾病通常症状相对较轻、发病较晚。应该指出表2和表3中的细胞免疫缺陷实际上是IUIS PID分类中的其他确定的综合征，这类疾病和联合免疫缺陷的发生比率合计约占25%。其次是吞噬细胞缺陷、其他免疫缺陷，补体缺陷、免疫失调性缺陷、固有免疫缺陷发生比率更小。在160多种PID中，常染色体隐性遗传(AR)病约占75.0%，常染色体显性遗传(AD)病约占16.5%，X-性联隐性遗传(XL)病占8.5%[9]。X-性联隐性遗传病虽然病种较少，但是他在PID中的发生比率较高，约占20%以上，而且几乎都是重症PID[14](见表3)，因此婴幼儿中男性发生PID的比例较高。JMF收集的样本量大，因此其统计的各类PID的发生比率比以前各统计资料报告更有代表性。但是应该指出，不同地区和人群会有所差异，随着PID研究的深入和调查范围的扩大，各类PID的发生比率也会不断有些变化。
参考文献
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11Puck J，Fred R，Seger R，et al.Primary immunodeficiency diseases:An update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee\[J\].J Allergy Clin Immunol，2007，120(4):776-794.
12Report of an IUIS Scientific Committee.Primary immunodeficiency diseases\[J\].Clin Exp Immunol，1999，118(1):1-28.
13European Primary Immunodeficiencies Consensus Conference.Consensus Report and Recommendations\[J\].October，2006.
14Jeffrey Modell Foundtion(JMF)\[J\].Survey Results Published in 2009.
表观遗传学的概念范文4
中小学是价值观成长定型期。那么小的孩子纷纷奋力奔跑于星光大道，这局面的形成，不能说与此无关。
杜威说，学习是体验累积的过程，有些体验会关上一扇门，让人从此敬而远之，甚至避之唯恐不及；另一些体验则能开一扇窗，让学习者有动力也有能力去更多更深入地获取此类体验。教育的最高目标即“思维自由”，优质教育如同发电机，能创造源源不断、意犹未尽的体验原动力，驱使学习者不断拓展提升思维的速度，拓展思维疆域，自发自动地探索和建构新知。科学思维素养是人的基本素养，培养科学思维能力是基础教育的重任，在课堂实施的探究教育，非课外的航模和机器人可以取代，也绝不可简化为每学期一两次的探究示范课。如果以“思维自由”作为人的核心素质，教育者就须借知识点的传播，去敞开可持续发展的体验之窗。科学课如果仅是向孩子们派发几千年来积累的知识碎片，投一石中一鸟，也可算合格——总比打不着的好，但如今聪明的科学老师已经在改用“一网多鸟”法了。
初中生物第一课，要讲生物的定义和判断标准。这种乍看内容浅显，不可能靠实验吸引眼球的概念课，我以为也只好“一石一鸟”地教完了事，直到遇见美国中学生物老师萨拉。
萨拉这样张开她的网：
“太阳——是活的么？”
“是活的！”“肯定不是！”两种声音同时响起，互不相让。另有一些小脸，左看看，右看看，不知所措。
萨拉让学生按主张分组。
主张“不是”的A组，站到教室左边。
主张“是”的B组，站到教室右边。
那些拿不定主意的C组，就先站中间吧。
5分钟组内磋商后，萨拉请A、B两组对阵，向C组发动攻势，让他们轮流逐个发言，尽最大努力说服C组加入自己一方。
孩子们使出了浑身解数。
A组学生：想想看，太阳怎么会是活的？它会喘气吗？会走路吗？会说话吗？会想事吗？
B组学生：植物是活的，你觉得它会想事还是会说话了？
A组学生：哈哈，猪笼草就挺会“想事儿”的，粘苍蝇吃还不聪明？
B组学生：太阳会发光发热，没生命的东西，比方石头，就不会发光发热！
A组学生：嘿，煤一点着不也会发光发热，你不会认为它是活的吧？（有人小声附和：还有微波炉！）
B组学生：太阳是恒星，恒星总有一天会“死”，变成白矮星和黑洞什么的，既然会死，现在想必是活着的嘛！
A组学生：手机要没电了咱们还说它“死了”呢（英语里没电用“dieoff”这个词），难不成你觉得你的手机这会儿是活的？
A组学生：生物都会繁殖，太阳可不会生小太阳！
B组学生：谁说生物都会繁殖，骡子会吗，狮虎兽会吗？会吗？
……
C组渐渐分化着，不少学生加入了他们赞同的一方。但也有不肯轻易屈从的中坚分子。他们觉得谁都有点儿理，但都还不够充分。
一个C组小姑娘严肃地问：你们争太阳是不是活的，“活”的标准又是什么呢？
才准备鸣金收兵的对阵双方顿时又来劲儿了：
A组学生：活的就要会呼吸，会繁殖。
A组学生：会新陈代谢！
B组学生：活着要和周围有能量交换。
B组学生：会死的东西才算活着！
……
萨拉不失时机地收了网：争论的焦点其实不是太阳，而是“活”的判断标准。你A组的“活”，是生物学标准，他B组的“活”，是天文学标准。
到这一步，萨拉才辅以实例，引用刚才提到的一些观点，给学生们掰扯生物学关于“活”的几条标准。可一说到“能够繁殖”这条标准时，争上了瘾的孩子们又逮着机会了：
“是生物就会下崽儿吗？那骡子跟狮虎兽它们只能算非生物喽！”
被逼得“走投无路”的萨拉笑着“投降”，反手又传一招：科学分类标准本来就是人定的，大自然那么复杂，人定的条条框框难免会有漏洞，有例外！
透过课堂活跃的表象细思其效，不由暗暗一惊。萨拉这张网捕到的“鸟”里，生物学的生命标准不过是最小的一只。不管她是否明确意识到，初中生的科学思维能力正在这样叽叽喳喳的课堂上迅速拔节——
一是对联想能力和类比推理的训练。学生们相互反驳的那些理由，成人会觉得太过浅显幼稚，尤其一脸坏笑，咬住“骡子和狮虎兽”不肯松嘴的那小子，简直是成心钻牛角尖！（太阳不能生小太阳和骡子不能生小骡子不是一码事儿，他准保一清二楚！）但此类牛角尖儿中却有真意，即从两个相距较远的“类”中迅速抓出共同点（比如骡子和太阳都不能繁殖，手机和太阳都有能量耗尽而“死”的可能），作为类比推理的起跳台。这种远距离联想配合类比推理，正是许多创新的开端。比方理查德·道金斯从基因的复制和传递联想到文化的传播，并推出“拟子”这个和基因一样可拼接可突变可控制人们“表征”的文化传播单位概念；再比方从折纸艺术推演出来的折纸数学，就解决了如何将巨大的太空太阳能电池板收贮在航天器狭小舱体里这一技术难题。
二是对传统科学观的挑战。传统的看法，科学是在前人的圣殿上添砖加瓦，岁月流逝，殿越筑越高，而先前的殿基牢固而神圣，不可动摇。可一旦把辩论纳入眼界，风景就完全不同了。燃烧反应、天体运行、人类起源、遗传奥秘，综观科学研究，可不是常常分化出两个或两个以上观点对立的群体，通过辩论争取科学界、百姓和官方的支持么？辩论可能一方胜出，暂时成为听众眼中的绝对权威。胜出的认知会被写入教科书。但科学争论又往往没有永恒的胜出者，也总会有不能完全被说服的“C组”人士。就算写入教科书，也不是盖棺定论，新证据会带来新质疑，毫不客气地挑战荣登教科书的成论。争论双方可能“两输”（如对于光的性质的争论，主张是波的和主张是粒子的都不曾获胜，而由“波粒二象性”论者收拾局面），也可能“双赢”（达尔文学派和孟德尔学派曾有过多年争战，最后才发现两家人可进一家门）；戴了多年“输家”帽子也未必永世不得翻身（如拉马克的“获得性遗传”，被否定了总有上百年，但近年来却在表观遗传学的研究中强势回归：控制基因表达的甲基化过程可为外界环境所改变，且这种改变是可遗传的）。课堂辩论微缩了人类科学曲折前行的历程，这种“不确定”的体验，比“确定”的知识点更重要。
三是面对争议时溯源的思路。不少科学争论和社会学争论纷繁万端，但若追根，显露出来的正是初始判断标准上的差异。不要说初中生，就是成人社会，也每每惑于热闹激烈的表象而理不清根源。比如美国关于是否允许干细胞研究的政策之争，在医学、社会伦理学和宗教界都引发了大规模口水战，而症结就是一个“作为科研材料的干细胞是否算‘胚胎’”的判断标准问题。如果只将干细胞视为具有分化功能的细胞，那么利用干细胞培育治病救人的器官就并非不道德；如果干细胞算是胚胎，伦理学家或者宗教人士的“杀人论”就必占上风。这个基本判断标准不确定下来，争论双方的谩骂和激愤全是浪费时间和感情。
溯源这种思维的“乖”，言语教不来。这有点像小婴儿照镜子：起先他以为镜子里是个小伙伴，翻到镜子背面又找不到，此时告诉他“这是你”，他可听不懂，只得让他自顾自地翻。但翻多了，朦胧体验积累起来，他就能发现人与影像间那种“像忧亦忧，像喜亦喜”的对应关系，直至恍然大悟：“镜子里原来是我呀！”学生也是这样：非得不断积累参与此类争论的体验，才能渐渐学会绕过面红耳赤，绕过热闹表象，将剑锋直指判断标准的差异。
借一句《三国》的话：萨拉老师其志不在小！这节课，甚至这门课，所追求的终极目标乃是用科学思维装备学生的头脑，而“生物学的生命标准”不过是达到终极目标的一次性载体。若仅考知识点，她学生的成绩未见得强于按“一石一鸟”法学习的学生。区别不在当下而在日后。日后她的学生不会那么轻易地否定别人的意见——他们知道需要听取对方的理由；也不会轻易放弃自己的见解——他们懂得找理由维护这种见解，除非它被证伪；即便被证伪，他们也有思想准备，理解那是历史常态；他们还将善于从众说纷纭中找出冲突根源，从本质上解决争端。当然，他们也将更富于“源源不断、意犹未尽的体验驱动力”，拥有更多的思考自由，更热爱挑战、敢于争辩，更容易产生创造冲动。照调侃的说法，萨拉的教学和传统教学的区别在于培养知识分子还是“知道分子”；前者所得知识是“可持续增长”的“酵母面团”，后者所得知识，是不会自发的干面。
看重科学辩论的教学法是近年始被重视的。在最近的《科学》杂志上，美国学者奥斯伯恩指出，“科学家的特质之一即具有批判性和理性质疑精神，学生缺少发展科学辩论能力的机会，是现代教育的重大弱点。”
批判性和理性质疑精神的养成显然不是一两堂一两门课能完成的。观念的确立只能在反复去蔽的过程中实现，思维能力的培养当然也需要各科教师长期的共同训练，而能带领且乐于带领这种训练的教师，自身必先拥有足够的思维自由。
那些被拿来与“素质教育”划等号的“课外才艺教育”，也能培养艺术创造力，但若以这一叶去遮蔽科学创造力的泰山，我们吃亏吃大了！某学生会画画会唱歌跳舞被认为是“素质好”，而另一个学生具备了自发自动地寻求和探索知识的能力，却得不到“高素质”的评价，这是何其不公，且后果何其严重啊！科学的思维素养只是不如才艺素质那样便于橱窗展示和短片检阅罢了，但它能悄然浸润到学生的创造力和性格成长层面，是长效的、缓释的、有自生效力的，具有这种能力的学生集合起来，能深刻改变个体和民族的命运。
行成于思毁于随。而思生于（分）辨，也生于（争）辩，生于敢挑战传统之“随”的习惯、勇气和能力。批判性和理性质疑精神的巨能，能使公民品格强健、思想锐利，国家坚实强大。
如今，我们还身处少男少女百舸千帆争当明星的社会语境中，科学思辨的光芒在新一代眼中还显得相当黯淡。与其坐等科技强国、教育强国从号召、决策转化为普遍的日常行动，不如快快掀开障目的一叶，去看看后面那座林木葳蕤、气度不凡的泰山。
表观遗传学的概念范文5
[关键词]妇科肿瘤学；研究生教育；生物信息学；交叉学科；现代医学
[中图分类号]G642[文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2020）09（a）-0069-04
傳统的妇科肿瘤学研究生教育重视的是单一学科的知识传授，忽略了学科之间的交叉影响，教育理念陈旧，教学内容繁杂，传授方法老套，学生们在接收和学习知识的过程中往往处于被动的位置，难以突破传统思维的桎梏，这点显然不符合现代医学复合型人才的教育要求。妇科肿瘤学是大数据背景下知识更新迅速的学科之一，迫切需要全新的研究生教育理念进行知识的传授。生物信息学理念刚好为这一过程搭建桥梁。
生物信息学是20世纪90年代逐渐兴起的一门交叉学科，它以生物作为主要研究对象，借助计算机技术、信息科学技术、分子生物学技术和应用数学等手段，对大量复杂的生物数据进行处理、存储、分析和阐述，旨在深入挖掘和揭示潜在的生物学意义。随着精准医疗时代的到来，生物信息学的作用日益凸显，它已经渗透到生命科学研究领域的各个方面，并成为了最有活力的前沿领域之一[1]。当前，国内不少高等医学院校陆续开设生物信息学这门课程。对于医学研究生而言，生物信息学不仅仅是一门课程，它还教会了学生从海量生物数据中挖掘有意义的生物信息，因此，从某种意义而言，它更是一种思维方式的体现。广西医科大学附属肿瘤医院（以下简称“我院”）妇科从1985年开始招收研究生，在学校开设生物信息学课程之初，即重视研究生生物信息学思维的培养，并且使他们学会将这种思维方式更好地应用于妇科肿瘤学研究领域，为社会输送一批又一批具有生物信息学理念的现代医师。
1将生物信息学核心理念应用于妇科肿瘤学研究生的教学实践
生物信息学的核心理念是海量数据的管理和挖掘，注重学生自主学习能力的培养，而自主学习是一种新型教学理念，同时也是高等院校教学改革的主要方向之一[2]。生物信息学除了能教会学生使用大量的相关数据库和在线分析工具进行科学研究以外，还能教会他们掌握主动学习的方法和途径，学会利用现有的数据库和在线分析工具进行深度挖掘，旨在帮助他们解决临床实践过程针对疑难病症的诊疗问题，最终服务患者[3]。在妇科肿瘤学研究生教学实践中引入生物信息学理念有如下几个方面的具体表现：
1.1建立生物信息学的概念和意识
在妇科肿瘤学领域培养出具有生物信息学知识背景的研究生，这种跨学科创新型研究生培养模式，突破了传统的单一学科研究生培养模式的桎梏，顺应了新时代研究生教育的发展潮流。在日常研究生培养中，我院着重帮助学生建立起生物信息学的意识和思维方式。首先，在课程设置方面，我院动员妇科肿瘤学研究生自觉将生物信息学这门课程列为其研究生生涯的必修课程。通过课程的学习，学生将意识到，生物信息学是一门由生命科学和计算机科学交叉形成的新兴学科，先后经历了前基因组时代、基因组时代和后基因组时代三个阶段，涵盖了生物信息的获取、处理、存储、传播、分析和阐述等方面[4]。其次，我院定期组织学生进行小组学习，通过线上线下混合式教学手段引导学生对生物信息学的深度学习。同时，我院也重视妇科肿瘤学教师自身的生物信息学通识教育，不定期邀请生物信息学教研室教师答疑解惑。最后，我院引导学生将生物信息学知识应用到研究生课题研究中，进一步加深学生对生物信息学和妇科肿瘤学知识的理解。
1.2学会使用生物医学数据库和在线分析工具
生物信息学发展至今，产生许多生物医学数据库和在线分析工具，如基因表达（geneexpressionomnibus，GEO）数据库、蛋白质相互作用数据库、微小RNA（microRNAs，miRNA）靶标数据库、癌症基因组图谱（thecancergenomeatlas，TCGA）数据库和用于注释、可视化和集成发现（thedatabaseforannotation，visualizationandintegrateddiscovery，DAVID）的数据库等常用数据库和GEO2R在线工具、GeneMANIA在线工具和医学本体信息检索（CoremineMedical）平台等常用在线分析平台[5]。对于妇科肿瘤学研究生而言，无论是专业型研究生还是学术型研究生，掌握生物信息学知识并不在于如何进行复杂算法的开发、原始数据的处理或数据库的构建，而是如何使用这些数据库和在线工具进行数据挖掘和分析，并用于指导科学研究和临床实践。在妇科肿瘤学研究生教学实践中，我院着重强调“以实践为中心”。比如，Wei等[6]在其研究生课题中巧妙应用了GEO数据库中的3个独立基因芯片数据（GSE25191、GSE28799和GSE33874），进行基因差异表达分析和基因通路富集分析，并通过实时定量聚合酶链反应和TCGA数据库验证，发现整合素α6亚单位（integrinα6subunit，ITGA6）是卵巢癌肿瘤干细胞核心基因，该基因的高表达与卵巢癌化疗的耐药和预后差密切相关。研究生唯有亲身实践，将理论知识融入实践中，才有可能熟练掌握这些生物医学数据库和在线分析软件的使用方法和数理基础。
1.3将数据挖掘理念融入科学研究和临床实践中
在生物医学大数据时代背景下，生物医学研究正发生着重大变革，从基因组学、蛋白质组学、代谢组学、转录组学和表观遗传学等多学科研究到基于海量临床信息数据的真实世界研究，它们所产生的大量高维复杂的研究数据互相交汇，共同构成生物医学大数据[7]。对研究生而言，如何将多层次临床和研究数据进行深度挖掘和有机整合，从而转化为新知识，既是机遇，又是挑战。在妇科肿瘤学研究生教育中，我院将数据挖掘理念渗透到各个教学环节中，旨在让研究生掌握主动学习的方法和途径，培养其创新思维，为今后的科学研究和临床实践打下扎实的基础。在科学研究方面，尤其是在课题选题和设计阶段，组织学生利用互联网查找学科领域的前沿问题或热点问题，对自己感兴趣的方向各自提出一个具体的科学假设。然后通过查找文献和充分利用数据库进行深入的数据挖掘，构建生物信息学分析网络来回答具体科学问题。最后，组织学生进行分子实验或利用临床资料来验证科学假设。在临床实践方面，引导学生将临床上遇到的問题转化成具体的科学问题，然后应用简单的临床生物信息学方法对具体的科学问题进行浅层次的数据挖掘，从而充分地为后续临床研究做好准备。这种将数据挖掘理念融入科学研究和临床实践的教学方法，充分锻炼了研究生的科研和临床思维。比如，吴文娟等[8]进行卵巢上皮性癌铂类耐药相关差异表达蛋白质筛选时，结合了生物信息学方法分析，筛选出62个铂类耐药相关的差异表达蛋白质，然后通过正选择分析时发现，蛋白C6、CNTN1在亚洲人群中均存在正选择作用（P<0.05），而蛋白BCHE在欧洲人群中存在正选择作用（P<0.05），基于CoremineMedical平台的文献挖掘及TCGA数据库中的芯片数据交集分析进一步印证，12个差异蛋白（CRP、FN1、S100A9、TF、ALB、VWF、APOC2、APOE、CD44、F2、GPX3和ACTB）与卵巢癌铂类耐药相关。Wei等[9]在探讨卵巢癌多药耐药的分子研究中，充分利用CoremineMedical平台进行文献数据挖掘，并结合分子生物学实验发现，ITGA6可能在卵巢癌细胞中起到调节基因的作用，参与卵巢癌的多药耐药过程。蒋燕明等[10]在回答与宫颈上皮内瘤变进展相关的差异基因和信号通路这一问题上，通过对GEO数据库中获得的2套芯片数据（GSE63514和GSE51993）进行深入挖掘和综合的生物信息学分析，筛选出与宫颈上皮内瘤变进展相关的14个差异表达基因和3条信号通路。
2生物信息学理念对妇科肿瘤学研究生教育的影响
传统医学与互联网、大数据、人工智能等技术的深度融合催生了新医科这一全新的现代医学形态[11]，它借助了计算机科学和人工智能的爆发式发展，实质上也是多学科交叉融合的产物。这种顺应时展的产物，颠覆了传统医学模式，深深地影响了医学教育领域。在新医科背景下，高等医学教育更应该注重教育理念和培养模式的改革，满足“健康中国”的战略需求，培养出能够运用学科交叉知识来解决医学领域前沿问题并引领未来医学发展的高层次医学领军人才[11]。研究生教育是我国教育体系中最高层次的教育，以培养拔尖创新人才作为主要任务和核心内容，建立以教学为基础、以科研为主导、临床和科研相结合的研究生培养模式，这是培养拔尖创新人才的根本方法[12]。在妇科肿瘤学研究生教育中引入生物信息学理念，恰好符合了新医科背景下研究生拔尖创新人才培养模式，将对妇科肿瘤学研究生教育改革产生深远影响。
2.1对传统医学教育模式的冲击
传统医学教育模式重视学科教育的系统性，强调以学科为中心，忽视了学科间知识的渗透和交流，显然不符合现代医学教育的宗旨[13]。在传统医学教育模式下，学科的课程体系教学依旧采用灌输理念，这种填鸭式的知识传授过程容易磨灭学生主动探索知识的求知欲。在大数据时代，高等教育改革重点围绕学生创新能力的培养展开，并积极引入现代化教育理念，强调以学生为中心、以实践为主进行教学内容的更新[14-15]。最近十年，在《教育信息化“十三五”规划》和《教育信息化十年发展规划（2011-2020年）》等文件的引领下，国内教育信息化得到了迅猛的发展，包括大数据、云计算和人工智能等现代化信息技术已经进入现代教育系统，在这一历史背景下，国家相继出台《中国教育现代化2035》和《教育信息化2.0行动计划》等政策文件，为我国教育信息化建设道路指明了方向[16]。
作为一门交叉学科，生物信息学知识和理念早已渗透到各个医学学科领域，并衍生出多个分支学科。临床生物信息学是其中一个分支学科，也是一座搭建在基础研究和临床诊疗之间的桥梁，更是解决临床肿瘤相关诊治因素的新手段。因此，在精准医学时代，很有必要引入肿瘤生物信息学特异性研究方法或全新高级的研究工具，来回答与肿瘤相关的关键问题[17]，对于肿瘤学的研究生教育亦是如此。妇科肿瘤学研究生教育不应该局限于讲授单一学科的知识、基础研究和临床实践，引入生物信息学理念，不仅对传统医学教育模式产生冲击，还能培养研究生从多角度思考问题的能力，从而产生独特的研究方法和形成创新性思维，更能培养研究生从不同的专业角度发现问题、分析问题和解决问题的能力[18]。
2.2提高教师教学理论素养和教学反思自觉性
在教学医院，临床医师不但要从事临床诊疗工作，还要承担科研工作和教学任务。他们的日常临床工作繁重枯燥，科研方法往往单调乏味，教学理念陈旧乏新。医学教师作为医学教育的实践者，只有在先进教育理念的引领下，才有可能真正做到以学生为中心，使学生受益，从而提高人才培养的质量[19]。因此，医学教师应该以更加开阔的视野主动投入到各类前沿的教学改革与研究中，重视有助于医学生自主学习的教学手段开发和应用。临床医师学习先进的生物信息学知识和理念，并将之应用于临床和教学实践中，有助于他们对实践中出现的难以解决的医学问题进行合理解释，同时满足现代医学研究和教育的发展需求，为提高自身教学理论素养和教学反思的自觉性提供了新途径。
2.3拓宽研究生知识的深度和广度
妇科肿瘤学是一门特殊的学科，不同于传统意义的妇产科学，从某种程度上来说，也是一门妇产科学和肿瘤学的交叉学科，因而，更适合采用生物信息学教育理念。妇科肿瘤学主要研究女性生殖系统肿瘤，目前积累了大量基础研究和临床研究数据，同时也产生了许多学科前沿问题。研究生在基础理论知识学习的同时，眼界不应仅限于病房的临床实践，更应该放眼于学科研究前沿技术的发展，敢于批判反思，大胆假设和小心求证，并且提出临床新观念[11]。生物信息学刚好为研究生自主学习搭建了这样一座桥梁。我院妇科教研室非常重视研究生科研创新思维的培养，并充分利用生物信息学服务性和多样性的特点，将生物信息学与妇科肿瘤学进行知识的深度融合。妇科肿瘤学研究生在进行跨学科生物信息学知识和技能培训的同时，有望避免学科知识结构单一的缺点，还能打破学科专业之间的界限，从而拓宽知识的深度和广度。
