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基因组学的发展范文1
在提倡各民族和谐共处的今天,多元文化聚集的高校中不同民族学生间保持和谐的人际关系显得尤为重要。本研究选取的延边大学是一所具有鲜明民族特色的综合性大学,不同于内地的民族分布刺激着大学生的生活,增加他们人际交往机会的同时也使他们面临着更多的人际冲突。民族身份、文化传统等的差异,特殊的家庭人际关系网构成朝汉大学生人际冲突的重要原因,形成了与一般高校的鲜明对比,也是大学生族际冲突的一种折射与缩影。因此,本文借探究朝汉大学生人际冲突的影响因素,以帮助朝汉大学生增强心理适应能力,提高大学素质教育质量,加强各民族文化共生共享,补充朝汉大学生人际冲突解决办法的理论建议。
一 大学生人际冲突的影响因素的研究
对于人际冲突的定义,国内外学者并无统一意见。在此,我们认为人际冲突是一种广泛存在的社会现象,是人际关系中的一种对立行为,表现为人际关系双方之间的紧张和对抗,包括互相不理解、不信任、怀疑、敌意和对抗。人际冲突的双方都有的主观感受会产生带有主观体验的冲突行为,常表现为人与人之间排斥、敌视和侵犯。
1.大学生人际冲突的影响因素
人际冲突的过程是一个动态、不断改变的历程,也是客观存在的,是人际互动过程中不可避免的现象。本文所探究的朝汉大学生人际冲突是指朝鲜族大学生和汉族大学生之间由于差异、被侵犯、个性、沟通方面的不协调所引发的交往紧张状态和对抗过程。
第一,人际交往中气质、个性的差异常使人产生不愉快的感觉,当代青年“自我为中心”的特征也严重阻碍了人际交往,诱发冲突。研究表明,在个性和性格中存在心理偏差或者人格障碍的人更容易产生人际冲突。第二,对沟通技巧知之甚少的大学生不敢、不愿、不懂、不善沟通,因此而产生的沟通障碍时有发生。受电子科技的影响,沉迷于虚拟世界的“宅男、宅女”面对面的交流越发困难,使得双方想法被压抑、沟通质量欠佳。而且,在跨民族沟通中,由相异语言造成的沟通障碍也成为影响跨民族人际冲突的重要因素。第三,在校内外有限资源的分配上因竞争而产生的利益争夺也是诱发因素之一。为了这些无法增加的资源,双方一旦成为竞争者,冲突就在所难免,难以调和。第四,由习惯、认知的差异,民族间宗教、文化传统的差异带来的人际冲突也占据了一定的分量。如果成员彼此行为模式差异过大,就会产生不理解、拒绝的现象,形成一种主观体验的对立行为,即冲突。
2.大学生人际冲突的应对方式及效果
托马斯提出回避、强迫、迁就、合作、折中方式五种应对人际冲突的策略。而中国大学生多采用“合作、折中”“迁就、回避”和“抗争”策略,但调解能力并不强,这与大学生人际交往区域限制、缺乏人际冲突调解的训练与实践经验有关。
二 研究对象、方法与过程
1.研究对象
本研究采取分层抽样方式对延边大学535名被试进行问卷调查,通过专业、年级、性别、民族、是否为独生子女和地域来划分。实发问卷535份,回收492份,回收率91.96%,有效问卷456份,有效率92.68%。所有被试均未接受过系统的相关测验。
本研究被试频率分布如下:以专业分,人文社科类121人(26.5%),理工农医类111人(24.3%),语言类111人(24.3%),体育艺术类113人(24.8%);以年级分,2011级153人(33.6%),2012级171人(37.5%),2013级132人(28.9%);以性别分,男性168人(36.8%),女性288人(63.2%);以民族分,朝鲜族235人(51.5%),汉族204人(44.7%),其他民族17人(3.7%);以是否为独生子女分,独生子女317人(69.5%),非独生子女139人(30.5%);以地域分,来自城市237人(52.0%),来自县城118人(25.9%),来自农村101人(22.1%)。
2.研究工具
第一,本研究使用自编的朝汉大学生人际冲突来源问卷,采用5点计分法,包含差异、被侵犯、沟通、个性4项因素。
第二,数据统计使用SPSS17.0。
三 研究结果与分析
1.朝汉大学生人际冲突影响因素的因子分析
对问卷进行因子分析,最终生成差异、被侵犯、个性、沟通4个因子。(1)差异:由于在语言、习惯、行为上存在差异,或由认知差异而引发的冲突。(2)被侵犯:为保护被侵犯的权益或精神、物质而引发的冲突。(3)个性:由于个性、信仰不同产生的不包容所引起的人际冲突。(4)沟通:由沟通渠道不畅、信息交流不够或被曲解引起的不信任、不尊重的人际冲突。
2.朝汉大学生人际冲突来源问卷结果分析与讨论
第一,描述性统计结果与讨论。
总体上看,朝汉大学生人际冲突处于轻度状态(见表1)。作为具备知识、技能和思想道德修养较高的当代大学生,多数能保持良好的交际自控力。大学生的主流群体“90后”在个性上有一定共性,彼此了解并认同。但处于以自我同一性的形成、更为成熟的人际关系以及向成人角色的过渡为标志的青年中期的他们,突然从备受保护的客观环境进入大学,对各种人际关系的分析、判断,受到不成熟社会性的制约使他们找不到有效的途径,因而产生人际矛盾,但碍于道德的约束,他们倾向于将矛盾淡化,尽力控制人际冲突的发生。
此外,4项因素极大值均接近5,大学生中也存在个别较严重的冲突。进入大学后,他们在专心考虑、探索、确立自我的过程中,少数处于弥散型状态的人在自我同一性确立上不能获得共享的同一性从而无法满意地融入社会、恰当地处理人际关系,加上自控力的缺乏,易产生极端行为。
相较而言,被侵犯的均值最高(M=2.542)。当代大学生多为独生子女,习惯唯我独尊,认为所有人都应承认、支持、接纳自己,在交往过程中稍有不满意就会觉得被侵犯或侵犯他人,这种以自我为中心的特征恰是大学生人际冲突的症结所在。
第二,人口统计学差异。
一是不同专业、年级、地域的差异分析结果与讨论。通过单因素方差分 析(见表2)。不同专业的朝汉大学生在4项因素中均存在显著差异。人文社科类学生(以下简称文科生)在4项因素中均值最小,即人际冲突处于轻度状态,而其他三类专业均为中度。此外,文科生与语言类和体育类学生在4项因素中都呈现显著差异,与理工农医类学生(以下简称理科生)在差异、被侵犯、沟通3项因素中呈现显著差异,且前者强于后者。在个性因素中,理科生和体育艺术类学生表现出显著差异(P=0.035)。
大学是向职场过渡的时期,较为稳定的职业个性特征形成后对人际关系产生较大影响,因此专业学生间表现出极为显著差异。文科生表达力强、善于沟通,在人际交往中显出优势。相较而言,“理性、直接、没情趣”的理科生在沟通中喜欢用枯燥、尴尬的封闭式问题,易造成沟通的不协调;虽然语言类学生研究语言,却不善在实践中运用;此外,根据Y-G人格测验调查表显示,艺术类大学生有与普通大学生不同的人格特质,他们过于追求个性,且攻击性强,不愿听他人意见,气量小、承受力差,一旦事与愿违多采用极端方式,较易形成极端人际冲突。而每天接触枯燥、精细内容的理科生谨言慎行的性格与思想活跃、特立独行的体育艺术类学生形成强烈的个性对比,产生显著差异。
此外,社会政治经济的巨变强烈冲击着大学生的思维模式、价值观念,这使得社会阅历较浅的大学生心理过早成熟,产生极为相似的处世态度,因此不同年级的学生对4项因素的态度并未表现出显著差异。但是,延边大学朝鲜族达40%左右,新的语言、被“朝化”的生活方式使大一新生对突如其来的变化无法完全适应,通过长期生活学习,适应了本地文化,克服差异,因此2011级和2013级在差异因素中表现出显著差异(P=0.032)。此外,根据佩里的大学生思维转变阶段论可认为大一新生处于二元论阶段,对问题的看法非彼即此,绝对化的思维易激化人际关系;大三学生进入约定型阶段,他们在分析事物时既能坚持约定俗成的立场和观点,又能适时做出调整,恰当地避免人际冲突的发生。
城乡一体化建设使城市与乡村的差距减小,信息化时代使人们的交流过程跨越了地域的限制,加之青年学生对新事物接受力较强,因此不同地域的大学生人际冲突产生的可能性就更小。被侵犯因素中农村相较于城市(P=0.024)、县城(P=0.040),个性因素中农村相较于县城(P=0.019)均表现出显著差异。虽然城乡差距越来越小,但毕竟存在一些甚至更大的差异。一般来说,城市学生家庭条件优于农村学生,极易表现出优越感,多数人都较为自我,不懂换位思考,所以人际冲突较易产生。
二是在不同性别、民族和是否为独生子女上的差异分析结果与讨论。通过独立样本T检验,3个分组变量在4项因素中均不存在显著差异。
当今社会提倡男女平等,男性和女性要进行相同的社会活动、承担相同的社会家庭责任,虽然他们的能力不相上下,但由于女性姣好的容貌、性格等优势可以帮助她们取得更好的人际关系。但同时受到缺乏集体观念、过分求全责备、常以挑剔和防范的眼光看待他人等因素的局限,阻碍了她们拓展人脉,成为引发人际冲突的根源。
朝汉民族间的人际冲突水平处于轻度。在对待差异和沟通问题上,汉族大学生要稍微严重(P=2.581,P=2.569)。在延大,汉族学生被认为是“少数民族”,与朝鲜族不同的民族特征使人际交往变得复杂,常产生孤独、缺少支持和关爱等感受,导致他们不自信,渴望又排斥人际交往,产生压力、发生摩擦。虽然一个民族与另一个民族间的差别常被夸大产生民族形态曲解,当这种曲解不断积累,就形成民族偏见产生族际冲突,但朝汉两民族并未表现出显著差异和民族偏见。
此外,无论独生子女与否,他们的人际冲突状态都处于轻度。经济的发展使人民生活水平日益提高,富足的生活使孩子的需求得以满足。因此,独生子女与非独生子女的个性差异并不明显,他们在人际交往过程中展现出相似的能力。虽然如此,独生子女的父母在关爱及与其相处的时间、财力等方面会优于非独生子女,致使其形成高傲、自我、不愿分享的特征。进入大学后,平等的地位、没有家长的呵护、较弱的情绪稳定性都会诱发他们的人际冲突。因此,差异和个性两个因素中,独生子女(M=2.534)较非独生子女(M=2.464)稍严重。在被侵犯和沟通两因素中,非独生子女(M=2.578)较独生子女(M=2.527)稍严重。由于非独生子女多和成年人相处,思想更为成熟、主动性更高、性格外向、会恰当地保护自己的权益不被侵犯,大学中成年人的交往方式使他们在交往中如鱼得水。
四 研究结论与建议
1.研究结论
第一,朝汉大学生人际冲突情况并不严重。差异、被侵犯、个性、沟通4项因素对朝汉大学生人际冲突造成影响较小。
第二,人文社科类学生人际交往技能较强,冲突发生率最低。
第三,被侵犯是形成朝汉大学生族际冲突的首要因素。
2.建议
第一,加大心理健康教育工作投入,开展冲突教育,减少人际冲突的发生。虽然朝汉大学生的人际适应力较强,但对依然存在的人际冲突问题,学校应加大对学生心理健康教育工作的投入与重视,将冲突教育提上日程。学校应该从入学之初就有意识地对学生传达避免人际冲突的方法,帮助他们树立正确的人生观、交友观。通过开设有关课程或讲座,丰富大学生的理论知识;通过开展校园文化活动和社会活动丰富实践经验,为进入社会做好准备。
第二,调整对各个专业学生的教育理念与教学方法,改善大学生人际交往状况。当今社会复合型人才急缺,“两耳不闻窗外事,一心只读圣贤书”的做法是走不通的。社交生活的缺乏使他们面临人际危机时不是逃避就是冲突。针对不同专业的学生,结合自身局限性,社会、家庭、学校通过对教育理念与教学方法的调整,比如摒弃那些传统观念,综合评价学生,帮助他们全面发展,释放心理束缚,完成自我突破,形成良好的人际关系。
第三,结合个体特征,设定合理的人际期望;学会正确的自我宣泄,提高情绪调节能力。恰当的人际期望可以引导人际关系走向成功。结合个体特征,建立符合自身的合理期望,从“现实”走向“理想”。此外,学会宽容、接纳自己,学会合理归因,通过自我调节和自我宣泄避免人际冲突的发生。
基因组学的发展范文2
【摘要】 论述了中医基础理论与基因组学的结合及其必要性和可能性。一方面,将中医基础理论推向基因组水平,把基因组分为五脏基因组部分,明确了基因组微观经络系统,精气神为基因组的不同功能表现;另一方面,提出了微观辨证的概念指出,中医基因组学的建立将具有划时代的意义。
【关键词】 中医基础理论 整体论 基因组 形神
中医药学是以古代朴素唯物论及朴素辨证法为基础,经过历代中医长期临床实践及切身体会,逐步形成了独具整体特色的生命科学体系并证明了自身理论科学性,正确反映了人体生命活动的整体运行规律[1]。但是,到了现在却受到了现代医学尤其是分子生物学的极大冲击,于是中医药学的现代化和再次发展问题就摆在眼前了。笔者认为中医药学现代化的关键就是认清中医药学的优缺点,以整体理论为核心,努力吸收当代科学技术,特别是现代医学、信息技术以及分子生物学等精华,发展中医特色的分子生物学和基因组学,建立基因组基础上的微观辨证,完善中医的辨证论治观。只要坚持整体论,中医药学就不会被西化,并且可以吸收当代生物学科技等发展成为具有整体特色的现代生命科学体系。
1 中医基因组学建立的现实性
1.1 基因组的整体性
分子是生命所依赖建立的最小单位,生命就是在分子的基础上建立起来的。生命科学发展到了分子阶段后,出现了不同于以往的整体化趋势。现在的后基因组学就是由还原论逐步走向整体论的典型。
人的形成是从一个受精卵的基因组开始的,基因组中包含了一个人成长的全部信息,在与受精卵细胞质的相互作用中,开始了演化,最后发育成了一个完整的个人。细胞的生理活动也是在基因组的调控下进行的,基因组是细胞的信息和调控中心。
现代分子生物学研究表明,人体特化和尚未分化的细胞一样,含有同样全部的遗传信息,因而具有发育的可能性。植物基因工程、蛙的核移植试验以及克隆羊、牛的诞生等就充分说明了细胞核的全能性。
1.2 形神观
广义之神,从整体上说,是人体生命活动的整体特性,是生命的整体功能,是生命的结构和功能的统一。 而形则包括脏腑五体、五官九窍、四肢百骸等有形躯体,以及滋养五脏、百骸的精、气、血、津、液等及其滋生助养下的经络俞穴。在人体有形物质的相互联系和作用中蕴涵着和完成了人的整体功能,在人体整体的指导下,完成了各个部分的相互作用。宏观是微观的集合,在当展的分子生物学中,在生物大分子的相互作用中体现了人的整体特性。整体、阴阳依然是人体分子运动的主宰和统帅,中医理论对微观的分子的研究仍然起着指导作用。基因组属于中医“精”的范畴,是狭义之精,是整体性的,精可化气,而气具有信息性,所以精也具有信息性,具有宏观人体的信息性。
1.3 结合的可行性
从上可以看出,在基因组阶段,中医理论依然可以适用,依然是基因组研究的指导。由于基因组的全能性,基因组整体的信息和宏观人体的信息具有了重合性,因此基因组整体和宏观整体是同一的,整体的时空特异性和信息量是一致的,是同一整体的不同表现。
2 中医基因组学的概念
中医基因组学是在继承传统中医优秀的整体特色的基础上,结合分子生物学、基因组学的优势,建立的分子基础上的中医学,建立起综合—分析基础上的整体生命科学;中医基因组学不但可以解释、破译、发展基因组学,并且可以使中医完善化并现代化,从而更好地认识生命及人的本质。它的手段是利用优秀的中医整体特色作为指导,结合分子生物学和基因组学技术手段去研究人类基因组的结构和功能,是中医微观辨证的根本理论基础。
传统中医学是宏观整体的,描述的是宏观的整体生命现象,但是并没有深入到微观的基因组和其他的生命大分子方面,因而没有形成完善的生命科学,必然有模糊性、类比性等缺点;但是中医学科学地描述了宏观的人体整体性,为微观的基因组学奠定了科学的基础,为中医基因组学的建立指明了方向。传统中医学与中医基因组学分别建立在宏观和微观两个不同的层次,因而具有不同的特点,二者的结合组成了人体整体,宏观和微观两个理论完善了中医理论,建立在基因组基础上的微观辨证也因此完善了中医的辨证论治体系[2]。
3 宏观和微观整体规律的对应性
基因组是人类乃至人体赖以建立的分子基础,是由23对相互影响相互作用的染色体而构成,是人体的微观信息整体。宏观的整体性是由于内在的微观根据所决定,是微观基因组整体性的外在表现;而23对染色体并不是随便组合而成,是有一定规律的,各染色体之间存在着密切的联系,存在着相互依赖相互作用的关系,它们之间组成了一个整体。各染色体中各基因之间也不是相互独立的,也存在着密切的联系,存在着相互依赖相互作用的关系,它们之间也组成了一个整体。只有这样有序的整体才可以最后形成宏观人体这样有序的整体,否则是不可想象的。
由于宏观和微观整体规律的同一性,内在规律有序性地同一。二者的规律是一一对应的。基因组从整体上来说可以分为五个脏腑系统,五脏基因组的相互作用形成了一个生命的统一体。肾脏为基因组初步分化的产物,它以结构为主;心脏为基因组功能的最高点;以肾为主,五脏共合,形成精系统,形成具有生殖作用的精;以心为主,五脏共合,形成脑;以脾为主,五脏共合,形成四肢。每一脏都可以按阴阳转化规律形成自己的基因组系列。五脏在宏观上是以五行式功能形式而构成统一整体的。各脏腑内部的细胞基因组是含该脏腑该细胞特异信息的基因组,这些含脏腑特异基因组信息的细胞通过所演化的蛋白组与该脏腑系统其他细胞基因组相互作用保持着该脏腑系统自身的稳定性,该脏腑所有的特异基因组信息的集合构成了该脏腑特异的基因组信息模块。该特异脏腑基因组信息模块又通过特异蛋白组(激素、酶等)对其它脏腑基因组调控作用而保持着人体五脏整体的稳定性。这些特异蛋白组的功能与特异脏腑的气的功能是一致的。五脏的气是相生相克、制化胜复的。人体是由五脏所构成,五脏各自的特异脏腑基因组信息集团本身也就是相生相克、制化胜复的,它们构成了全息的基因组。人体基因组是由五脏基因组集团所构成,各脏基因组信息集团是由诸多基因所构成的网络调控集团。而不同脏腑基因组集团之间的联系路线以及基因之间相互联系的路径构成了微观的经络系统。脏腑集团间的联系构成了内经络系统,是脏腑之间相生克复关系和脏与腑表里关系的路径,外经络系统是脏腑基因组与肢节基因组并与外界联系的路径。正是由联系才构成了基因组的统一整体。
尽管人的各种组织器官的结构、功能都不相同,但都是从一个受精卵分化、发育而来,因而每个细胞都保存着最原始的共同信息,这是构成人体整体的基础,人的每个细胞的遗传物质中都包含着人的全部整体特性。不同细胞进行的不同气化。正是由于人体整体复杂性的表现,而局部的特殊性正是由整体特性决定的。
4 基因组微观整体的建立的分子理论基础
张洪钧、彭莉把组成生命的遗传物质DNA/RNA按中医理论进行了分类,并预测如果能将基因等分子进行阴阳五行分类,则阴阳相互作用规律、五行生克制化规律可直接应用于基因组网络分析;不过,笔者认为人类具有自然物质所不同的主动能动性,因而人类基因的阴阳分类不必拘泥于自然界的阴阳分类,A,G,C,T的三联体密码就是人体的八卦密码,由此生成20种必需氨基酸。人类基因组是结构和功能的统一,生命的整体就是和卵子相合的瞬间形成的,在极短的普朗克时间内经过生命的无极、太极、阴阳、五行,最后生成微观状态下的基因组。在基因组的序列中,有以结构为主的基因(阴),也有以功能为主的基因(阳),它们之间的相互作用形成了生命的整体。每一个基因都是全息性的,是整体的一个组成部分。
基因组整体内部的经络联系也有自身的特异性,与重复序列和基因序列的碱基对的阴阳属性很有关系,这是中医基因组学未来发展的关键。
5 精气神与基因组的关系
精、气、神为人身三宝,精为形体之本,生命之源,是基因组功能的基础体现,是人体发育分化的根源;气为人体生命活动的推动力和调节力,是基因组及其气场化生各种蛋白质参与人体活动的结果;而神为生命之主宰和总体现,是生命进化至人、基因组信息物质结构功能的最高的集中体现 。
6 证的基因组基础和基因组整体辨证
从证的机理来讲,证与五脏是密切相关的;从证与基因组的关系来讲,基因是里,证是表,证与基因的关系也是密切的,与基因组内部的功能作用路线有关。中医辨证方法有八纲、六经、卫气营血、脏腑和三焦辨证等。而证又是有个体差异的,因而被认为与基因型相关。从基因组的角度讲,基因表达正常与协调为“正气”,反之为“病气”。1979年根据著名老中医关幼波的临床经验,将肝病分为8个主型,36个亚型。因而证的基因组定位也是有主次的,多点的,与基因组的微观经络系统、脏基因块及其作用调控途径有关。由证可以推出与某组蛋白质组有关,而这组蛋白质组又与某组基因组相关,因此可以推出肝脏基因组块的微细结构以及证的基因组机理。证候基因组定位是某些基因之间相互联系和表达量大小。
微观辨证的根本基础就是中医基因组学的建立,没有这个基础,微观辨证便失去了理论根据,无法找到分子辨证的整体基础。有了中医基因组学,可以对某些基因的整体特征确切诊断,找出这个基因与整个基因组的整体性是否相和谐,是否符合基因组的整体性乃至人体的整体性;也可以将证的机理基因化,诊断出确切的病变的基因机理,从而给出确切的基因治疗方案和基因药物。通过针灸找出经络系统和确切基因的关系,从而针对基因病进行针灸治疗;也可以通过中药复方找出中药药性和基因组的关系。从而更准确地针对疾病或者基因病进行中药治疗。将基因组整体辨证论治学和基因工程技术结合起来,可以预想对基因组的整体结构的探索将有重大的突破,对现代难于治愈的基因病、遗传病、癌等进行基因组辨证,找出基因组异变的因素,从而找出最佳的治疗方案或者药物等[3]。
7 小结
基因组整体不能代表人体整体,代表的也只是人体内部的信息和调控系统,它必须和细胞质联合起来,在细胞的相互联系中才能构成人体。
基因组学是现代生命科学由还原论走向整体论的节点,而中医基因组学的建立不但促进这种趋势,而且可以促进中医药学的现代化发展。中医药学只有在结合吸收了现代科学的优秀还原论优势,在分化后创新整合而走向新的高峰。中医药学是中国传统整体生命科学体系,而分子生物学、基因组学则是21世纪的领先学科,这两者的结合不仅是科学的整体论与还原论的结合,而且也是古老的东方哲学与先进的现代科学的结合,这种结合势必掀起生命科学以至整个科学体系整体化的巨大变革,其带来的效应是远远不能估计的。
参考文献
[1]张其成.中医哲学基础[M].北京:中国中医药出版社,2004:346.
基因组学的发展范文3
药物基因组学是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的药物遗传学研究的新领域,主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间关系的学科。
基因多态性是药物基因组学的研究基础。药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道作为药物作用的靶,是药物基因组学研究的关键所在。基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响物的作用。
基因多态性对药代动力学的影响主要是通过相应编码的药物代谢酶及药物转运蛋白等的改变而影响药物的吸收、分布、转运、代谢和生物转化等方面。与物代谢有关的酶有很多,其中对细胞色素-P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。基因多态性对药效动力学的影响主要是受体蛋白编码基因的多态性使个体对药物敏感性发生差异。
苯二氮卓类药与基因多态性:咪唑安定由CYP3A代谢,不同个体对咪唑安定的清除率可有五倍的差异。地西泮是由CYP2C19和CYP2D6代谢,基因的差异在临床上可表现为用药后镇静时间的延长。
吸入与基因多态性:RYR1基因变异与MH密切相关,现在已知至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH有关。氟烷性肝炎可能源于机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反应。
神经肌肉阻滞药与基因多态性:丁酰胆碱酯酶是水解琥珀酰胆碱和美维库铵的酶,已发现该酶超过40种的基因多态性,其中最常见的是被称为非典型的(A)变异体,与用药后长时间窒息有关。
镇痛药物与基因多态性:μ-阿片受体是阿片类药的主要作用部位,常见的基因多态性是A118G和G2172T。可待因和曲马多通过CYP2D6代谢。此外,美沙酮的代谢还受CYP3A4的作用。儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)基因与痛觉的产生有关。
局部与基因多态性:罗哌卡因主要由CYP1A2和CYP3A4代谢。CYP1A2的基因多态性主要是C734T和G2964A,可能影响药物代谢速度。
一直以来麻醉科医生较其它专业的医疗人员更能意识到不同个体对药物的反应存在差异。的药物基因组学研究将不仅更加合理的解释药效与不良反应的个体差异,更重要的是在用药前就可以根据病人的遗传特征选择最有效而副作用最小的药物种类和剂型,达到真正的个体化用药。
能够准确预测病人对麻醉及镇痛药物的反应,一直是广大麻醉科医生追求的目标之一。若能了解药物基因组学的基本原理,掌握用药的个体化原则,就有可能根据病人的不同基因组学特性合理用药,达到提高药效,降低毒性,防止不良反应的目的。本文对药物基因组学的基本概念和常用的药物基因组学研究进展进行综述。
一、概述
二十世纪60年代对临床麻醉过程中应用琥珀酰胆碱后长时间窒息、硫喷妥钠诱发卟啉症及恶性高热等的研究促进了药物遗传学(Pharmacogenetics)的形成和发展,可以说这门学科最早的研究就是从麻醉学开始的。
药物基因组学(Phamacogenomics)是伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟的药物遗传学研究的新领域,主要阐明药物代谢、药物转运和药物靶分子的基因多态性及药物作用包括疗效和毒副作用之间的关系。它是以提高药物的疗效及安全性为目标,研究影响药物吸收、转运、代谢、消除等个体差异的基因特性,以及基因变异所致的不同病人对药物的不同反应,并由此开发新的药物和用药方法的科学。
1959年Vogel提出了“药物遗传学”,1997年Marshall提出“药物基因组学”。药物基因组学是药物遗传学的延伸和发展,两者的研究方法和范畴有颇多相似之处,都是研究基因的遗传变异与药物反应关系的学科。但药物遗传学主要集中于研究单基因变异,特别是药物代谢酶基因变异对药物作用的影响;而药物基因组学除覆盖药物遗传学研究范畴外,还包括与药物反应有关的所有遗传学标志,药物代谢靶受体或疾病发生链上诸多环节,所以研究领域更为广泛[1,2,3]。
二、基本概念
1.分子生物学基本概念
基因是一个遗传密码单位,由位于一条染色体(即一条长DNA分子和与其相关的蛋白)上特定位置的一段DNA序列组成。等位基因是位于染色体单一基因座位上的、两种或两种以上不同形式基因中的一种。人类基因或等位基因变异最常见的类型是单核苷酸多态性(single-nucleotidepolymorphism,SNP)。目前为止,已经鉴定出13000000多种SNPs。突变和多态性常可互换使用,但一般来说,突变是指低于1%的群体发生的变异,而多态性是高于1%的群体发生的变异。
2.基因多态性的命名法:
(1)数字前面的字母代表该基因座上最常见的核苷酸(即野生型),而数字后的字母则代表突变的核苷酸。例如:μ阿片受体基因A118G指的是在118碱基对上的腺嘌呤核苷酸(A)被鸟嘌呤核苷酸(G)取代,也可写成118A/G或118A>G。
(2)对于单个基因密码子导致氨基酸转换的多态性编码也可以用相互转换的氨基酸的来标记。例如:丁酰胆碱酯酶基因多态性Asp70Gly是指此蛋白质中第70个氨基酸-甘氨酸被天冬氨酸取代。
三、药物基因组学的研究内容
基因多态性是药物基因组学的研究基础。药物效应基因所编码的酶、受体、离子通道及基因本身作为药物作用的靶,是药物基因组学研究的关键所在。这些基因编码蛋白大致可分为三大类:药物代谢酶、药物作用靶点、药物转运蛋白等。其中研究最为深入的是物与药物代谢酶CYP45O酶系基因多态性的相关性[1,2,3]。
基因多态性可通过药物代谢动力学和药物效应动力学改变来影响药物作用,对于临床较常用的、治疗剂量范围较窄的、替代药物较少的物尤其需引起临床重视。
(一)基因多态性对药物代谢动力学的影响
基因多态性对药物代谢动力学
的影响主要是通过相应编码的药物代谢酶及药物转运蛋白等的改变而影响药物的吸收、分布、转运、代谢和生物转化等方面[3,4,5,6]。
1、药物代谢酶
与物代谢有关的酶有很多,其中对细胞色素-P450家族与丁酰胆碱酯酶的研究较多。
(1)细胞色素P-450(CYP45O)
物绝大部分在肝脏进行生物转化,参与反应的主要酶类是由一个庞大基因家族编码控制的细胞色素P450的氧化酶系统,其主要成分是细胞色素P-450(CYP45O)。CYP45O组成复杂,受基因多态性影响,称为CYP45O基因超家族。1993年Nelson等制定出能反应CYP45O基因超家族内的进化关系的统一命名法:凡CYP45O基因表达的P450酶系的氨基酸同源性大于40%的视为同一家族(Family),以CYP后标阿拉伯数字表示,如CYP2;氨基酸同源性大于55%为同一亚族(Subfamily),在家族表达后面加一大写字母,如CYP2D;每一亚族中的单个变化则在表达式后加上一个阿拉伯数字,如CYP2D6。
(2)丁酰胆碱酯酶
麻醉过程中常用短效肌松剂美维库铵和琥珀酰胆碱,其作用时限依赖于水解速度。血浆中丁酰胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)是水解这两种药物的酶,它的基因变异会使肌肉麻痹持续时间在个体间出现显著差异。
2、药物转运蛋白的多态性
转运蛋白控制药物的摄取、分布和排除。P-糖蛋白参与很多药物的能量依赖性跨膜转运,包括一些止吐药、镇痛药和抗心律失常药等。P-糖蛋白由多药耐药基因(MDR1)编码。不同个体间P-糖蛋白的表达差别明显,MDR1基因的数种SNPs已经被证实,但其对临床麻醉的意义还不清楚。
(二)基因多态性对药物效应动力学的影响
物的受体(药物靶点)蛋白编码基因的多态性有可能引起个体对许多药物敏感性的差异,产生不同的药物效应和毒性反应[7,8]。
1、蓝尼定受体-1(Ryanodinereceptor-1,RYR1)
蓝尼定受体-1是一种骨骼肌的钙离子通道蛋白,参与骨骼肌的收缩过程。恶性高热(malignanthyperthermia,MH)是一种具有家族遗传性的、由于RYR1基因异常而导致RYR1存在缺陷的亚临床肌肉病,在挥发性吸入和琥珀酰胆碱的触发下可以出现骨骼肌异常高代谢状态,以至导致患者死亡。
2、阿片受体
μ-阿片受体由OPRM1基因编码,是临床使用的大部分阿片类药物的主要作用位点。OPRM1基因的多态性在启动子、内含子和编码区均有发生,可引起受体蛋白的改变。吗啡和其它阿片类药物与μ-受体结合而产生镇痛、镇静及呼吸抑制。不同个体之间μ-阿片受体基因的表达水平有差异,对疼痛刺激的反应也有差异,对阿片药物的反应也不同。
3、GABAA和NMDA受体
γ-氨基丁酸A型(GABAA)受体是递质门控离子通道,能够调节多种物的效应。GABAA受体的亚单位(α、β、γ、δ、ε和θ)的编码基因存在多态性(尤其α和β),可能与孤独症、酒精依赖、癫痫及精神分裂症有关,但尚未见与物敏感性有关的报道。N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体的多态性也有报道,但尚未发现与之相关的疾病。
(三)基因多态性对其它调节因子的影响
有些蛋白既不是药物作用的直接靶点,也不影响药代和药效动力学,但其编码基因的多态性在某些特定情况下会改变个体对药物的反应。例如,载脂蛋白E基因的遗传多态性可以影响羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂(他汀类药物)的治疗反应。鲜红色头发的出现几乎都是黑皮质素-1受体(MC1R)基因突变的结果。MC1R基因敲除的老鼠对的需求量增加。先天红发妇女对地氟醚的需要量增加,热痛敏上升而局麻效力减弱。
四、苯二氮卓类药与基因多态性
大多数苯二氮卓类药经肝脏CYP45O代谢形成极性代谢物,由胆汁或尿液排出。常用的苯二氮卓类药物咪唑安定就是由CYP3A代谢,其代谢产物主要是1-羟基咪唑安定,其次是4-羟基咪唑安定。在体实验显示不同个体咪唑安定的清除率可有五倍的差异。
地西泮是另一种常用的苯二氮卓类镇静药,由CYP2C19和CYP2D6代谢。细胞色素CYP2C19的G681A多态性中A等位基因纯合子个体与正常等位基因G纯合子个体相比,地西泮的半衰期延长4倍,可能是CYP2C19的代谢活性明显降低的原因。A等位基因杂合子个体对地西泮代谢的半衰期介于两者之间。这些基因的差异在临床上表现为地西泮用药后镇静或意识消失的时间延长[9,10]。
五、吸入与基因多态性
到目前为止,吸入的药物基因组学研究主要集中于寻找引起药物副反应的遗传方面的原因,其中研究最多的是MH。药物基因组学研究发现RYR1基因变异与MH密切相关,现在已知至少有23种不同的RYR1基因多态性与MH有关。
与MH不同,氟烷性肝炎可能源于机体对在CYP2E1作用下产生的氟烷代谢产物的一种免疫反应,但其发生机制还不十分清楚[7,11]。
六、神经肌肉阻滞药与基因多态性
神经肌肉阻滞药如琥珀酰胆碱和美维库铵的作用与遗传因素密切相关。血浆中丁酰胆碱酯酶(假性胆碱酯酶)是一种水解这两种药物的酶,已发现该酶超过40种的基因多态性,其中最常见的是被称为非典型的(A)变异体,其第70位发生点突变而导致一个氨基酸的改变,与应用肌松剂后长时间窒息有关。如果丁酰胆碱酯酶Asp70Gly多态性杂合子(单个等位基因)表达,会导致胆碱酯酶活性降低,药物作用时间通常会延长3~8倍;而丁酰胆碱酯酶Asp70Gly多态性的纯合子(2个等位基因)表达则更加延长其恢复时间,比正常人增加60倍。法国的一项研究表明,应用多聚酶链反应(PCR)方法,16例发生过窒息延长的病人中13例被检测为A变异体阳性。预先了解丁酰胆碱酯酶基因型的改变,避免这些药物的应用可以缩短术后恢复时间和降低医疗费用[6,12]。
七、镇痛药物与基因多态性
μ-阿片受体是临床应用的阿片类药的主要作用部位。5%~10%的高加索人存在两种常见μ-阿片受体基因变异,即A118G和G2172T。A118G变异型使阿片药物的镇痛效力减弱。另一种阿片相关效应—瞳孔缩小,在118G携带者明显减弱。多态性还可影响阿片类药物
的代谢。
阿片类药物的重要的代谢酶是CYP2D6。可待因通过CYP2D6转化为它的活性代谢产物-吗啡,从而发挥镇痛作用。对33名曾使用过曲马多的死者进行尸检发现,CYP2D6等位基因表达的数量与曲马多和O-和N-去甲基曲马多的血浆浓度比值密切相关,说明其代谢速度受CYP2D6多态性的影响。除CYP2D6外,美沙酮的代谢还受CYP3A4的作用。已证实CYP3A4在其它阿片类药如芬太尼、阿芬太尼和苏芬太尼的代谢方面也发挥重要作用。
有报道显示儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)基因与痛觉的产生有关。COMT是儿茶酚胺代谢的重要介质,也是痛觉传导通路上肾上腺素能和多巴胺能神经的调控因子。研究证实Val158MetCOMT基因多态性可以使该酶的活性下降3~4倍。Zubieta等报道,G1947A多态性个体对实验性疼痛的耐受性较差,μ-阿片受体密度增加,内源性脑啡肽水平降低[13~16]。
八、局部与基因多态性
罗哌卡因是一种新型的酰胺类局麻药,有特有的S-(-)-S对应体,主要经肝脏代谢消除。罗哌卡因代谢产物3-OH-罗哌卡因由CYP1A2代谢生成,而4-OH-罗哌卡因、2-OH-罗哌卡因和2-6-pipecoloxylidide(PPX)则主要由CYP3A4代谢生成。CYP1A2的基因多态性主要是C734T和G2964A。Mendoza等对159例墨西哥人的DNA进行检测,发现CYP1A2基因的突变率为43%。Murayama等发现日本人中CYP1A2基因存在6种导致氨基酸替换的SNPs。这些发现可能对药物代谢动力学的研究、个体化用药具有重要意义[17,18,19]。
九、总结与展望
基因组学的发展范文4
药物基因组学的研究涉及储多药物,本文仅以以下两类药物的基因组学研究成果来表述基因组学对指导临床用药的意义。
1.1氨基糖苷类药物与耳聋
氨基糖苷类抗生素自1945年问世以来,因其杀菌作用强、抗菌谱较宽且价格低廉而在临床上广为应用,但其致耳聋的毒性反应也一直困扰着全世界的医生。我国有听力残疾2000万人,其中60%~80%为氨基糖苷类药物中毒所致。
氨基糖苷类抗生素致聋可分为两类,一类因接受了毒性剂量而致聋;另一类则与遗传因素相关。国内外学者均证实:线粒体基因第1555位点A-G的均值性点突变和氨基糖苷类诱导的耳聋关系非常密切。[1]即带有线粒体A1555G点突变基因,哪怕是仅接受常规剂量或仅一次接触氨基糖苷类即可致不可逆的听力损失。这类耳聋占全部氨基糖苷类抗生素致聋患者的30%左右。目前,我国已绘制出不同于西方国家的耳聋基因突变谱,也已开发出针对中国人的耳聋基因芯片检测体系。如能在新生儿出生时或出生后3天内采集脐带血或足跟血筛查聋病易感基因,[2]使易感基因携带者终生避免使用氨基糖苷类药物,则可避免“一针致聋”的悲剧。
1.2抗高血压药物的选择与剂量
原发性高血压的发生与环境因素(生活习惯、烟酒嗜好等)和遗传因素关系密切。目前,临床常用的抗高血压药可分为五类:利尿药、β-受体阻断药、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断药和钙通道阻滞药,大多数情况下医生制定治疗方案主要根据病人的年龄、体重、高血压程度、有无并发症等,凭经验、试验性地选择药物和药物剂量,较少考虑遗传因素,很多高血压病人虽已用药,但并未能取得满意疗效。药物基因组学的研究发现:抗高血压药物的疗效与药物遗传多态性有密切关系,如能在用药前测定病人的基因类型,有目的地选择药物和药物剂量,既可使疾病得到及时有效的治疗、减少不良反应的发生,也能减少医疗费用的支出。
1.2.1β-受体阻断药β-受体阻断药通过降低交感神经功能产生降压作用。影响大部分β-受体阻断药代谢的酶是细胞色素P450酶(CYP)系中的CYP2D6,该酶具有遗传多态性,其基因变异可高度影响CYP2D6的活性。[3]CYP2D6可分为弱代谢型(PM)、中间代谢型(IM)、强代谢型(EM)和超强代谢型(UEM)4种表型。PM的发生是由于CYP2D6基因突变造成酶活性的缺陷,此型患者代谢药物的能力下降,可导致血药浓度过高,易诱发严重的不良反应如支气管哮喘、心血管疾病,甚至死亡,对此基因型病人,临床用药应减少药量。IM型者属于强代谢者中较弱的一部分,因基因突变导致酶活性略微降低,此类病人用药也应适当减少剂量。EM是正常人群的代谢表型,故临床上使用常规治疗剂量有效。UEM则是由于出现CYP2D6的多基因拷贝,使酶蛋白高度表达,导致酶活性的显著增高,此基因型代谢药物能力强,从而使血药浓度降低而达不到治疗效果,故应适当增加药量,[4]或改用其他药物。
药效学机制对β-受体阻断药反应的影响较药动学机制更为重要。体内β-受体的数量和受体对药物敏感性的变化是造成个体对β-受体阻断药反应差异的主要原因之一。[5]目前已知β1-受体存在两种突变,一种位于受体蛋白N端49位,由甘氨酸取代丝氨酸(Ser49Gly),另一种位于C端389位,由甘氨酸取代精氨酸(Arg389Gly)。研究表明:突变型纯合子(Gly49及Gly389)对β-受体阻断药反应都不及野生型。[4]也就是说,由于基因突变,导致患者对β-受体阻断药的敏感性下降;另一方面,遗传背景不同的种族对β-受体阻断药或激动药的敏感性也存在着差异,[5]这些差异都影响到β-受体阻断药临床应用时的剂量选择。
1.2.2噻嗪类利尿药噻嗪类利尿药是最常用
的基础降压药物,其降压原理是促进钠水排出,减少有效血容量,并扩张外周血管使血压下降。与噻嗪类利尿药降压作用个体差异相关的基因有:α-内收蛋白(α-adducin)、血管紧张素转换酶(ACE)的基因、G蛋白基因、编码WNK酶的基因,此外,NO酶、E298D突变也与噻嗪类利尿药的降压效果有关。[4]
目前发现α-Adducin具功能意义的突变为G460T,大量的研究表明,含至少1个460T突变基因的患者使用利尿药的近期效应是血压(包括平均动脉压)下降幅度更大,而远期效应则表现为相对其他降压药物而言更明显的降低心肌梗死和中风的发生率。[4]国内有学者[6]报道:ACE基因I/D多态性和氢氯噻嗪的降压作用密切相关,但目前研究结果还不太一致。有报道说:对同时携带ACE的I型等位基因及adducin的Trp460等位基因的患者氢氯噻嗪的疗效最好,而携带ACE的D/D等位基因及adducin的Gly/Trp等位基因的患者用氢氯噻嗪治疗后血压下降最少,[7]所以临床用药时如能联合分析ACE和α-adducin两方面的基因多态性,则有助于预测利尿剂的疗效。
1.2.3血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)ACEI的降压作用主要通过抑制周围和组织中的ACE,使血管紧张素II生成减少,同时抑制缓激肽酶使缓激肽降解减少,而达到降压目的。ACEI与基因多态性关系的研究主要集中在RAAS,多态位点包括ACE基因I/D、AGT基因M235T和血管紧张素II-I型受体(AT1R)基因A1166C。[8]其中研究最广泛的是ACE基因I/D多态性,用卡托普利、依那普利、赖诺普利和培垛普利研究ACEI抗高血压的疗效,研究结果并不一致,说明:原发性高血压患者对ACEI类药物反应的差异部分由遗传因素决定。有人发现AT1基因多态性(A1166C)与ACEI类药物的降压疗效相关,且此相关性在老年患者和超体重患者中尤为明显。[7]
1.2.4血管紧张素Ⅱ受体阻滞药沙坦类降压药主要通过阻滞血管紧张素Ⅱ受体,降低外周血管阻力,产生降压作用。沙坦类药物在体内主要依靠CYP2C9代谢,该基因突变使酶活性明显下降,毒性增加,疗效降低。另外,CYP11B2的多态性被证实与血管紧张素Ⅱ受体阻滞药的降压效果相关,该基因突变引起机体对血管紧张素Ⅱ受体阻滞药敏感性增加,表现为收缩压下降较无突变型明显。[4]
1.2.5钙通道阻滞药(CCI)钙通道阻滞药是近30年来广泛应用于临床的一类治疗心血管疾病的药物,通过阻滞钙离子L通道,抑制血管平滑肌及心肌钙离子内流,从而使血管平滑肌松弛心肌收缩力降低,使血压下降。钙通道阻滞药在体内的代谢主要依靠CYP3A,该基因突变可引起CYP3A酶活性下降,可导致体内血药浓度增加,药物的毒性也相应增加,故应适当减少药物的用量。[4]
2药物基因组学的概念
药物基因组学是基因功能学与分子药理学的有机结合,是研究基因序列变异及其药物不同反应的科学,以药物效应及安全性为目标,运用已知的基因理论研究各种基因突变与药效及安全性的关系,药物基因组学强调个体化;通过它可为患者或者特定人群寻找合适的药物及恰当的剂量,改善病人的治疗效果。
3展望
药物基因组学经过十几年的发展,在药物代谢、转运和药理作用的基因多态性的研究有很大的进展。在有些药物上有重大突破,如氨基糖苷类的耳聋问题,但更多的药物研究还都处在起步阶段,有待于更加深入的研究。相信随着病理、药理机制研究的深入、药物基因组学研究方法及新技术的不断的完善,以及个体化用药基因芯片的研发,不久的将来,很多药物都可以实现以基因为导向、“量体裁衣”式的个体化用药治疗模式,使临床用药更具针对性、高效性和安全性,实现治疗学上按基因选药的个体化用药的飞跃。
参考文献
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摘要:目的介绍药物基因组学对临床个体化用药的指导作用。方法阅读并分析近年国内公开发表的有关药物基因组学的相关文章,对药物基因组学在指导临床个体化用药方面的作用加以归纳、总结。结果及讨论药物基因组学经过十几年的发展,在药物代谢、转运和药理作用的基因多态性研究方面有很大的进展,有些药物有重大突破,如预防氨基糖苷类的耳聋问题,但更多的药物研究还都处在起步阶段,有待于更深入的研究。随着药物基因组学研究方法及新技术的不断完善,以及个体化用药基因芯片的研发,不久的将来就可以实现治疗学上按基因选药的个体化用药医疗模式。
基因组学的发展范文5
组学研究?大规模队列试验和数据处理是精准医学的核心?精准医学是综合个体遗传因素及环境因素信息与表型关联的个体化医学模式,是在大数据驱动下的一门多学科交叉学科?鉴于我国巨大的医疗资源需求的现状,研究和实施适合我国国情的精准医学计划旨在解决以“群体”为对象的传统医学诊断误差大?用药非精准以及医疗资源浪费大的难题,具有积极的社会意义和经济意义?本文就精准医学的提出和发展基础,以及国内相关研究进展进行综述?
1从循证医学到精准医学
在2008年提出以表述分子诊断使得医生不用依赖于直觉和经验便可以明确诊断?循证医学时代强调“群体”的临床证据,而忽视了“个体”的复杂性以及“个体”的遗传特性和环境因素的差异性?循证医学过分关注群体统计学差异,忽视了临床实践的真正意义;而精准医学正是关注于“个体”:这便决定未来的医学模式将从循证医学转变为精准医学?“精准医学(precision medicine)”一词最早是由哈佛大学商学院商业战略家Clayton Christensen但是,当时这个描述并没有引起太多的关注?2011年美国国立研究委员会下属的“发展新疾病分类法框架委员会”发表的《迈向精准医学:建立一个生物医学知识网络和一个新疾病分类法框架》蓝图,作为“个体化医学”的新表述形式,“精准医学”才开始被广泛重视?精准医学是指为每位病患的个体特征制定医疗方案,根据对某种疾病的易感性或特定治疗方案的反应将患者个体分成亚群;然后将预防或治疗措施集中于有效病患,而免去给无效患者带来费用和副作用?“精准”包括“准确(accurate)”和“精密(precise)”两重含义?精准医学根据病人个体特异性制定个性化精准预防?精准诊断和精准治疗方案,是具有颠覆性的医学新模式?2015年初,奥巴马政府在国情咨文中提出美国的“精准医学计划(precision medicine initiative,PMI)”,并为精准医学计划的5个具体内容在2016财年预算案中提出2.15亿美元预算?“精准医学计划”是以遗传信息的发现和人类基因组计划的实施为基础,依靠百万志愿者的基因组信息和临床信息的大数据来支撑癌症与其它多基因病研究,转变相关管理部门的监管方式,寻求公立机构和私立机构良好合作的大型全国性乃至全球性前瞻性项目?从循证医学到精准医学是一个粗放到精确的过程:循证医学关注于“群体”统计学差异,精准医学则关注于“个体”组学特征;循证医学强调随机对照数据,精准医学强调分子生物学证据?
2精准医学研究的核心和基础
基因组研究中新产生的流行病学数据转换为与未来临床应用相关的信息?组学技术的质量和标准是精准医学的关键之一?精准医学临床转化的基础和关键环节:通过对患者遗传特性的研究和分型,在我国原创抗癌新药西达本胺(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)的研发和上市过程中,药物基因组学便起到了极大的促进作用?精准医学研究的主要目的是通过标准化的各种大型的队列研究和多种组学研究,寻找疾病的新的生物标志物以完善疾病分类;完善后的新疾病分型通过药物基因组学等手段进行临床转化,达到个体化的精准医疗(Fig 2)?其中大型队列研究是精准医学的核心;多种组学研究是精准医学的基础,其中药物基因组学?药物表观基因组学以及药物蛋白组学等是精准医疗临床转化的桥梁;大数据的标准化处理与发掘是精准医学的重要凭据?
2.1大型队列研究
作为精准医学研究的核心,大规模队列研究通过对大规模健康和疾病人群的随访信息和临床样本的收集,进行多层次综合性的组学研究,有利于发现疾病早期诊疗的生物标志物?其中新药临床试验由于规范度高?标准化好等优势,是精准医学大规模队列研究中规范样本和表型数据的重要来源?医院生物样本和临床信息是精准医学的宝贵资源和重要前提,由于其复杂的多样性,其可靠性成为决定精准医学成败的关键?
欧洲癌症与营养关系的前瞻研究计划(european pro-spective investigation into cancer and nutrition,EPIC)自二十世纪末起开始调查膳食?代谢及遗传因素与癌症发病之间的关系?EPIC通过对10个欧洲国家的50万余人群的长期随访(其中2.6万人后期发展为癌症),以及对900万例样本的收集和分析,研究了不同膳食类型?遗传多态性等与癌症发生发展的关系?其研究结果对降低癌症发病率?减轻癌症患者的痛苦并延长患者的生存期具有积极的意义?
基因组学的发展范文6
在长期的临床工作中,医学人员发现,不同的患者用药的有效性和安全性存在个体差异,而随着对人类基因组的深入了解,逐渐确定这些差异来源于个体间的基因信息差别,药物基因组学由此兴起。
个体化医疗模式的“金钥匙”
药物基因组学是研究不同基因类型的个人对药物反应的影响,并通过此来制定个体化的治疗方案,以及研发新药。其中一项重要目标就是根据患者的基因型特征,预测该患者使用何种药物以及什么样的治疗方案(包括用药剂量)。可以说,药物基因组学的发展和临床应用将会使“对症下药”发生一些变化,把原先的“对症下药”模式升级为“量体裁衣的个体化用药”模式,是打开个体化医疗大门的“金钥匙”。
基因不同,药效有别
药物进入人体产生药效的过程中,药物代谢酶扮演了重要角色。而个体的基因信息差异会导致药物代谢酶的活性改变,直接影响药物在人体内的代谢能力,最终导致不同的个体用了同样的药物却收到了不同的药效。以最具代表性的细胞色素酶P450超家族(包括CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5等)来说,每个人的基因不同,体内P450酶的功能也是天差地别,对药物的代谢和修饰能力也不同。如果药物代谢能力弱,药物就无法发挥作用,可能造成药物无效,亦可能导致严重的副作用发生。举例如下:
心血管疾病,特别是支架植入术(PCI)后患者常用的抗血小板药物氯吡格雷要通过P450酶代谢成有作用的活性形式才能发挥药效,但CYP2C19基因型不同的患者代谢能力不一样,部分CYP2C19变异的患者不能有效代谢氯吡格雷。这样就算他们按时按顿服药,也仍然不能起到抗血小板的作用,容易发生血栓甚至再梗阻,危及生命。