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药理学研究方向范文1
【摘要】 目的 研究复方二甲双胍胶囊中盐酸二甲双胍的人体药代动力学与相对生物利用度。方法 20例健康男性志愿者，随机分为两组，分别交叉口服复方二甲双胍胶囊和盐酸二甲双胍胶囊，用反相离子对色谱法测定血浆中二甲双胍的浓度，进行相对生物利用度研究。结果 口服含500mg盐酸二甲双胍的复方制剂及其单独制剂的达峰时间（Tmax）分别为1.8±0.6h 和1.8±0.7h；峰浓度（Cmax）分别为2.11±0.48mg/L和2.06±0.52mg/L；消除半衰期（T1/2）分别为2.98±1.19h和2.70±0.58h ；药时曲线下面积（AUC）分别为10.87±2.61mg/(h·L)和10.28±2.44mg/(h·L)，经统计分析，两种制剂的药代动力学参数差异无显著性（P＞0.05）；口服复方二甲双胍胶囊对盐酸二甲双胍胶囊的相对生物利用度为(105.7±11.0)%。结论 两种制剂具有生物等效性。
【关键词】 盐酸二甲双胍；药代动力学；相对生物利用度
Pharmacokinetics and relative bioavailability of metformin hydrochloride in compound metformin capsules
【Abstract】 Objective To study the pharmacokinetics and relative bioavailability of metformin hydrochloride in compound metformin capsule in healthy male volunteers.Methods A single oral dose of 500mg metformin hydrochloride in compound metformin capsule (CoMET) or in conventional metformin hydrochloride capsule (as reference formulation， MET)was give to 20 healthy male volunteers in a randomized crossover design. Drug concentration in plasma was assayed by reversed-phase iron-paired HPLC.Results The pharmacokinetic parameters of CoMET and MET were as follows: Tmax1.8±0.6h， 1.8±0.7h； Cmax2.11±0.48mg/L， 2.06±0.52mg/L；AUC10.87±2.61mg/(h·L)，10.28±2.44mg/(h·L) respectively. The pharmacokinetic parameters showed no significant differences between the two capsule formulas (P＞0.05). The relative bioavailability of CoMET to MET was (105.7±11.0)%.Conclusion The two capsule formulas of metformin hydrochloride are bioequivalent.
【Key words】 metformin hydrochloride；pharmacokinetics；relative bioavailability
二甲双胍（metformin，MET） 是双胍类口服降血糖药，它主要作用于胰岛外组织，抑制肠吸收葡萄糖，增加外周组织对葡萄糖的利用，减少肝糖原异生，从而达到降低血糖的目的。由于它降糖作用明显，不引起低血糖，可明显降低餐后高血糖，适合2型糖尿病患者；同时它还改善胰岛素抗性等［1，2］，因此其在临床得到广泛应用。为了进一步提高其疗效，增加适应证，降低其胃肠道不良反应，将其与格列本脲合用，用于治疗各型糖尿病。笔者采用反相离子对色谱法对口服复方制剂后血浆中二甲双胍的浓度进行测定，以研究其在健康志愿者体内药物动力学与相对生物利用度，旨在为该药的临床应用提供参考依据。
1 实验材料
1.1 药品与试剂 复方二甲双胍胶囊：（250mg盐酸二甲双胍+1.25mg格列本脲）/粒，常州兰陵制药有限公司生产，批号：010723 。盐酸二甲双胍胶囊：250mg/粒，常州兰陵制药有限公司生产，批号：0207047。盐酸二甲双胍标准品：常州兰陵制药有限公司提供，批号：0207001 。乙腈为色谱纯，磷酸、三乙胺、高氯酸、十二烷基硫酸钠为分析纯，水为三蒸水。
1.2 仪器 岛津LC-10A高效液相色谱仪；SPD-10AVP检测器；HS色谱数据工作站V4.0，CT-21处理器；SORVALL低温高速离心机。
1.3 试验对象的选择 健康男性志愿者20例，平均年龄22.8±1.5岁，平均体重60±8.5kg，平均身高1.70±0.12m。所有受试者在参加试验前均接受全面体格检查，包括心、肝、肾功能、血象等，检查结果提示均正常。受试者无药物过敏史，并在3周内未有任何服药史及吸烟史。
2 试验方法
2.1 给药方法及样品采集 20例健康志愿者，随机分为A 、B两组，采用自身交叉对照，A组先给予复方二甲双胍胶囊2粒，经1周洗脱期后再给予盐酸二甲双胍胶囊2粒，B组则相反。受试者隔夜禁食，试验当日，清晨空腹口服复方二甲双胍胶囊（CoMET，受试制剂）或盐酸二甲双胍胶囊（MET，参比制剂） ，并饮水200ml ，服药后禁食4h。受试者在受试过程禁烟、酒和高脂肪食物，全日服用标准餐。每位受试者分别于服药前、服药后的0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、10、12、16h ，从肘静脉取血3ml，肝素抗凝，离心分离血浆，置-20℃储存，待测。
2.2 标准溶液的配制 精密称取二甲双胍10mg，置于10ml量瓶中，加入三蒸水溶解并稀释至刻度，摇匀，即得1mg/ml储备液，再分别稀释成一定浓度系列。
2.3 色谱条件 色谱柱：Lichrospher C18 dp5μm，250mm×4.6mm ID，流动相：3mmol/L十二烷基硫酸钠(含0.5%三乙胺，用H3PO4调pH为3.8)-乙腈(65:35)，流速为：1.0ml/min，灵敏度0.01AUFS；紫外检测波长为232nm，测定温度16～18℃。
2.4 样品处理 取肝素抗凝的待测血浆0.2ml，加入10%高氯酸0.08ml，涡旋2min，于18000rpm离心10min，取上清液150μl，再次离心后取20μl进样，色谱图见图1。
2.5 数据处理 采用中国药科大学新中新药研究中心编制BAPP2.0软件包对药时曲线进行模拟，并计算有关药代动力学参数。
3 结果
3.1 线性关系与检测灵敏度 取正常人血浆8份，每份0.2ml，1份留作空白对照，另7份分别加入盐酸二甲双胍标准液使成0.05，0.125，0.25，0.5，1，2，4mg/L的浓度系列，按前述方法提取进样，以MET浓度为X，峰面积为Y，得回归方程：Y=59290X+2690.6，相关系数：r=0.9995。MET在0.05～4mg/L范围内浓度与峰面积有良好线性关系。在本试验条件下，MET标准品的检测限为2ng，血浆MET的最低检测浓度为20μg/L。
3.2 回收率和精密度测定 精确配制0.05、0.5、4mg/L MET血浆标准品，按样品处理方法进行处理，取20μl进样，并配制相同浓度的MET溶液标准品，同法处理，求得绝对与相对回收率。取上述3个浓度的MET血浆标准品，按样品处理方法进行处理，同一天内进样5次，求得日内变异，连续5天进样，求得日间变异。测得3种浓度的回收率分别为96.62%、98.03%、99.43%，3种浓度的日内RSD≤3.55%；日间RSD≤7.63%。
3.3 血药浓度测定及药物动力学参数 20例受试者口服两种制剂后的平均药时曲线见图2，药代动力学参数见表1。受试制剂与参比制剂的达峰时间在1.8h左右，峰浓度分别为2.11±0.48mg/L和2.06±0.52mg/L，受试制剂与参比制剂的相对生物利用度为(105.7±11.0)%，统计分析： Cmax、AUC0-16用双单侧t检验分析，Tmax 采用非参数检验(Wilcoxon方法)，结果显示参比制剂和受试制剂的AUC0-16、Cmax、Tmax差异无显著性（P＞0.05）。因此2种制剂中MET具有生物等效性。
4 讨论
有关二甲双胍的测定方法，文献报道有多种色谱方法［3～5］，但均有不同程度的缺点，如血样量大，样品处理繁琐或灵敏度低等。笔者采用反相离子对色谱法进行盐酸二甲双胍的血药浓度测定，10%高氯酸沉淀处理样品，简单方便，所用试剂少，成本低，且对环境造成的污染少，本法的灵敏度、精确度和回收率较高，并且每次测定所用的血浆量较少，适用于临床血药浓度测定和药代动力学研究。上述试验结果表明2种制剂的Cmax、Tmax 、AUC0-16及其他主要药动学参数相似，经统计学处理，差异无显著性（P＞0.05），说明两药间的药代动力学特性基本一致，也提示CoMET中格列本脲对二甲双胍体内药代动力学过程尤其是生物利用度未产生显著性影响，二者合用，有利于提高疗效，降低毒性。
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药理学研究方向范文2
关键词： 神经干细胞；增殖；Notch；Wnt；Shh；中药；网络药理学
[收稿日期] 2013-06-30
[基金项目] 国家自然科学基金项目（81173657）
[通信作者] 李旭，硕士研究生，Tel：（010）68933254，E-mail：
[作者简介] 刘庆山，副研究员，硕士生导师，研究方向为药理学与创新药物发现，Tel：（010）68933254，E-mail：
神经干细胞（neural stem cells，NSCs）是指具有能分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞能力，可以自我更新并提供大量脑组织的细胞群。NSCs起源于多潜能干细胞，由于在神经系统发育过程中保留下来的自我更新以及多分化潜能的特点，使NSCs移植成为治疗神经系统类疾病的潜在疗法，国内外对此进行了大量研究。目前发现NSCs移植后存在难以存活及定向分化、新生神经元被疤痕组织隔断、易成瘤等问题。寻找调控脑内源性NSCs增殖并定向分化为神经细胞的创新药物是极具前景的研究方向，特别是从我国中药宝库筛选创新药物具有重要现实意义和科学价值。
近年研究表明NSCs在体内外增殖受多种因素的调控，主要包括Notch通路、Wnt通路、Sonic Hedgehog（Shh）通路、表皮生长因子受体（EGFR）、细胞因子等。业已发现各因素在调控NSCs增殖过程中彼此存在交叉，相互作用构成一个复杂的生物分子网络系统，符合中药网络药理学强调的信号通路多途径调节的思想理念，对于分析网络调控的特点，找出网络调控的关键靶点，阐明药物调控网络机制及其系统发病机制，具有极其重要的作用。
中药是我国具有数千年临床应用历史的传统药物，具有多成分、多靶点、多层次，多途径的特征，在防治疾病过程中具有独特的优势，发挥了极其重要的作用。由于中药作用的多效性、正常生理条件下与病理条件下的作用差异性、量效关系复杂性、双向调节作用以及作用机制不明确等特点的客观存在，使得中药药效作用的复杂程度远大于单一药效成分，为复杂疾病的治疗奠定了基础。近年来大量研究认为中药是通过有效成分组成的复杂物质体系和病理条件下药物作用靶点组成的复杂生物体系的相互作用，从而达到药物治疗疾病的目的[1]，比较符合中药复方有效成分组的研究内容[2]。中药在治疗疾病过程中的动态辨证观和综合整体观与网络药理学思想原则相一致，使得创新中药逐渐成为药物研发的热点。可见在网络药理学理论的指导下，结合中药多成分、多靶点、多层次的特点，利用中药复方有效成分组的作用模式研究中药的作用机制，对于发现治疗神经系统疾病的创新药物具有重大价值。
1 Notch信号通路及中药活性成分的作用
1.1 Notch信号通路简述 Notch信号转导通路是在果蝇发育研究时发现的一条传导细胞间信号相互作用的途径。经典的Notch通路主要由Notch受体、Notch配体、CSL-DNA结合蛋白以及一些蛋白水解酶组成。在哺乳动物中存在4种Notch受体（Notch1-4）和5种配体（Delta1，Delta 3，Delta 4以及Jagged1，Jagged2）。当Notch受体与配体结合后，通过ADAM金属蛋白酶家族TACE或Kuz酶切，释放出和Notch配体连接的胞外部分。然后在γ-分泌酶的作用下，胞内段被酶切，释放出可溶性的NICD并转移至细胞核内，NICD通过与CBF1和Mastermind结合形成激活态的复合物，上调靶基因Hes和Herp的表达，从而产生抑制NSCs分化的作用[3]。
1.2 Notch信号通路与NSCs增殖 Notch信号通路是一个在相当广的范围内控制细胞命运的重要通路，对于NSCs增殖的调控具有允许和决定性作用。研究表明Notch通路的激活可以抑制NSCs分化而保持其自我更新状态[4]。当敲除Notch信号通路中的CBF1后，NSCs会向中间神经祖细胞转化，而CBF1的活化却不足以使中间神经祖细胞转化回到NSCs[5]，可见Notch通路中的CBF1对于NSCs增殖至关重要。Haupt S等[6]将重组NICD输入鼠或人的NSCs中，可以转基因实现激活Notch通路，使细胞处于增殖状态。Hes为Notch通路的下游靶基因，可以维持NSCs的自我更新和抑制其分化，经证实中药活性成分人参皂苷Rg1具有促进NSCs增殖的作用，其机制可能是通过上调Hes mRNA表达，激活Notch通路而实现的[7]。另外，Notch信号通路能在细胞循环的不同阶段被激活[8]，为NSCs增殖内在机制的研究提供新的视角。
2 Notch与其他信号密切相关
2.1 Notch与Wnt信号通路串话 Wnt信号转导通路是因其启动蛋白为Wnt而得名。经典的Wnt通路在整个生物进化过程中有着高度的保守性，其中最为经典的为Wnt/β-catenin信号通路。当Wnt蛋白与受体（Frizzled蛋白和脂蛋白受体相关蛋白LRP5/6）结合后，通过磷酸化的Disheveled蛋白将信号传至细胞内，抑制APC蛋白、糖原合成激酶（GSK-3β）、轴素（Axin）及β-catenin构成的复合物激酶的活性，使活化的β-catenin在胞质内大量聚集。当β-catenin进入细胞核后通过与T细胞因子（TCF）和淋巴样增强因子（LEF）结合，并与细胞内的其他因子共同作用解除LEF/TCF的被抑制状态，从而激活下游靶基因Cyclin Dl等的转录[9]。有研究显示中药有效成分黄芪甲苷具有补气健脑的作用，可诱导NSCs增殖，机制可能是上调Hes1和Hes5的表达，进一步上调Cyclin Dl的表达[10]，从而发挥多靶点治疗疾病的特点。
NSCs增殖受多种因素的调控，它们彼此之间互相影响，形成复杂的生物分子网络系统，符合网络药理学的研究方向，这不仅可以为药物靶点的确定提供很好的指导作用，还能为发现新的药物提供准确信息。在NSCs增殖过程的网络系统中Notch信号通路是其中的一个关键调控环节，研究发现Notch通路可以和多种因素共同调控NSCs维持及增殖过程[28]。近年来Notch通路与其他相关信号的串话关系的研究取得一系列进展，重要信号网络关系见图1。
图1 调控NSCs增殖的信号网络图
Fig.1 The signaling network about regulation of NSCs proliferation
4 讨论
脑卒中、神经退行性病变等重大疾病严重威胁人类健康，临床缺乏理想的治疗手段，研究发现神经系统的修复与再生是攻克这类临床医学难题的重要策略。神经系统的发育及受损后再生与NSCs增殖息息相关，近年来有关NSCs增殖机制的研究取得了很大的进展。随着网络药理学的发展，科研人员逐渐意识到NSCs增殖受一个复杂且相互联系的生物分子网络系统调控，各信号通路间彼此交叉，互相影响。所以根据网络药理学最新进展，发挥中药多组分、多途径的优势，深入研究创新中药已经成为一大热点。
Notch信号通路是一个多步骤、多因素参与的信号转导过程，在神经修复及再生中占有重要的地位。在调控NSCs增殖过程中，Wnt，Shh，EGFR，细胞因子等信号均会影响Notch信号通路的状态，构成了以Notch通路为中心的生物分子网络系统。其中Notch通路通过CBF1，NICD等网络节点与Wnt信号通路相互作用，二条通路既相互制约又相互促进，关系比较复杂，此外Shh与Notch信号作用方式与其他信号不同，经过非经典Notch信号通路调节Hes1的表达来调控NSCs增殖，另外Notch受体是信号网络系统中的一个重要网络节点，能够将Notch与Wnt，EGFR等信号通路联系起来，对NSCs增殖具有重要的调控作用。总之，在以Notch通路为中心的网络系统中，Notch受体，CBF1，NICD，Hes等网络节点能够联系其他信号通路，可作为药物作用的潜在靶点，为创新药物及其作用机制的研究提供理论指导。
当前药物研发模式已由原先单一成分、单一靶点、单一疾病的研发模式向多靶点分析的研究模式转变。中药成分复杂，疗效显著，在人类疾病的预防、治疗和保健中发挥了极为重要的作用。网络药理学超越了单靶点的束缚，从多靶点研究策略出发，提供了新药发现的新方法[29]，成为中药研究的一个重要方向。目前中药及其有效成分对NSCs的作用机制引起越来越多的专家和学者们的关注。因此在网络药理学理论的指导下，通过构建调控NSCs增殖的生物分子网络系统，深入分析各信号因素间的网络关系，从网络的系统调控角度研究中药干预机制，同时立足于中医整体思想，在有效成分组学和活性成分群理论指导下，发现机制明确、成分清楚、质量可控、高效低毒的创新中药[30]，更好地发挥中药多成分、多靶点、多层次、多渠道的治疗优势，使中药在治疗重大疾病中发挥更大作用。
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Analysis on signaling pathway network of proliferation of neural stem cells
LIU Qing-shan， ZHUANG Shu-juan， LI Ke-qin， LI Xu*
（China Research Center for Traditional Minority Medicine， Minzu University of China， Beijing 100081， China）
[Abstract] Neural stem cells in brains have capacities of proliferation and differentiation， which is very critical to rebuild the cerebral cortex functions. Therefore， it is of great importance to find key targets and network pathways that regulate the proliferation of neural stem cells， which is also a pressing problem in the medical circle. With the Notch pathway as the core of the network， this paper summarized the advance of the bimolecular network system composed of Wnt， Shh， EGFR， cytokines and Notch signal， and analyzed such key nodes as Notch receptor， CBF1， NICD， Hes1， which may become potential targets of new-type drugs in the future. With the multi-component， multi-target， multi-lever characteristics， traditional Chinese medicines have many common grounds with the network pharmacology. The active component groups or active ingredients in traditional Chinese medicines are one of the material bases for showing their network pharmacological effect， which is worth exploring. This paper aims to provide a new strategy for the treatment of neurodegenerative disease and nerve injury with traditional Chinese medicines.
药理学研究方向范文3
关键词：药理实验 教学模式 探索与实践
中图分类号：G423 文献标识码：C DOI：10.3969/j.issn.1672-8181.2014.05.137
药理学是一门实践性的学科，药理学的实验教学对于学生的专业知识培养和综合素质的提高有重大的影响。目前，国家计生委新闻发言人指出，九成居民不了解安全合理用药，我国城乡居民的用药知识普遍匮乏，用药行为存在很多的不合理现象。传统的药理学实验通常采用验证性的实验来进行教学，教学效果不太理想，本文将通过对有关常用口服感冒药的知识和常用口服抗生素的知识的有关实验的开展，让学生通过学习和实践，能够在毕业以后的实际工作中对病人的安全合理用药予以正确的指导。
1 进行药理实验教学模式探索的必要性
由于受实验仪器设备的限制，以及传统教学观念的制约，药理教学实验的实验内容大多是验证性实验。学生只能通过做一些纯理论性的验证实验来加强对药理学教学中的理论知识的理解。这种实验教学模式往往使得学生的创新能力以及临床药学实用知识能力得不到提高，尤其是对一些常用感冒药和抗生素类药物的知识的掌握程度不够，使得我国抗生素类药物使用不规范的现象严重。
随着时代的发展进步，对于药理学专业学生的要求早已不仅仅是理论知识和实验技能，对于学生的发现问题、分析问题、解决问题的能力也提出了更高的要求。新时期下，要求药理学专业培养出既具有扎实的理论知识、娴熟的实验动手能力又具有自主学习能力和创新思维的高水平综合素质人才。传统的药理学实验教学模式是达不到这一要求的，因此，在进行药理学实践教学时，需要对传统的实验教学模式进行分析总结，研究出适合现代化人才培养的药理学实验教学模式。
2 药理实验教学模式的探索
2.1 精选实验内容，使实验内容能够适应学科的发展需要
我国药理学教学实验中的实验内容大多是一些动物的验证性实验。在实验教学过程中，进行某种药物的相关知识学习时，通常都是教师提前告知学生某种药物的临床疗效、用药量、使用后的效果，学生根据教师安排好的实验步骤，对一些理论知识进行验证，这种方式是极不可取的。学生从学校毕业之后，以一名真正的医生的身份进入社会，遇到的病人是各种各样的，按照学校学习的统一模式对病人进行指导是行不通的，这就需要教师精选一些具有设计性的内容，例如让学生对于临床常用的抗感冒类和抗生素类药物有全面的正确的理解，这样的实验内容才能有助于学生综合能力的培养，适应学科的发展需要。
2.2 改革实验教学方式，使学生的综合能力得到提高
传统的药理学实验的基本步骤是：学生进行基本知识和基本技能的学习，然后进行验证性的实验，再对实验过程和试验结论进行总结，分析实验中所学到的知识。这种实验方式往往不能达到很好的效果。常用的抗感冒类和抗生素类药物，在临床应用中，通常伴随着很多的不良反应。常用抗感冒类和抗生素类药物的使用原则是：能不用就不用，能少用就尽量少用。如果只是单纯的告知学生这一基本使用原则，很难保证学生在毕业后的实际应用中，做到不滥用这些药物。这就需要教师在实验教学过程中改变教学方式，多融入一些探索性的实验教学方式，让学生在为小白鼠等进行抗生素类用药时，进行各种不同剂量的用药，通过观察用药后的不良反应，让学生明白此类药物用药原则的来源依据，加深学生的实验印象，促进学生能够坚持正确使用此类药物。
2.3 多种方式并用促进实验的实施，提高学生的学习兴趣
药理学实验教学的课时是有限的，然而临床实际中，病人的病情是多种多样的，很难在实验时对各种病情一一列举，并进行相关的实验，教师可以灵活运用各种教学方式，通过播放有关技术操作的科教片的方法来强化学生对于实验技术操作的理解和认识，通过播放一些临床短片，让学生了解更多的临床抗感冒类和抗生素类药物的应用实例，丰富学生的药理学知识和操作技能。
2.4 加强实验考核，保证教学质量
在对学生的学习成果进行考核时，不能只是对学生进行固定模式的用药考核，要加强对学生进行有关特殊情况的抗感冒类和抗生素类药物的临床应用的考核，使学生在毕业以后能够对此类药物进行规范用药。
2.5 提高教师的综合素质
学生的药理学知识通常来自教师的传授和课本的学习，在我国的日常用药当中，抗感冒类和抗生素类药物的滥用现象严重，很多教师和学科教授都很难坚持此类药物的用药规范。要使学生毕业后，在工作岗位上能够严格要求自己，丰富自己的安全用药知识，不乱用抗生素和抗感冒类药物，能够对病人的用药进行安全合理的指导，就要求教师在平时的工作中加强自身理论知识学习的同时，严格要求自己的行为，遵守抗生素类药物的应用规范。教师只有自身的综合素质提高了，才能给学生带来积极的影响。
3 结束语
药理学的实验教学是药理学专业知识增长、专业技能提升的重要组成部分，在我国的常用口服抗感冒药和常用口服抗生素类药物的使用过程中，滥用此类药物的现象普遍存在。药理学实验教学的培养目标不仅是要求学生能够掌握相应的理论知识，还要求学生能够掌握正确的用药规范，毕业后的实际工作中能够对病人的用药做出安全合理的指导。这就要求教师在进行药理实验教学时，合理选用实验内容，采用正确的实验教学方式，让学生牢记抗感冒类药物和抗生素类药物，能口服就不肌注，能肌注就不输液，能不用就不用，能少用就尽量少用的用药原则，为病人的健康作出贡献。
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药理学研究方向范文4
药理学实验可以培养学生严谨的科学态度，踏实的学习作风，团队合作精神，提高学生观察、比较、分析、综合、解决问题的能力。由于受传统应试教育的影响，药理学实验以传授知识为主，缺乏设计性和综合性实验，忽略对学生素质的培养，因此必须对动物药理学实验课进行改革。
2教学模式的选择，从验证性实验为主向多元化实验设计发展
传统的药理学实验教学是教师讲授示范为主，学生按照步骤验证实验结果。实验课从属于理论教学，实验均为验证性实验内容，缺乏探索性和综合性实验。学生只是按部就班地按教材规定的方法即可完成实验，只是局限于观察表面现象，很少能够思考更深层次的问题。这种教学模式难于调动学生主观能动性、提高学生素质，对于创新教育的实施仍显得有所欠缺。因此药理学实验教学内容应向多元化方向发展，以适应当前大学生的发展和能力培养。应注重学生综合素质与创新能力的培养，使学生掌握信息的收集与加工的能力、实践能力、知识运用的能力、科学的思维方法与创新能力。参考国外基于问题的学习方式，结合学生的实际情况，灵活采用启发式教学方法。动物药理学实验教学体系为循序渐进、层次递进，从基础到综合，再到与科研结合的创新。“验证型实验、综合型实验、创新型实验”实验教学模式，符合从简单到复杂的普遍认知规律和实验教学规律，改变过去以验证性实验为主，实验设计更具深度，能够进一步深化知识理论体系，激发学生探索知识的兴趣。通过这种教学改革，培养学生独立思考进行实验，提高学生动手能力，以达到深化和巩固专业基础理论的目的。
3优化实验类型结构，新增设计性实验内容
动物药理学研究的主要内容包括药物效应动力学和药物代谢动力学。设计深度不一的药效学和药物动力学实验，不但可以加强学生对药理学基本原理的理解，而且可以使学生对研究内容产生强烈的研究热情。例如通过实验验证药物的剂型、药物的剂量、给药途径和联合应用都是影响药物作用的主要因素。验证型实验是按照教学大纲的要求，通过观察实验结果验证已知结论，使学生掌握实验方法，掌握基本的实验技能，同时能够理解和掌握相关理论知识点。例如在掌握动物给药剂量的计算，实验动物的保定和不同给药途径等知识基础上，验证型实验是提高学生学习兴趣，为进一步创新提高奠定基础。药物药效的验证性实验，有助于学生掌握药物的作用机制和临床应用。例如消化系统的药物实验可以通过体外实验和在体内动物实验观察药物作用的结果，分析药物作用的机理，加深对药物合理应用的学习。药物使用不当会出现药物不良反应，通过验证实验可以加深对配伍禁忌的了解。例如链霉素的毒性及解救实验，磺胺类药物的不良反应实验观察。综合型实验是提高学生实验能力，是理论知识的全面运用。在验证型实验基础上提高的学生综合分析问题、解决问题的能力。要求学生必须综合运用所学多个知识点进行分析和解决问题，是对学生灵活运用知识解决实际问题的一种锻炼，对其创新精神和实践能力的进一步提高具有明显的作用。例如抗微生物药磺胺嘧啶钠的药效学与药动学实验综合了动物医学的微生物学、生理学、免疫学等知识。这个实验通过研究磺胺类药物将动物药理学两大板块知识药效学和药动学联系起来，同时采用不同的实验手段解决问题和说明问题。将知识点进行串联，立体化的展现给学生，对培养学生的科研意识尤为重要。创新型实验是在综合型实验的基础上，与教师的科研方向和研究课题相结合。教师指导学生自主创新、开放式的实验教学，给学生从事科研的空间，充分调动学生的学习积极性。通过学生自主选题或教师指定研究方向使学生充分得到锻炼，以提升学生的创新能力，培养学生的创新思维和求知精神，推动教学与科研相结合。例如进行大肠杆菌耐药基因的研究。组织学生检索文献，形成技术路线，开展实验等。充分提高学生的科研能力。创新型实验注重教学与科研的结合，用科研带动创新实验，注重学科理论知识的交叉与融合，提高学生科学研究的水平，为培养研究型人才奠定基础。
4注重实验报告的批阅和对实验结果的分析
规范书写实验报告和及时分析实验结果是培养学生对科学问题探索的一种方法。实验无论是否观察到实验现象，都应结合药物作用机制进行及时分析，成功有成功的经验，失败有失败的原因，每次的心得对学生都是科学思维的锻炼。撰写报告一定要符合规范，培养学生一丝不苟的科学态度，为今后科研论文的撰写工作奠定基础。批阅实验报告是与学生有效的沟通和交流，能够对问题进行及时了解和给予建议。批阅实验报告可以了解到学生对理论知识的掌握情况，重点查看学生对待问题的理解分析和综合运用能力。在实验的结果分析中注重引导学生学习解释原因，并对实验结果进行汇总，达到使学生掌握知识、培养技能、提高素质的目的。实验报告的撰写质量作为实验成绩的重要依据，同时可以作为考评成绩的一部分。这样从学分的角度强调了实验的重要性，学生必然提高重视程度。实验后结果分析是对实验过程中出现的问题和现象的思考过程。每个实验小组将处理的实验数据汇总到一起，由教师组织展开讨论。每组学生展示设计的实验方案以及在实施过程中出现的问题，并与其他学生共同讨论问题和现象所涉及的知识理论，可以激发学生的学习热情和提高学生解决问题的能力。
5加强实验教师队伍建设，促进创新型人才培养
药理学研究方向范文5
关键词：制药工程专业；药理学教学
中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2014）30-0147-03
人类对健康的日益重视带动了医药工业的迅猛发展，并加速了企业对新型专业人才的旺盛需求，使制药工程专业（Pharmacy Engineering Specialty）应运而生。制药工程是一个化学、药学（中药学）和工程学交叉的工科类专业，以培养和从事药品制造，新工艺、新设备、新品种的开发、放大和设计人才为目标[1，2]。目前，国内已有上百所高校设立了制药工程专业。华侨大学制药工程专业设立于2004年，是以该校化学工程专业长期办学的经验为基础而设立的新兴专业。《药理学》是制药工程专业的主干课程之一，是以生理、生化、病理等学科为基础，介于医学与药学的桥梁学科。药理学涉及内容丰富，涵盖知识面广，学生普遍感觉知识复杂、难学。在几年的教学过程中，我们按照教改委的要求，依托优势学科，并结合社会对已毕业学生的知识需求的反馈建议，在制药工程专业药理学教学中采用3+1教学法：即理论教学、实验教学、实践教学+总结性教学，将学科建设与课程结合，理论教学与实验教学相结合，建立了一套具有本校特色的教学方法。
一、课堂理论教学的改进
《药理学》是研究药物与机体相互作用规律的一门科学，是制药工程专业的基础课程。药理学与多门医学学科的知识联系紧密，其发展相互渗透、相互促进。掌握医学相关知识是学好药理学的前提[3]。而一些课程，如生理学、解剖学、病理学等在制药工程专业没有开设或开设课时较少，造成制药工程专业学生的医学基础知识结构薄弱。如，华侨大学制药工程专业，以上课程均未开设。从而带来药理学的学习困难，学生普遍感觉药理学复杂、难理解、内容多、记不住、易混淆。药理学成为师生难教、难学的学科之一，而药理学课程的学习又是制药工程专业学生日后从事相关专业的保障。如何提高药理学教学质量，激发学生的学习兴趣是药理学教学中的难点。我们根据教学中面临的实际情况，采用以下改进方法，提高教学质量。
1.紧密结合相关学科的知识，实现多学科交叉。药理学的内容往往和其他学科内容相关，在讲授过程中，及时的把其他学科的内容穿来，并进行画龙点睛的提示，使学生能充分把多门课的知识结合起来，融会贯通，加深对药理学所学内容的理解。例如：抗高血压药物的讲解中，先讲形成高血压的病理基础，并把人体解剖学的知识加进去，然后再讲药物作用的机制，学生理解以后，再讲药物的分类及各自的特点，及这类药物的发展动向，这样就能轻松的理解和掌握了。
2.对讲授内容进行划分，保证教学质量。由于制药工程专业课程设制涉及化工与药学，所学课程较多，药理学课程的学时安排存在教材内容多，授课学时少的问题。因此在教学中，根据教学大纲要求，将所学内容分为重点掌握、次重点及了解内容3个层次，并对重点掌握的内容及讲解中的难点、要点内容加以强调，并要求学生重点记忆，保证教学质量。
3.注意激发学生的学习积极性，增加主动获得知识的能力。为克服药理教学中存在的抽象化、难理解和传统单一讲授的课堂教学方法，我们采取多媒体教学，以图文并茂的方式将所学内容展现给学生，还引入动画。生动的情节，漂亮的画面，激发起学生的学习兴趣。还例举生活中用药的实例，将实践与理论相结合，加深学生的印象。此外，课堂中增加提问，课后布置少量思考题、讨论题，促进学生获得知识。
二、与理论配套的实验教学
药理学是一门实验性学科，药理实验教学是学生掌握药理学基本理论的重要手段。通过实验教学，观察药物在实验动物上的反应，使学生能够更好地理解课堂教学的知识，也是培养和提高学生分析和解决问题的能力的必要过程[4]。
1.符合本校教材的编制。药理学实验的内容广泛，各种实验项目繁多。而我们现有的条件有限，有些项目不能开展。因此，我们立足于本校实验条件，根据我校的教学要求及实际办学条件，结合理论课教授内容，我们自编了教材《药理学实验指导》。尽可能将这些实验和课堂理论联系在一起，通过实验的完成，使学生对课堂理论的讲解有深入的了解。
2.做好课前预习，实现视频与实验指导相结合的新方式。由于实验条件及时间有限，又要保质保量的完成教学任务，使学生们学有收获，因此注重课前预习非常重要。在上课前，任课老师收集一些视频资料拷给学生们，并要求学生对照实验指导进行预习。要求写预习报告。通过预习掌握实验的重点内容和基本技巧，使实验在有限时间内高质量的完成。
3.实验方法，用药剂量的修改。由于药理实验多数使用活体动物，不同来源，不同品系、不同性别、不同体重的动物对药物的反应不同，因此实验前通过预实验确定在本实验条件下的用药剂量，对实验中的药物剂量进行调整，以利于实验结果的观察。另外，由于本校实际情况，一些在医学院校使用的药物，在我校很难采购到，此外，一些实验方法对于初学者的实际操作有一定困难，因操作不当而造成实验动物大量死亡。因此根据本校具体条件找到替换药物，寻找适合的实验方法，并通过预实验确定最终方案。
4.实验课后写实验报告，促使学生对所做实验进行思考。要求学生药理实验课后写实验报告，对所做实验的操作、过程及结果提出问题，并进行思考，得出结论。
这些教学方式对于学生科研思维、创新能力等综合素质的培养，以及提高教学质量都起到了重要作用。
三、组织学生经常去药厂、医药公司参观学习
掌握药学知识对制药工程专业学生今后从事药学相关职业至关重要，药理学是这些药学知识的基础，如何将药理学与其它药学知识充分结合，并应用到实际生产中去，是制药工程专业人才培养过程中的重要课题[5]。我校通过多种途径，积极联系药厂、医药公司，带学生参观学习，并邀请他们的工程师进行现场讲解。使学生把学校所学知识和实际生产联系起来，了解药理学及其他药学知识的实际应用，扩大了学生的视野。
四、总结性教学
药理学的理论教学中，药物的种类多，名称也多，学生普遍反映记忆困难，易混淆。为克服上述问题，我们提出总结性教学方法。对每类药物讲解结束后，进行整体总结，重点药物进行类比，加强学生理解与记忆。在药理学实验课教学中也坚持总结性教学，实验结束后，现场对全班实验的方法、操作及结果进行总结。在实践教学中，我们同样坚持总结，要求学生在参观学习后，写参观小结。最后师生一起讨论，总结收获，使学生真正了解知识在生产中的应用过程。本校药理学教学过程中采用的3+1教学方法，在几年的教学过程中取得了较好的效果，学生的学习兴趣和学习成绩都有明显提高。然而培养符合国内、国际发展需求的专业人才是高校教育奋斗的目标，在教学过程中，需要我们对出现的新问题不断改进，因此我们将不断探索，全面提高教学质量。
参考文献：
[1]元英进，尤启东，于奕峰.制药工程本科专业建设研究[J].化工高等教育，2006，87（1）：12-15.
[2]陈岚.培养制药工程类复合人才的探讨[J].医药工程设计，2010，31（6）：58-60.
[3]郑杰，赵肃清，杜志云，等.PBL在制药工程专业药理学教学中的实践[J].广东化工，2011，28（4）：214-215.
[4]邓胜松，朱慧霞，姚日生，等.制药工程专业实验教学改革与实践[J].药学教育，2006，22（44）：1-3.
[5]冯修猛，王俊林，刘春凤，等.制药工程专业实践教学的改革与探索[J].实验室研究与探索，2010，29（7）：283-285.
药理学研究方向范文6
关键词：恶性肿瘤 治疗 周期性节律 时辰化学治疗
周期性节律是生物界的普遍现象。从细胞、动物到人，在不同水平以不同方式展现出一定的生物钟节奏。时辰生物学已经成为近年来生命科学研究的热点，《Science》杂志两次将此评为“可能改变人类对自然的认识，产生重大突破，从而带来巨大社会经济效益的研究领域。”而以此为基础的时辰药理学，将有助于预测和验证药物的最佳给药时间和方式，为高效低毒的药物治疗，特别是恶性肿瘤的化疗提供依据。对时辰化疗的研究，近年来已经取得了一些进展。
一、生物学基础
大多数动物的生活节奏均表现为大约24h的周期性，这种特点在许多微生物如脉孢菌、藻青菌中亦有体现。内生性节律支配着睡眠、活动、激素分泌，甚至细胞的增殖和新陈代谢。目前已经知道，哺乳动物至少有9个特异基因（per1、per2、per3、cry1、cry2、tim、clock、bmal1、ckI）参与调节细胞的昼夜活动，并进一步影响其他相关基因的转录和转录后过程。此类时辰基因的突变（例如：果蝇中的per和小鼠中的clock），会导致睡眠-活动节律的严重紊乱，相应时间被延长或缩短，甚至完全抑制。对人类同卵和异卵双生子的研究也同样验证了时辰节律的遗传基础。近年来，随着调节基因在哺乳动物乃至人类的定位和克隆，发现物种间相关基因具有同源性（如人和鼠的per、clock），揭示了时辰节律基因控制的普遍性和相似性。
光照与黑暗，作为昼夜节律的主要协同因子，两者的交替可以通过哺乳动物昼夜节律调控中枢——下丘脑基底部的视交叉上核（SCN），影响褪黑素的分泌，借以调节不同生理功能的节奏。光照也是一种正信号，可以通过激活per1、per2启动昼夜节律调节系统，影响细胞的代谢与增殖。
二、临床及临床前研究
利用时辰原理给药，提高受体的耐受性（即降低药物的毒性），提高肿瘤组织的敏感性和药物抗瘤活性，是时辰药理学研究的目标。但受体耐受性节律、肿瘤本身节律和药物抗瘤活性节律三者之间并非总是同步。事实上，如果药物抗瘤活性降低，则耐受性提高将毫无意义。通过实验，已经对药物的时辰化应用有了一定了解。
1.临床前研究
1.1 毒性 时辰化给药影响大约30种抗癌药物（包括细胞生长抑制剂和细胞因子）对鼠类的毒性。不同时辰给予亚致死剂量的药物，鼠类生存率变化达到甚至超过50%，即使改变给药途径和给药次数，结果仍然重复。给药时间通常用光照后小时（hours after light onset，HALO）表示。因为鼠类在黑暗期活动，在光照期休息，其“光照-黑暗”亦即“休息-活动”动物模型成为时辰药理学研究的参考模型。鼠类休息期（即光照期）的开始，在人类相当于21：00～24：00。研究显示：鼠类对铂类化合物的最佳毒性耐受性时间是在活动中期，吡柔比星（piraru-bicin，THP）大约是7HALO，米托蒽醌（mitoxantrone，MIT）大约是15HALO，而长春新碱（vincristine，VCR）、长春碱（vinblastine，VLB）、长春瑞宾（vinorel-bine，NVB）分别是在14、18、20HALO。
1.2 抗癌活性 在毒性最佳耐受期，一些药物也同时具有最佳抗癌活性，如：阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）、5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）、氟尿苷（floxuridine，FUDR）、阿霉素（doxorubicin，ADM）、美法仑（melphalan，MEL）、顺铂（cisplatin，DDP）。有人在7～11HALO给予荷PO30胰腺癌鼠多西紫杉醇（docetaxel，DXL），其耐受性和抗癌效力得到了增强；同样结果也见于7～11HALO给予伊立替康（irinotecan，CPT-11）治疗荷Glasgow骨肉瘤鼠，19～23HALO给予NVB治疗荷P388白血病鼠。大多数药物具有以上特点，提示可能存在某些共同机制，如特定血浆药代动力学〔低血浆达峰浓度（C max ），同时高曲线下面积（AUC）〕、肿瘤或肿瘤周围组织的细胞增殖节律以及相关代谢酶活性的变化等。
2.临床研究 人体（包括健康人和肿瘤患者）进入S期的骨髓、小肠、皮肤及口腔黏膜细胞的比例随24h周期有超过50%的变化，通常低谷发生于午夜到凌晨，而高峰则在日间。同样，二氢嘧啶脱氢酶（dihydropymidine dehydrogenase，DPD，一种5-FU代谢的限速酶）在人和鼠类中也呈现昼夜节律，从午夜到早10点其活性较其他时间提高40%以上。人和鼠类等动物众多的相似性，为临床使用高效低毒的给药方案提供了平台。对人而言，由于DPD活性节律的关系，5-FU的最高血药浓度出现在每日凌晨4：00左右，而此时机体的耐受性相对较高，在这一时段给药将会起到事半功倍的效果。
