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基因多态性的概念范文1
【关键词】复发性流产 纤溶酶原激活物抑制物 多态性
复发性流产(RSA)是指与同一连续发生2次或2次以上的自然流产，其发病率为1%[1]。发病原因涉及多个学科，妇产科、遗传科、免疫学、内分泌学等，至今仍有30-40%的复发性流产原因不明[2]。纤溶酶原激活物抑制物-1是纤溶系统的主要生理抑制剂，其水平升高可导致纤溶活性降低，促使血栓形成，是血栓性疾病的独立危险因素之一。有研究发现妊娠合并症妇女中的PAI-1水平明显高于正常妊娠妇女，且其基因型存在多态性，为探讨纤溶酶原激活物抑制物-1基因启动子区4G/5G基因多态性与不明原因复发性流产之间的关系，我们做了如下研究，现将结果报道如下。
1资料与方法
1.1 研究对象 选择2010年7月-2011年7月来潍坊市人民医院就诊的重复流产且现已妊娠患者50例（研究组），年龄在23-40岁之间，平均为29.1岁，流产次数在2-9次之间，其中流产2次21例，流产≥3次29例，流产时间在孕38天-3个月不等，平均为69天。研究组患者经筛查排除生殖器畸形、感染、宫颈机能不全、卵巢功能障碍、内分泌异常、免疫相关因素异常、母儿血型不合等。
选取同期门诊就诊的正常妊娠妇女50例作为对照组，既往无流产史、胚胎停育史、胎儿生长受限及死胎史等，B超检查确定为早孕，查体为健康妇女且妊娠结局良好。两组患者孕前及孕后均未给予药物治疗，排除心、脑血管疾病、无高血压、糖尿病等病史，年龄、体重指数差异无统计学意义。
1.2 方法 标本采集：抽取患者空腹肘静脉血4ml，其中2ml注入抗凝EP管中，-20℃冰箱保存备用；其余2ml注入1:9枸椽酸钠抗凝管中，即刻(均在30min内)3000转(rpm)离心10min，收集上清液即血浆加入到EP管中，-80℃冰箱保存备用。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术，即经PCR扩增限制性核酸内切酶消化电泳基因型读取，检测到3种基因型，4G/4G、4G/5G、5G/5G。
1.3 统计学方法 采用SPSS16.0统计软件处理，数据采用x2检验分析。
2 结果
4G/4G、5G/5G、4G/5G三种基因型在研究组与对照组中的分布及4G、5G等位基因的分布采用行×列表资料的x2检验，对各种基因型频率和基因频率在各组中的构成比进行分析，其结果P均
3 讨论
自然流产是妊娠期常见的并发症之一，其发病原因复杂，目前比较明确的原因有染色体的异常、抗磷脂抗体导致的流产、宫内感染、子宫畸形等，大部分妊娠丢失的原因仍无法解释，处于探索中。近年来易栓症的概念备受关注，是指由于遗传性缺陷和（或）获得性缺陷而使妊娠期容易发生血栓栓塞的状态，包括遗传性和获得性，这种血栓前状态不一定发生血栓性疾病，但可选择性影响子宫胎盘循环而导致胎盘的微血栓形成，胎盘循环障碍，妊娠本身是一种获得性的高凝状态，主要表现为生理性抗凝物质减少，促凝活性增加，纤溶活性降低，从而引发妊娠合并症的发生。
PAI-1是Brakman和Astrup于1963年首先在孕妇血中发现，是由379个氨基酸残基组成，分子量约为50ku 的单链糖蛋白。妊娠后，胎盘与子宫肌层也可生成PAI-1。PAI-1是游离型单链t-PA快速的唯一抑制物，也是游离型双链t-PA的抑制剂。其作用机制是二者先形成可逆性的不稳定复合物，后演变成稳固的复合物，从而抑制纤溶酶的活性。
PAI-1基因启动子区4G/5G多态性指的是，在转录起始上游-675 bp(5′端启动子区)处存在一个G的插入或缺乏，142bp是PAI-1基因的PCR产物，经Bsll酶切消化后将会出现不同的特异片段，产生3种基因型，即4G/4G型、5G/5G型、4G/5G型。Ericksson等研究证明，转录起始因子位点在4G、5G等位基因均存在，5G基因与抑制蛋白结合后，覆盖了阻遏蛋白与其相结合的位点，空间结构的改变后干扰了PAI-1转录水平，4G等位基因没有转录抑制抑制位点，4G基因转录水平较5G基因高6倍。本研究表明PAI-1基因启动子区基因多态性与复发性流产之间存在相关性，4G基因发病率高于5G基因，表明4G基因与5G基因相比，其与复发性流产的关系更为密切。在临床工作中，检测PAI-1基因分型有助于明确流产原因，早期治疗，提高妊娠成功率。
参考文献
基因多态性的概念范文2
关键词：代谢综合征；易感基因；痰证；综述
中图分类号：R259.89 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2015）06-0127-04
代谢综合征（metabolic syndrome，MS）是指以胰岛素抵抗（IR）为基础，以中心性肥胖为主要表现，高血压、脂质代谢紊乱、糖代谢异常等聚集出现为特点的一组临床症候群。其概念的提出已有80多年的历史，先后经历了X综合征、Reaven综合征、死亡四重奏、异常代谢综合征和IR综合征等不同命名。近年来，由MS所导致的脑卒中、痛风、冠心病、肾功能不全和外周动脉硬化的危险性显著增高，其危害巨大，控制也相当困难。目前，MS已构成了现代社会的重大健康危机，在我国已成为严重威胁国民健康的公共卫生问题。
1 代谢综合征
MS的诊断标准从1998年世界卫生组织（WHO）首次提出以IR或高血糖为中心的工作定义以来，经历不同的诊断标准。2005年4月，国际糖尿病联盟（IDF）颁布了国际学术界第一个全球统一性定义[1]。该定义明确以中心性肥胖为核心、腰围作为中心性肥胖的诊断标准。中国人群应必须具备：⑴中心性肥胖：男性腰围≥90 cm，女性腰围≥80 cm。⑵另加下列4因素中任意2项：①三酰甘油≥0.15 mg/L（1.7 mmol/L），或已接受针对此脂质异常的特殊治疗。②高密度脂蛋白胆固醇水平降低：男性
现代医学认为，MS是一种环境因素与遗传因素共同作用引起的疾病。MS存在不同症候群，临床表现也各不相同，但这组症候群倾向于同时存在于中心性肥胖人群中，IR为其病理生理基础。胰岛素可广泛调节体内糖脂等物质代谢，而IR是指机体靶组织对胰岛素敏感性降低，生物学效应显著下降。IR是MS各临床症候群共同的发病基础。中医学并无MS病名，根据其表现可归为“眩晕”“头痛”“消渴”等范畴。根据其辨证特点，其病位主要在在脾、肝、肾三脏。临床大多表现为虚实夹杂证候。纵观MS整个发病过程，痰浊内盛是其始动病因，其核心病理变化为痰浊痹阻血脉，最终结局为脉闭不通、络损血溢。痰是其基本病理因素，尽管MS存在不同的证型，但痰的病理贯穿于疾病的全过程。
2 代谢综合征相关基因
2.1 检测代谢综合征易感基因的方法
现代遗传学认为，除外伤性疾病外，几乎人类所有疾病和性状都是遗传基础和环境因素共同作用的结果，只是二者所起作用在不同疾病中有所不同而已。不同的遗传背景可以造成不同人群对疾病存在不同的易感性。目前，MS易感基因的定位克隆技术有群体和家系分析、高通量全基因扫描及单核苷酸多态性（SNP）技术等。其中，SNP是指在基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列多态性。作为遗传标记的SNP经常出现在疾病易感基因的附近，会与疾病易感基因一起遗传给后代，检测与疾病相关的SNP，可以预测疾病的患病率和风险。因此，基因多态性的研究是解释多种疾病临床表现多样化的一个有力工具。
2.2 代谢综合征易感基因的筛查
MS是一种多基因遗传的复杂疾病，由多个基因累加作用和某些环境因素影响所致。近年来，利用全基因组关联分析（GWAS）发现了某些以往未检测到但与MS相关症候群关联密切的新基因和多态性位点。目前，国内外研究发现与MS相关的基因有细胞周期素依赖激酶抑制剂2A/2B（CDKN2A/2B）、CDK5调节亚单位相关蛋白1类似物1（CDKAL1）、脂联素基因、过氧化物酶增殖物激活受体γ基因、胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2、非典型钙黏蛋白-3、KQT亚科-钾离子电压门控通道1基因、转录因子7样2基因、锌转运蛋白8基因、葡萄糖转运子10基因、胰岛素受体基因、胰岛素受体底物基因造血表达同源异形盒、核呼吸因子1、葡萄糖激酶、肥胖相关基因及一些其他炎性因子的基因等[2-6]。MS作为复杂的疾病，每个基因在其中的贡献率大小不一，多个基因共同累加作用，导致疾病发生。
近年随着SNP技术的发展及检测成本的降低，MS的遗传学研究得到飞速发展。不仅验证了前期一些已知位点的作用，还发现许多MS相关基因新位点。如Goyenechea E等[7]发现，在肥胖人群中，携带11391GG基因型有较高的IR和MS风险，而携带A等位基因则不易发生。在欧美、阿拉伯和我国汉族人群中，携带CDKAL1 rs7756992等位基因G患2型糖尿病风险显著增高[8-10]。在亚洲及高加索人群中，CDKN2A/2B rs564398等位基因T携带者患2型糖尿病的风险将显著增加[11-12]。绝大多数MS关联的SNP位点均位于基因内含子区或基因组中功能未知的非编码区域，具体如何引起MS的机制很多尚不清楚。由于环境及种族间遗传背景的不同，造成了在不同人群中MS易感基因谱的差异。因此，对MS易感基因的研究，需加强国际间的协作，以建立更加完善的易感基因谱。
3 痰是代谢综合征的主要病理因素
MS患者中，肥胖是必备条件也是其特征之一。中医学“肥人多痰”的理论，为从痰的角度认识MS的证候病理奠定了基础。肥胖与脏腑功能失调、水液运化失司关系密切。进入中年以后，人体由盛转衰，脾气渐虚，脾失健运，导致湿浊内聚，痰瘀渐生，同时肾气不足，不能化气行水，致使水液停滞而致肥胖；同时，肥人嗜食肥甘厚味，易滋生湿热，蕴酿成痰，损伤脾肾，致水谷运化失司，湿浊停留体内，痰热湿浊停聚，形成肥胖。脾为生痰之源，脾虚易化生痰浊，痰浊为人体代谢障碍的产物，所以，MS病证其标在痰浊，本在脾虚。痰证患者多存在脂质代谢紊乱、血液黏滞性增加、自由基损伤等病理变化，这些变化也较集中出现于MS患者体内。所以说，痰与MS密不可分，痰是贯穿MS始终的基本病理因素。
近几年来，许多中医工作者对MS中医病因病机进行了有益探索。研究显示，MS中医辨证分型中痰湿证出现频数、频次均高[13]。董氏等[14]研究表明，MS痰湿证空腹胰岛素、胰岛素敏感性指数、稳态模型的胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、血尿酸均显著高于正常对照组。部分MS痰湿证存在高胰岛素血症。朱氏等[15]在研究MS痰浊瘀阻型与IR及患冠心病风险的关系中发现，痰浊瘀阻者的体质量指数、腰围、HOMA-IR、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇、超敏C-反应蛋白、颈动脉硬化和/或颈动脉斑块形成检出率等均高于非痰浊瘀阻。由此认为，MS痰浊瘀阻型与IR关系密切，痰浊瘀阻型MS患者患冠心病风险大。熊氏等[16]研究发现，中医证素痰与血糖、胰岛素及HOMA-IR呈正相关。其中，空腹血糖和餐后30 min血糖与中医证素痰的关系较密切，随着痰的积分升高，两者也呈逐渐升高的趋势；另外，随着痰的积分升高，HOMA-IR指数也呈增高趋势。李氏等[17]研究发现，痰湿内蕴组和非痰湿内蕴组血清超氧化物歧化酶、脂联素水平均低于对照组，痰湿内蕴组血清脂联素水平低于非痰湿内蕴组，提示低脂联素血症可能是痰湿内蕴证的表现形式之一，可作为MS辨证的客观指标及疗效参考依据。总之，多数医家认为痰是MS的病理特点。
4 痰证易感基因研究
现代基因组学认为，基因表达差异及基因序列的多态性决定了个体差异，表现为不同个体对疾病易感性的不同及疾病临床表现和药物治疗反应的多样性。中医学“证”是对疾病某阶段机体整体反应状态的病理概括，其形成与先、后天有关，且存在着个体差异，中医学“同病异证”和“异病同证”理论体现了证的多样性。因此，疾病过程中“证”的形成与基因多态性、基因表达差异性存在密不可分的联系，其发生发展存在一定的遗传学基础。
现代研究认为，痰证是一个复杂的病理生理过程，涉及多器官、多系统，痰并非仅仅是水液的病理产物。痰证的易感性、病位特征、兼杂规律及其转归、变化趋势与先天因素有十分密切的关系。近年来，许多学者对相关疾病痰证与基因易感性进行了一些有益探索。聂氏等[18]研究表明，载脂蛋白A5（ApoA5）基因多态性与冠心病痰证关系密切，ApoA5 c.553T等位基因携带者发生冠心病痰证的风险比野生型GG携带者增加了3.6倍，推测其是冠心病痰证的主要易感基因之一。莫氏等[19]发现，载脂蛋白E（ApoE）血清水平升高与冠心病痰瘀互结证关系密切，ApoE基因多态性与广东汉族人冠心病关系密切，E4等位基因可能是冠心病发病的遗传易感基因。胡氏[20]研究发现，细胞色素P450ⅡE1基因多态性可能在脂肪肝痰瘀证候的形成及转化中起着决定性的作用。廖氏等[21]在对肥胖患者中痰证与非痰证组的血清脂肪因子水平的比较中发现，3个促炎症因子，即上皮中性粒细胞活化肽、趋化因子IP-10和巨噬细胞集落刺激因子在痰证组中显著升高，推测炎症可能是肥胖病痰证形成的生物学基础之一。曹氏等[22]研究发现，冠心病伴抑郁发作痰浊证与G蛋白β3亚基C825T的多态性有关，可能是其易感基因。这一系列研究均显示，中医痰证与基因多态性之间存在密切联系，提示痰的发生、发展存在一定的遗传物质基础。
5 小结与展望
MS是一种环境因素与遗传因素共同作用引起的疾病，尽管MS存在不同症候群，其临床表现各异，但这组症候群倾向于同时存在于特定的个体――中心性肥胖人群。现代医学认为，IR是MS的病理生理基础；从中医学角度看，痰是MS共同的证候病理特点，由于病位和病性兼杂的差异而表现出不同的临床症候群。痰证的形成是一个多因素共同作用的复杂过程，其证的易感性、病位特征、兼杂规律及其转归、变化趋势与先天因素有着十分密切的关系。由于证的动态性及基因作为先天因素的重要组成部分，因此，应重视基因在痰证的病位、兼杂特征中的研究。另外，证是对疾病某阶段机体整体反应状态的病理概括，遗传基础十分复杂，涉及多对基因的相互作用。目前相关研究多局限于痰证与某个基因的关联观察，忽略了临床普遍存在的证的相兼错杂。笔者认为，对痰及病位、兼杂特征与多个基因结合进行系统研究，对揭示痰证形成的整个内在机制有深远的意义。现代基因学研究进展有望为揭示MS中医证候病机及其内在机制提供新的手段和方法。
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基因多态性的概念范文3
1 药物基因组学的发展现状
药物基因组学是建立在药物遗传学基础上发展起 来 的 新 兴 学 科 。 通 过 对 患 者 个 体 基 因 型（genotype）的识别预测药物反应的表型（phenotype），从而达到个性化治疗的目的。而新的疾病基因的发现将会提供新的药物靶点。药物基因组学通过研究影响药物代谢等个体差异的基因特性，以及基因变异所导致的患者对药物的反应，提高药物的疗效及安全性。为开发新药、指导合理用药、提高药效、减少不良反应、降低开发成本提供信息平台，进而提高各种疾病的临床治疗质量。
2 个体化治疗的意义
任何药物都具备两重性，既能治病，也能致病。而且，在很多情况下，最佳用药剂量对于每个个体也是不同的。由于用药过量带来的不良反应及用药不足导致的疗效欠佳都是治疗失败的重要原因。个体化用药是要充分、全面地考虑每个患者的遗传因素（药物代谢基因类型）、身体因素（性别、年龄、体质量）、病情因素（病理生理特征、正在服用的其他药物）等基础上，综合制定全面、安全、合理、有效、经济的药物治疗方案。遵循以人为本、因人而异的原则，予以适当的患者，适当的给药，适当的剂量和适当的时间，才能充分发挥药物的效应，减少不良反应及降低医疗费用。据世界卫生组织统计结果显示，全球约有三分之一的患者由于不合理用药导致死亡。因而，推行个体化用药不仅势在必行，而且迫在眉睫。
3 药物基因组学与个性化治疗
合理用药的核心是个体化给药，目前最主要的方法是：测定药物的体液浓度，以药代动力学原理计算药代动力学参数，设计个体化给药方案，这对于血药浓度与药效相一致的药物是可行的，但对于血药浓度与药效不一致的药物，如何达到个体化给药，目前并没有比较可靠的方法。
药物效应的差异与基因变异的关系，并不是提出药物基因组学的概念以后才认识到的。一些临床经常出现的现象，引起了临床医学工作者的重视。如两个患者的诊断相同，一般状况相同，同一药物治疗，血药浓度相同，但疗效却相差甚远，用传统的药代动力学、药效学等原理无法解释，这时应考虑到与药物作用相关的靶点（如受体等）是否发生了变异，是什么水平的变异？药物作用位点的变异可能发生在基因水平，也可能发生在转录、翻译等水平，基因水平的变异相对比较容易鉴定，研究也表明基因的变异与药物效应的差异更具相关，研究基因突变与药效关系的药物基因组学正是适应了这样一个要求，因此药物基因组学在临床合理用药中的应用前景是好的。
个体对药物代谢和反应差异的15%~30%是由基因因素决定的，个别药物基因因素的影响高达95%。药物靶标的基因多态性、药物代谢酶类和参与药物代谢酶类调控的核受体基因多态性、转运蛋白和结合蛋白的基因多态性等遗传因素决定了药物的疗效和不良反应。如奥美拉唑联合阿莫西林治疗胃十二指肠溃疡，对于基因型为CYP2C19PMS的治愈率为100%，而对于基因型为CYP2C129EMS的治愈率为60%（杂合子），20%（纯合子）。又如，将高血压和正常血压有关的基因单核苷酸多态性系统进行分析和比较表明，不同患者的基因组序列是不同的，高血压的发生以及对抗高血压药物的疗效与多种基因表型相关，这些个体差异模型数据将为高血压治疗提供科学依据。
药物相关基因的多态性及患者基因的变异是导致个体药物反应差异的重要原因，而个体基因的差异又是一种普遍现象，所以需进行个体化用药。药物基因组学从基因水平诠释了基因多态性与药物效应的相关性，能帮助临床人员在进行药物治疗时，根据患者所属反应人群选择疗效最佳的药物和最佳的剂量。如异烟肼、磺胺类药物通过药物乙酰化代谢发挥作用，因此掌握患者是慢乙酰化表型还是快乙酰化表型很重要，若采用相同的剂量则可能产生中毒或药物作用很弱甚至无效。
药物基因组学是从基因组水平出发，研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系，从而确定个体遗传基因差异对药物效应的影响。药物基因组学应用到临床合理用药，弥补了以往只根据血药浓度进行个体化给药的不足，也为过去无法解释的药效学现象找到了答案，为临床个体化给药开辟了一个新的途径。
患者对许多药物的反应性（包括药效反应与药物不良反应）与其基因亚型之间关系已被揭示，这种关系的确定能辅助临床人员在预测某一特定药物时，患者属何种反应人群，使医生为患者选择疗效最佳的药物和确定最佳剂量成为可能。文献表明药物基因组学知识已应用干高血压、哮喘、高血脂、内分泌、肿瘤等药物治疗中。高血压药物的不同药效和高血压患者的耐受性也与遗传变异有关。这种关系能辅助临床人员通过预先检测患者基因类型，帮助医生为患者选择疗效最佳、剂量最佳的药物，即通过对患者的药物相关基因检测，开出基因合适的药方，即基因处方。这种最恰当的药方，可使患者获得最佳的治疗效果，从而达到真正用药个体化的目的。
药物基因组学的基因检测对象包括药物代谢酶、药物转运体和药物靶点基因3大类。通过检测以上3类基因的序列及表达变化，可以判断药物的有效性，代谢规律及毒副作用等。
药物基因组学的研究不同于一般的基因学研究，不需要发现新的基因。影响药物效应的基因经常是通过细胞生物学或生物化学研究已经发现了的基因，还可以使用药物作为探针发现已知基因有意义的功能与药物效应的关系，或者发现与药效相关的有意义基因。药物基因组学研究的主要策略包括选择药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因进行研究，鉴定基因序列的变异。这些变异既可以在生化水平进行研究，估计它们在药物作用中的意义，也可以在人群中进行研究，用统计学原理分析基因突变与药效的关系。基因技术的发展已经给鉴定遗传变异对药物作用的影响提供了前提条件。已经有研究开始鉴定一些普通的基因变异，这些基因是药物作用的靶子，或者一些与控制药物作用、分布、排泄相关的基因。这些研究成果将有助于预测患者药物治疗的有效性与安全性，这种预测试验也可能成为医生在医疗实践中一种常规检查手段，去决定哪种药物对某个患者最有效、最安全，同时可以避免潜在的药物毒副作用，患者可以更快地得到有效的治疗药物处方，治疗将更有效、更经济。药物基因组学需要高效的基因变异检测方法，只花少量的费用就可获得患者某个药物相关基因的变异情况，这样才能有实用价值。最简单的方法是，检查从大量个体扩增出来的某个基因产物，检查是否有插入和缺失的变异，证明变异基因在序列中的位置和理想的特异碱基置换。更有意义的是，那种在一个基因中鉴定多个突变的相对位置，可以为每一个患者提供等位基因的单倍型，新的DNA芯片技术也有可能对药物基因组学有较大的意义。
因此，药物基因组学可以：（1）根据代谢酶、药物作用受体或靶点的基因多态性情况，指导合适的用药剂量。（2）确认具有某些基因特性的患者接受某种药物治疗更容易发生严重不良反应。（3）确认某些基因特性的患者采用某种治疗方案更容易获益，可以指导药物选择和剂量调整以达到最佳疗效。（4）检测病毒耐药性并选择合适的药物。
基因多态性的概念范文4
关于高血压的病因病机认识，早在《黄帝内经》即有“诸风掉眩，皆属于肝”的相关记载，后世较有名的论点有朱丹溪“无痰不作眩”之说，张景岳的“因虚致眩”论及虞抟的“血瘀致眩”之言。近现代医家结合临证经验，分别提出了自己的独到见解，使高血压病因病机的研究更加深入全面。目前对高血压前期的发生发展机制认识尚处于理论探讨阶段。现有研究者多认为，血压升高是一个线性过程，高血压前期是高血压的早期阶段，故而认为其机理符合高血压早期特征。满秋珊[10]采用前瞻性研究方法对125例高血压前期人群调查发现，高血压前期以实证为主，也表现为阴虚。陆峰等[9]采用证候流行病学的横断面调查方法，对山东省平原县机关事业人群中年龄在18岁以上的194例高血压前期人群调查显示，高血压前期以实证及虚实夹杂居多，机制与气机失调、肝气郁结、气郁化火、肝阳上亢证有关。杨洁等[11]基于高血压前期“急躁易怒”“面赤”“夜尿频多”等症状较常见，提出情志因素在高血压前期发生发展的重要性。总之，情志失调、饮食不节、劳逸过度、禀赋不足与体质因素等是高血压前期的主要原因，高血压前期发生要点在于风、火、痰、瘀、气、虚，机制以实为主，涉及肝、肾二脏。
2高血压前期证候研究
关于高血压前期人群症候方面研究尚少，缺乏多中心大样本的调查研究。现有结果表明高血压前期症状分布较广泛。杨洁[11]对194例高血压前期人群调查发现，其症状出现频率较高的有“急躁易怒”、“舌象”、“健忘”、“头晕”、“夜尿频多”、“口干”、“面赤”等。杨川洲[12]对300例高血压前期人群调查发现，高血压前期症状以“反复头晕”、“头痛”、“急躁易怒”“、口干”、“面赤”“、耳鸣”“、失眠”等较为常见。
3高血压前期辨证分型及其分布规律研究
高血压前期中医辨证分型报道较少，目前尚无统一的辨证分型标准。标准的不一致直接影响研究结果的科学性及临床推广价值。中华中医药学会2006年的《亚健康中医临床指南》将高血压前期分为肝气郁结、肝郁化火、脾虚湿阻、肺脾气虚、肝肾阴虚、心脾两虚、肝郁脾虚和痰热内扰八型。顾健霞[8]等采用流行病学方法参照《亚健康中医临床指南》的分型对300例健康体检的高血压前期人群调查发现，高血压前期辨证分型多为肝郁脾虚，肝郁化火及痰热内扰型。沈丽[13]对135例高血压前期合并2型糖尿病患者分肝肾阴虚型、肝阳上亢型、脾虚痰浊型、阴阳两虚型四型辨证治疗。官杰[14]等认为老年人在高血压前期人群中比例较高，提出通过中医辨证分型，进而论治高血压前期的重要性。满秋珊等[15]主张辨证施膳、辨证用药发挥中医保健预防在高血压前期干预中的特色，但对于如何辨证未做进一步说明。
4高血压前期方证结合研究
方证的结合研究，是理法与方药的桥梁。目前方证结合作为现代化研究的热点已深入微观层面。随着系统生物学的发展，基因组学、代谢组学及蛋白组学等技术手段为方证研究提供了新的途径。关于高血压病的方证结合研究已取得一定成果，高血压前期相关研究正逐步展开。周宝宽[16]对阴虚阳亢型高血压前期人群给予滋阴平肝潜阳汤调治，与杞菊地黄汤组比较，总有效率达95%，从疗效上证明滋阴平肝潜阳汤与阴虚阳亢证的对应关系。陈素红等[17]通过观察高血压肝阳上亢证模型大鼠的一般特征，得出天麻钩藤方、羚角降压方具有平肝潜阳之功效，能改善高血压肝阳上亢证之“面部烘热”、“腰膝酸软”、“狂躁易怒”，降低收缩压，具有一定的方证相应性。胡小勤等[18]从微观角度出发，通过制作高血压病气虚血瘀证细胞模型，找到某些差异蛋白可作为高血压病气虚血瘀证的标志蛋白或补阳还五汤的作用靶点，这可能是补阳还五汤与高血压病气虚血瘀证“方证相关”的现代生物学基础之一。
5高血压前期中医证本质研究
证候研究一直是中医领域的研究热点。随着分子生物学的发展，证候标准化、客观化、微观化的呼声越来越高，学者们试图从证本质的研究中找到突破点揭示中医理论体系的科学内涵。
5.1证候模型研究自发性高血压大鼠模型是目前国际公认的原发性高血压的最佳动物模型。屈会化等[19]对自发性高血压大鼠的宏观表征及行为学观察得出，14-18周龄的自发性高血压大鼠基本符合高血压辨证分型的肝阳上亢证。江秀东等[20]采用自发性高血压大鼠，以长期激怒联合高质饮食法，成功建立了肝旺痰阻型高血压大鼠动物模型。熊新贵等[21]结合蛋白质组学研究，试图揭示不同模型证型间相同蛋白质及差异蛋白质的表达，为证候模型的建立提供科学依据。证候模型的建立是深化证候物质基础认识的重要思路与方法。目前，高血压前期证候模型的研究尚属空白阶段，如何从已有的高血压证候模型中寻找构建思路是值得思考的问题。
5.2证候与基因多态性研究中医证是机体病理生理变化某一阶段的综合表现和概括，近年来关于高血压中医证候与基因多态性的研究作为中西医结合的切入点备受关注。蒋卫民等[22]发现，PTP-1B基因IVS6+G82A位点G突变与高血压胰岛素抵抗肝阳亢盛证候特点具有一定的相关性。廖慧玲等[23]研究发现，高血压病中医实证、虚证与AGT基因M235T多态性存在相关关系。陆曙[24]研究证明，RAAS系统基因多态性与高血压中医证型之阴阳两虚证具有显著相关性。高血压前期证型与基因多态性的研究未见报道，但高血压与基因多态性的相关研究无疑将成为高血压前期基因组学研究的重要基础。
6高血压前期体质研究
6.1高血压前期证候与体质关系研究体质类型是个体在健康、亚健康、疾病状态下所表现的阴阳、气血、津液的描述，中医证候则是在亚健康及疾病状态下脏腑、气血、阴阳盛衰情况及病因、病位等方面的概括。临床实践发现，高血压前期人群部分因主观不适症状不明显而陷入“无症可辨”的僵局，通过现代医学检测手段却可得阳性结果。有学者认为，传统的四诊合参已不能满足现代诊察疾病的需要，辨证与辨体相结合的方式既可祛除四诊的盲区，又可从辨体施治角度为高血压前期防治提供新思路。
6.2体质辨识干预研究项颖等对98例高血压前期人群实行生活方式指导，并依据体质类型进行个性化的护理干预，随访一年，与对照组相比，血压均值明显下降，体质改善率达到80%。满秋珊等认为阴阳气血失调是高血压发生的病机，提倡运用气功、穴位贴敷、磁疗、足浴等养生保健方法结合体质辨识辨体养生，调整阴阳平衡，延缓高血压进展。韩颖萍结合中医治未病理论养生保健的思路主张运用王琦的9种体质分类标准进行辨体饮食调护达到降压的目的。张洪钧认为应当纠正高血压病的易患体质来防治高血压，因食品有一定偏性，集补养、通气血、驱邪气于一体，所以食疗可望成为调整体质、根治疾病的方法之一。王河宝等认为体质作为高血压发病的重要影响因素，贯穿高血压病的整个过程，应当运用体质学说对高血压进行体质分型，针对性应用药物调理和养生保健。由此可见，中医体质学说为辨体防治高血压前期提供了临床指导。
7总结和展望
基因多态性的概念范文5
[关键词]微卫星；群体遗传学；道地药材；遗传成因；栽培起源；产地鉴别
[收稿日期]2013-07-01
[基金项目]国家自然科学基金面上项目（81274027）；国家自然科学基金重点项目（81130070）；中国中医科学院中药研究所基本科研业务费自主选题项目（2011ZDXK-01）；北京市共建项目专项
[通信作者]袁庆军，Tel：（010）64014411-2956，E-mail： 中药的道地性是自古延用至今评价中药材质量的一项独特标准，道地药材就是指在特定自然条件、生态环境的地域内所产的药材，且生产较为集中，栽培技术、采收加工也都有一定的讲究，以致较同种药材在其他地区所产者品质佳、疗效好、为世所公认而久负盛名者称之[1]。黄璐琦等指出道地药材的生物学本质是同种异地，即同一物种因其具有一定的空间结构，能在不同的地点上形成大大小小的群体单元，如果其中某一群体单元产生质优效佳的药材，即为道地药材[2]。这个同一物种在不同地点上形成的群体单元，在生物学上称为居群。因此，道地药材在生物学上就是指某一物种的特定居群，是在特定时间和空间里生长的自然或人为的同种个体群，居群水平的遗传分化是道地药材形成的遗传基础，遗传分化越明显，道地药材与同种其他居群药材的差异越明显[3]，由此他对道地药材的形成机制提出了“道地性越明显，其基因特化越明显”的模式假说[4]。
目前关于道地药材遗传基础的研究多停留在遗传多样性的基本分析和描述，难以揭示道地药材遗传分化和遗传成因的深层次问题，如①道地药材居群是如何进化形成的，与非道地药材居群的遗传分化程度有多大？这种遗传分化与道地性的形成是否相关？②道地栽培居群是否起源于道地野生居群，它们的种质是否存在差异？这种差异是否产生种质混杂而引起远交衰退最终影响药材的道地性？③道地药材是否可能实现产地的分子鉴别（种内鉴别）？如何筛选道地药材的分子地理标识？这些问题的解决必须深入了解道地居群形成的进化历史，掌握影响道地居群遗传分化的现代因素（如基因流、自然选择或人工选择等）和历史性事件（如片断化、快速扩展和拓殖现象等），这些属于群体遗传学范畴，需要将群体遗传学的理论和方法引入道地药材的研究。
群体遗传学（population genetics）又称种群遗传学，是根据遗传学原理，采用数学、统计或其他方法研究生物居群的遗传结构及其演化规律的一门学科，即研究种内进化（微进化microevolution）的科学。种内进化促成了等位基因在居群水平的空间分布和不断改变，从而引起居群间的遗传分化。20世纪90年代以来，随着PCR技术的广泛应用，RAPD，RFLP，AFLP等指纹技术[5]为群体遗传学的研究提供了有效手段，而微卫星与这些指纹技术相比又具有突出的优势。由于微卫星具有高度多态性、在基因组中含量丰富且分布均匀等优点，这一技术很快便发展为一种分子标记，成为群体遗传学研究的有力工具，本文旨在介绍微卫星群体遗传学基本理论和研究方法的基础上，将其引入道地药材的研究，为赋予道地药材现代科学内涵提供新的研究手段。
1微卫星的概念、分布及优点
1.1微卫星的概念及在真核生物基因组中的分布
微卫星（microsatellites），又称简单序列重复（simple sequence repeats，SSR），是指以少数几个核苷酸（一般为1～6个）为重复单位组成的简单的串联重复序列，由于重复的次数不同以及重复的程度不一致而造成这些序列的多态性[6]。微卫星上不同长度的等位基因按简单的孟德尔方式遗传。
微卫星序列普遍存在于大多数真核生物的核基因组中。据估计，人类基因组中每6 kb就存在一个微卫星位点[7]。在不同分类群的物种之间以及同一分类群的不同物种之间微卫星的平均密度差异很大，例如，植物基因组中的微卫星约比动物基因组中的少5倍[8]，而鸟类约比人类少6～7倍[9]，目前尚无法解释这种现象[10]。微卫星的重复单位以1～2个核苷酸为主，也有一些微卫星的重复单位为3个核苷酸，极少数为4个或4个以上核苷酸[8]。在以双核苷酸为重复单位的微卫星中，人和动物 （CA）n含量最高[7]，植物中（尤其是作物中）以 （GA）n和 （AC）n为主[11]。
1.2微卫星作为遗传标记的优点
用微卫星作为遗传标记与其他DNA分子标记（如RAPD，RFLP，AFLP，小卫星DNA等）相比具有以下优点：①作为一种高度多态性的分子标记，微卫星DNA具有丰度高、共显性标记、选择中性的特点；②微卫星采用单位点DNA指纹技术，检测容易，重复性较好；③微卫星DNA扩大了取样范围，减轻了取样工作的困难和对研究对象的影响；④微卫星DNA的出现为群体遗传学家提供了空前丰富的遗传信息资料，同时也促进了相应的统计分析方法的发展[12]，包括最大似然性法（maximum likelihood）、凝聚法（coalescent methods）和bayesian法（bayesian methods）。
2微卫星在群体遗传学研究中的应用
2.1居群遗传多样性和遗传结构分析
居群的遗传多样性是长期进化的产物，也是种质资源创新和品种改良的物质基础。一个居群遗传多样性越高或遗传变异越丰富， 对环境变化的适应能力就越强， 越容易扩展其分布范围和开拓新的环境。物种的遗传多样性往往与物种本身的特性相关，如生活史的长短、系统和繁殖方式、地理分布及遗传变异水平高低等[13-15]。遗传结构是指基因或基因型在空间和时间上的非随机分布，居群的遗传结构包括居群内的遗传变异和居群间的遗传分化。对遗传结构及其影响因子的研究是探讨生物适应意义、物种形成过程及其进化机制的基础，也是保护生物学的核心之一。一个物种的遗传结构是长期进化的产物，许多物种独特的遗传结构反映了进化历史上的一些特殊事件[16-17]。生物多样性保护的关键之一是保护物种，更具体地说就是保护物种的遗传多样性或进化潜力，制定有效的保护策略和措施必须建立在对遗传结构充分了解的基础上。微卫星是进行居群遗传多样性和遗传结构研究的有效分子标记，目前已对草本植物[18-19]、花卉[20]、树木[21-24]等进行了研究，而对药用植物，特别是道地药材遗传多样性和遗传结构的深入研究还很缺乏。
2.2基因流分析
基因流是指生物个体从其发生地分散出去而导致不同居群之间基因交流的过程。植物的基因流主要靠花粉和种子的传播来完成[25-29]，基因流的大小直接影响着居群间遗传物质是否均质化以及遗传分化的程度，因此基因流是决定居群遗传结构的重要因素[30]，通过基因流可以了解居群过去的进化历史、掌握居群现在的遗传结构并预测居群将来的演化趋势，由此作出保护和可持续利用的有效策略。基因流的传统测定方法是通过收集器或染色跟踪花粉和种子的运动，但这些方法常常低估居群的基因流，而且也无法计算有效基因流的大小[31]。基因流可以通过亲本分析来测定[32]，采用亲本分析方法确定种子或幼苗的双亲之后，可以根据双亲之间的距离精确地测定花粉的传播距离，幼苗与母本间的距离（雌雄异株）或种子与双亲之间的平均距离（雌雄同株）即为种子散布距离。当花粉或种子从一个居群扩散到另一个居群，就形成居群间基因流，这种基因流是阻止居群遗传分化的重要进化因子。在后代的亲本分析中，有些后代的亲本不能由居群内的个体形成，根据这些后代的比率可以估算出居群间基因流与居群内基因流的相对强度。微卫星高度的多态性、共显性等特点，在亲本分析中具有突出的优势，目前利用微卫星对基因流进行的研究有很多[33-34]，但对药用植物基因流的研究基本没有，特别是药用植物在栽培过程中人为引起基因流改变而影响其进化潜能的研究还属空白，这直接关系到中药资源是否能可持续利用。
2.3进化显著单元ESU的划分
进化显著单元（evolutionarily significant unit，简称ESU）是地理上离散的、历史上被隔离的居群组，因而具有独特的进化潜力。定义ESU的遗传标准包括由遗传距离反映的等位基因频率的显著分化和基于某些基因的系统分化程度。定义ESU的主要目的是要确保进化的产物被认识并受到保护和有效利用，使不同ESU固有的进化潜能得以保持[35]，最终真正达到保护物种和可持续利用的目的。1986年，Ryder首次提出了进化显著单元的概念，用作保持生物遗传完整性和进化潜能的一种可操作方法，对地理上有显著变异的居群组进行分别管理[36]。然而，正如物种的概念一样，ESU在定义它的组成和界定它所要求的变异类型也还存在争议[35]。Moritz（1994）定义ESU为历史上被隔离的且独立进化的居群组[35]，这些居群组在动物中线粒体DNA（mtDNA）或植物叶绿体DNA（cpDNA）等位基因表现为交互单系，并在核等位基因上有显著分化。根据这一定义，在获取具有正确拓朴结构系统树的基础上可确定ESU。对于有显著遗传分化、同时在线粒体或叶绿体基因组和核基因组上都是单系的居群，应属独立的ESU。而对于与其他居群遗传分歧度并非很高、在线粒体或叶绿体基因组上又是单系的居群，如果其核等位基因的频率与其他居群有显著的差异，也应视为一个ESU；相反，如果其核等位基因的频率与其他居群没有显著的差异，则不能视为一个独立的ESU[37]。微卫星作为一种多态性很高的核基因分子标记，在界定显著遗传结构和定义进化显著单元具有其他分子标记不可替代的优势。进化显著单元ESU的研究目前主要集中在动物的保护遗传学研究[38]，在植物中也开始借鉴动物的研究方法进行一些进化显著单元的划分[39]，而在道地药材的保护、分子鉴定和可持续利用的研究中尚未深入到进化显著单元的划分。
3微卫星在道地药材群体遗传学研究中的应用展望
3.1微卫星在道地药材群体遗传学研究中的应用
近年来微卫星群体遗传学被生物科学界所重视，对于道地药材的研究主要集中在遗传结构和遗传多样性方面。如Chen等利用微卫星群体遗传学对唐古特大黄进行了遗传多样性和遗传结构分析，阐明了其濒危机制[40]；肖冬长等利用研究了铁皮石的遗传结构，揭示了品种间的亲缘关系[41]；郭银萍等研究了22份薏苡种质的遗传多样性，反映了供试材料的亲缘关系，从而为薏苡种质改良提供理论依据[42]；闫伯前等研究发现华中五味子具有较高的遗传多样性水平和较丰富的等位基因，可作为人工种植时优先选用的种质资源[43]。陈子易等应用微卫星标记实现了人参与西洋参的种间鉴别[44]。这些研究初步揭示了微卫星群体遗传学在道地药材研究中的优势，但前人的研究仅仅停留在遗传多样性和遗传结构方面，未能从根本解释道地药材的遗传变异和形成机制等问题，亟待在理论和方法上有所突破。
3.2微卫星在道地药材群体遗传学研究中的展望
3.2.1道地药材的遗传成因研究生物的表型是由遗传因素和环境因共同决定的，然而对于同一性状中的控制可能只是其中某一因素占主导作用引起的，比如欧洲人的平均身高要高于亚洲人是由遗传决定的，而中国北方人高于南方人的平均身高是由环境引起的。那么，道地药材的优质性究竟是由遗传因素还是环境因素所决定呢？这一直是道地药材研究争论的焦点。黄璐琦等提出了道地性形成的“边缘效应” [4]，他认为物种分布区边缘的极端环境有利于次生代谢产物的积累，因而物种分布区的边缘往往成为道地产区。其他的一些研究也表明次生代谢产物（如黄酮）含量的差异取决于药材的地理来源[45]。同时黄璐琦等又提出了“道地性越明显，其遗传分化越明显”的模式假说[4]，认为道地药材的生物学本质是同一物种特定居群与其他居群由于地理上的隔离而发生遗传分化的结果。这些争论一直没有直接的科学证据，使道地药材的生产和质量控制缺乏明确的标准。
在植物居群中，影响居群遗传变异地理分布的重要因素是基因流或溯祖关系[46]。植物的基因流是靠种子和花粉的传播来完成的，不同植物由于种子和花粉传播方式不同而各自具有独特的基因流模式，其顺畅与否，直接影响居群间的分化程度及遗传物质是否均质化[47-49]。溯祖关系是建立谱系分选（lineage sorting）现象的学说[50]，即祖先居群原始的基因型多态性由于遗传漂变逐渐消失，最终居群内仅存单一基因型而形成单系群，不同的单系群在相互隔离的情况下基因会因突变的积累而逐渐发生遗传分化。因此，现代基因流和谱系分选历史决定了一个物种居群的遗传结构，不同的遗传结构决定了居群表型（包括化学表型）的地理变异程度，从而在药材上反映出道地性的明显程度。因此，应用微卫星群体遗传学对居群遗传结构的研究，对道地居群与非道地居群间的遗传分化程度能够作出定量判断，结合化学表型地理变异进行相关性分析，能有效揭示遗传因素对道地性的影响程度，如果道地居群与非道地居群存在显著的隔离分化，那么道地性很可能是由遗传的因素所引起；反之则可能是由环境的因素所决定。
3.2.2道地药材的栽培起源研究药用植物的栽培是满足人们目前和将来对药用植物需求、缓解野生药用植物资源压力的有效途径，同时某些栽培方式，如传统小规模的就地引种，能够很好地保存植物的遗传多样性[51-52]。然而，栽培对药用植物资源的保护作用要从多方面来理解[53]，通过栽培而进行大规模的药用植物生产，对药用植物资源的保护也可能带来负面影响[54]，例如，奠基者效应和为了高产优质而进行的人工选择可能导致栽培药用植物狭窄的遗传背景，出现类似农作物驯化过程中出现的遗传瓶颈现象[55]。同时，在现代条件下的药用植物栽培，由于高度发达的交通和药材贸易市场，使得不同产地之间药用植物种子的交流变得更加容易，种子从原产地流入其他环境可能导致栽培药用植物远交衰退[56]，衰退的基因流可能从栽培居群流入附近的野生居群，从而引起野生居群对本地环境适应性的下降[57]。
栽培起源研究能够有效揭示栽培驯化过程中居群动态和遗传结构发生改变的过程，是当今国际上群体遗传学研究的热点之一。栽培植物和它们的野生祖先常常形成野生-栽培复合体并构成植物繁演的重要遗传资源[58-62]。伴随着农业上将植物从野生变为适合栽培和人类利用的引种驯化过程的开始，围绕着野生-栽培复合体的基础理论研究[60]（作为一种植物进化的模式）和应用研究也开始兴起，例如，确定驯化植物的地理起源或评价作物进化的居群动态可以为合理利用和管理遗传资源提供科学指导[61]。其中对野生和驯化两种形式下表型分化的遗传潜力研究尤为受到关注[62]，近来开始探测栽培的野生植物对附近自然居群的基因流[63]。所有这些研究是彼此相关的，例如，对居群进化历史的研究是分析人工选择作用[64]或基因流模式的前提[65]。目前栽培起源的研究多集中在对主要农作物的研究，如水稻、玉米、大豆等[66-68]，而药用植物的栽培起源研究基本上没有涉及，将微卫星群体遗传学引入道地药材的栽培起源研究，能有效揭示道地栽培居群是否起源于道地野生居群，并进一步比较它们的品质差异，最终阐明道地药材的栽培是否只有道地野生居群就地引种才能保持道地性、道地野生居群在非道地产区或非道地野生居群在道地产区异地引种对道地性的影响程度有多大、异地引种栽培居群的基因流对本地原生野生居群的种质可能产生的影响等科学问题，这些问题的解决必将把道地药材的栽培起源研究引向深入，充分掌握处于引种驯化初期的道地药材在人类干预下遗传演变的规律，为道地药材遗传资源的管理和合理利用及品种选育提供科学指导，避免在作物驯化过程中已经发生的不利于人类利用和植物进化的过程重演，有效地进行科学引种。
3.2.3道地药材的产地鉴别产地鉴别是指对不同产地的同一药材进行鉴别，道地药材具有特定的地域，寻找反映道地药材地域特征的鉴定评价标准一直是道地药材研究的关注点，然而道地药材的产地鉴别一直是药材鉴别的一大难题：一方面不同产地药材形态和组织差异很小，传统的经验鉴别和显微鉴别无能为力；另一方面不同产地药材的有效成分差异难以达到质的差别，同时受生长年限和取样时间等的影响，也很难勾画出同种药材不同产地的化学特征。那么，DNA分子鉴别能否解决这一难题呢？关于道地药材的DNA分子鉴定，肖小河等指出“目前DNA分子遗传标记技术在道地药材鉴定中受到2个方面的局限：一是来自技术本身的，如目标基因的真实性与DNA同源性，DNA分子标记结果的重现性和稳定性；二是来自研究对象的，不是所有的道地药材形成都会留下DNA差异‘烙印’，同时这种DNA差异也不见得与道地性的形成有直接或内在的相关”[69]。近来迅速发展的DNA条形码技术很好地解决了第一方面的局限，而无法解决第二方面的局限，其主要集中在物种水平的分类和鉴定，在药材鉴定方面的应用只能作真伪品的鉴别，其所依据的理论是分子系统学（phylogeny），所选用的DN段相对保守，实验也证明DNA条形码对当归这类药材的产地鉴别是无效的[70]。
道地药材的产地鉴别实质上是生物种下居群水平的遗传分化问题，所依据的理论是分子谱系地理学（phylogeography）和群体遗传学，所选用的DN段相对于用于物种水平鉴别的DNA条形码具有更快的进化速率。目前很多研究表明，叶绿体基因间序列在许多植物类群中已经显示了充分的变异，可用于植物分子谱系地理分析和进化显著单元的确定[71-72]，在药用植物的道地居群和非道地居群间也存在显著分化，具有道地居群特有的单倍型可用于产地鉴别[70， 73]。叶绿体分子谱系地理分析反映了居群间种子流的大小和母系遗传DNA的分化程度，而控制化学表型的功能基因存在于核基因中，其分化程度与道地性的相关性更大。核基因在居群间通过花粉流传递，为双亲遗传。然而由于功能基因多存在高度保守、多拷贝、杂合等特点，直接利用功能基因进行群体遗传学分析难度较大，没有可操作性。微卫星特有的优势全面反映了核基因组的遗传信息，用于群体遗传学分析能有效阐明居群间花粉流的大小、核基因的分化程度、基因型纯合或杂合程度等，从而揭示核基因的居群遗传结构。只有同时考虑叶绿体DNA和核基因的居群遗传结构，才能正确划分进化显著单元，由此判断道地居群和非道地居群是否存在隔离分化或基因流，也即道地药材的形成是否留下了DNA差异的‘烙印’，最终阐明道地药材能否实现产地鉴别。对于没有DNA差异‘烙印’的道地药材不能实现产地鉴别；对于存在DNA差异‘烙印’的道地药材，根据分子谱系地理学和微卫星群体遗传学分析的结果建立道地药材的分子地理标识，从而实现道地药材的产地鉴别。
4结语
目前道地药材形成规律的研究已取得阶段性成果，但在道地药材形成的演化规律以及人工驯化过程人为影响道地药材进化潜能等方面的研究需要进行种内进化（微进化）的深入研究，将微卫星群体遗传学引入道地药材研究，突破了道地药材遗传成因研究长期在理论和方法上的局限以及药材分子鉴别停留在真伪鉴别（种间鉴别）的瓶颈，有效填补道地药材栽培起源研究的空白，为揭示道地药材的遗传成因、实现道地药材栽培科学的引种和产地鉴别（种内鉴别）提供新的理论和方法。
虽然微卫星是研究道地药材非常理想的遗传标记，但在实际的应用中仍有不足之处，除了一些已知大量序列信息的研究对象以外（如人类，常规的实验动物和一些农作物），对于一个序列信息完全未知的新种，必须首先建立基因文库并筛选微卫星位点，实验工作繁琐且耗时费力。微卫星位于非编码区的概率比编码区高，因此在某些情况下不能反应出功能基因组范围内的遗传水平。总之，随着实验技术的改进，统计分析方法和检验手段的日趋完善，微卫星群体遗传学将在道地药材研究中发挥更大的作用，在具体科研中应该针对需要解决的问题，选择合适的分子标记和分析方法，才能更好的解释道地药材的本质。
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基因多态性的概念范文6
1 MCI的定义与概念
MCI是介于痴呆和正常衰老之间的一种认知功能损害状态，是一个仍有争议的诊断概念，1962年，Kral提出良性老年健忘症(Benign Senescent Forgetfulness， BSF)概念〔5〕，其特点是在某一时刻回忆名字或者往事困难，而另一时刻又能想起来；有自知力，记忆测验成绩与无记忆困难者相近，不会发展为痴呆。该定义由于良性与恶性之间界限不清，争议颇多。1986年，美国国立精神卫生研究所提出与年龄有关的记忆损害(Age-Associated Memory Impairment，AAMI)概念并制定了相应的诊断标准〔6〕。其中强调的是与年龄相符的记忆减退，要求记忆测验得分低于年轻成年人均数1个标准差，而其他认知功能基本正常。但由于按常态可能有16%的年轻成年人到老年后即使没有记忆减退也可能符合AAMI诊断，从而使这一定义和诊断标准的应用受到局限。国际老年精神科协会于1994年提出了与衰老有关的认知功能下降(Aging-Associated Cognitive Decline，AACD)的概念〔7〕。与AAMI不同的是，AACD不仅存在记忆下降，其他认知功能也受影响，而认知功能下降的原因可以是生理性的，也可以是病理性的。按这一定义，有些可能是早期痴呆，有些则与衰老有关。鉴于上述原因，许多研究者建议制定与年龄无关的MCI概念和诊断标准，认为这样更有利于研究和交流。因此，在国际疾病分类第10版(International Classification of Diseases，ICD-10)中列出了轻度认知功能障碍(Mild Cognitive Disorder，MCD)的诊断条目〔8〕，精神障碍诊断和统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4th ed，DSM-IV )中则将轻度神经认知障碍(Mild Neurocognitive Disorder，MND)作为需要进一步研究的问题提出〔9〕。两者强调MCI是一种病理性认知功能损害，在诊断时需要有明确的器质性病因，但在实际应用中有一定难度。以上概念及诊断标准的研究与变化，带动了老年痴呆症前期阶段的研究，但由于缺乏操作性，以致多数研究存在一定局限性。因此，1999年，美国Petersen等〔1〕在论文中描述了MCI的临床特征并提出MCI诊断标准，弥补了以上不足。MCI是目前最广为接受的概念，它特指有轻度记忆或认知损害，但没有达到痴呆的老年人，其病因不能由已知的医学或神经精神病状况解释。
2 MCI诊断标准
目前尚无统一的MCI诊断标准。在不同的国家和地区，不同的研究者对MCI的诊断不尽一致，宽严不一，不少研究者还自制了一些诊断标准。以下为几个较为常用的标准。
21 DSM-IV诊断标准〔9〕 (1)存在下述2项以上认知功能损害且持续2周以上:a学习和回忆能力下降；b执行能力障碍；c注意力及信息处理速度下降；d感知能力障碍；e语言障碍。(2)体检或实验室检查的客观证据表明，认知损害与神经系统或全身健康状况有关。(3)神经心理测试有认知功能下降的证据。(4)认知障碍导致社交、工作及其他方面能力下降。(5)认知损害的程度尚未达到谵妄、健忘、痴呆的标准，也并非由其他心理疾患所致，如抑郁症等。
22 Mayo诊断标准〔10〕 (1)病人自觉或知情人认为有记忆减退；(2)总体认知功能正常；(3)客观检查有记忆损害或有一项其他认知功能受损，记忆或认知功能受损评分低于同年龄均数15～2个标准差；(4)痴呆程度量表(CDR)评分为05；(5)一般日常生活功能正常；(6)不符合痴呆诊断标准。
23 Petersen等〔1〕的MCI诊断标准 美国Petersen等于1999年制定，其MCI定义和标准相对较为完整和准确，操作性强，故使用比较多。具体包括：(1)以记忆减退为主诉(有家属或知情者证实)；(2)客观检查有与年龄和教育程度不符的记忆损害；(3)总体认知功能正常；(4)一般日常生活功能保存；(5)不符合痴呆诊断标准。
24 上海市精神卫生中心的MCI诊断标准〔11〕 国内对MCI研究起步较晚，所作研究不多，多数标准由国外引进或参考国外标准而制定。上海市精神卫生中心的MCI诊断标准〔11〕经修订后如下：(1)年龄55～85岁；(2)主观和客观检查有认知功能损害；(3)韦氏记忆测验的记忆商(WMS，MQ)为60～79分；(4)MMSE得分≤26分，总体衰退量表(GDS)评定为2～3级；(5)生活及社会功能有降低：日常生活能力量表(ADL)得分≤18分；(6)Hachinski缺血指数
3 MCI的流行与转归
由于目前还没有对MCI的确切定义及统一的诊断标准，文献报道的MCI患病率、发病率及其转归不尽相同。欧洲许多报道MCI患病率在28%～65%之间〔12，13〕；国内部分地区进行的MCI患病率调查研究结果有一些差异。徐明颖等〔14〕对上海1516例65岁以上老年人调查发现，MCI患病率为97%；于宝成等〔15〕调查石家庄市26个部队干休所2674名60岁以上的离退休干部的MCI患病率为808％。对于MCI发病率的研究报道各异〔16，17〕，标准不同所得结论也不同，按Petersen等〔1〕的诊断标准MCI发病率为3%左右，当分别将插入式记忆得分取低于正常1个，15个及2个标准差时，MCI的发病率分别为31%，25%和18%〔16〕。提示造成患病率和发病率差异的原因除与诊断标准有关外，还与MCI的年龄构成、样本来源与大小、调查工具与方法，以及不同文化背景下所得流行病学资料有关。对MCI的转归研究表明，MCI是一个不稳定状态，由于MCI的异质性，可能出现不同的结局〔2〕。随访研究提示，MCI患者发生AD的危险性显著增高，估计MCI患者中10％～15％在初次诊断1年内发展为AD〔1〕。Morris等〔3〕对社区一组MCI老人进行了95年随访。生存分析显示，第5年时有605%进展为AD，第95年时已100%进展为AD；同时对25例MCI进行病理检查时发现，其中24例具有痴呆的神经病理改变，21例为AD病变(84%)。以上研究结果均表明，MCI是AD的早期阶段。朱紫青等〔18〕采用前瞻性纵向研究对一批60岁以上社区老人(n=4275)进行追踪。结果显示，5年时MCI组有458%死亡，有1649%转变为痴呆；10年时MCI组转变为痴呆者高达421％；Logistic逐步回归分析显示，MCI对死亡和痴呆具有重要的预测作用。同时还发现，MCI老人5年内死亡的概率是非MCI老人的220倍(95%CI=188～256)；5年后MCI发生痴呆的可能性是非MCI老人的326倍(95%CI=239～446)；10年后MCI发生痴呆的可能性是非MCI老人的435倍(95%CI=160～529)。由此可见，对MCI做到早期发现并采取有效干预意义重大。
4 影响因素
41 年龄 高龄是MCI的一个重要危险因素，随着年龄增长MCI患病率呈升高趋势〔19〕。新近研究结果表明〔20〕，MCI患病率分别为60～69岁为69％；70～79岁为83％；80岁～为125％，差异有统计学意义(P
42 受教育程度 受教育程度也是影响MCI发生发展的重要因素。翟金国等〔20〕研究显示，小学以下文化程度的MCI发生率为110％，初中程度为88％，高中程度为77％，大专以上为65％，差异有统计学意义(P
43 吸烟和饮酒 (1)多数学者认为吸烟和过量饮酒导致认知下降〔19〕，老年吸烟者的认知功能障碍危险性增加，以前吸烟但已戒烟者认知功能障碍相对危险为074，现吸烟者为23〔22〕。也有研究认为吸烟对认知功能下降有保护作用〔23〕。但吸烟与老年人认知功能的关系可能还取决于吸烟者的遗传素质，如某些等位基因多态性、早老素-1基因携带、淀粉样蛋白前体基因突变等〔24〕。(2)饮酒对认知功能损害的影响是目前研究的热点，适量饮酒对认知有保护作用。Anttila等〔25〕对1464名65～79岁老人平均23年随访结果显示，不饮酒与经常饮酒者发生MCI的危险性是偶尔饮酒者的2倍。Giuseppe等〔26〕研究发现，过量饮酒增加认知功能的损害，但女性每天饮酒少于40g，男性每天饮酒少于80g可降低MCI的危险。(3)吸烟与饮酒之间可能存在交互作用，研究发现〔23〕，饮酒不干扰吸烟对认知功能紊乱的保护作用；同时吸烟加饮酒对认知功能下降的保护作用是仅吸烟者的2倍。但现有研究对吸烟、饮酒定义不明(如吸烟饮酒的频率、种类等)，所得结论缺乏一定可比性。因此，吸烟与饮酒对认知功能的影响及其交互作用有待进一步研究。
44 高血压 已有研究表明〔19〕，高血压是MCI的重要危险因素，高血压可使MCI发展加速，控制高血压可延缓认知功能减退。Tervo等〔21〕通过对认知正常的747人3年的随访研究也显示，高血压是MCI独立的危险因素(OR=186，95％CI=105～329)。高血压导致认知功能下降机制可能是血压升高促使脑萎缩和脑室扩大，使脑变性恶化，慢性高血压可以引起脑动脉硬化和毛细血管病变，最终导致神经元变性、细胞死亡和认知下降，也说明血管性危险因素与认知下降有关。
45 高血脂 Kivipelto等〔12〕的研究表明，中年期血清总胆固醇升高(≥65mmol／L)是MCI的重要危险因素(OR=19，95％CI=12～30)。Van Exel等〔27〕研究显示，低水平的血清高密度脂蛋白(HDL)是MCI及痴呆的危险因素，未发现甘油三酯(TG)、血清总胆固醇(TC)、血清低密度脂蛋白(LDL)与MCI的发病有关。苗茂华等〔28〕则在控制了年龄、性别、教育程度等后发现血清低密度脂蛋白(LDL)对认知功能的不利影响，但没有发现HDL的有益作用。提示脂代谢异常所致的脑动脉硬化是MCI的危险因素，尤其是HDL胆固醇水平较低可能是导致老年人认知功能损害的危险因素，但有关高血脂与MCI的作用机制及其交互作用尚未清楚。
46 糖尿病 糖尿病与认知功能的研究是近年来的一个新领域，是国内外研究的热点。Yaffe等〔29〕对7027例平均年龄为663岁妇女的研究发现，空腹血糖损害(IFG，611mmol/L＜空腹血糖值＜70mmol/L)组认知得分低于正常对照组但高于糖尿病组(空腹血糖值≥70mmol/L)，提示血糖升高是认知损害的危险因素。
47 ApoE ε4基因 近年研究发现，载脂蛋白E(ApoE)ε4基因是MCI的危险因素。Tervo等〔21〕研究指出，ApoE ε4是MCI的独立危险因素(OR=204，95％CI=115～364)；MCI者携带ApoE ε4的概率高于正常对照组，约为正常人的10倍，而且MCI中ApoE ε4携带者进展为AD的危险性增加〔30〕。此外，Lahiri等〔31〕还特别指出，ApoE多态性等位基因对情节记忆的影响较其他认知领域强，即相对选择性影响情节记忆。综合来看，ApoE ε4基因是MCI的危险因素，MCI个体中ApoE ε4基因携带者进展为AD的危险性增加，是MCI进展为AD的重要预测因子。
5 结语
MCI研究已成为老年化和痴呆的早期诊断和防治研究中极为活跃的领域。因此，规范定义和建立统一的诊断标准、探讨MCI病因机制并进行干预将成为当今和未来的工作重点，同时还应加强MCI的随访研究以及重视交叉学科的综合研究。
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