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表观遗传学和遗传学的关系范文1
自从1957年Waddington提出表观遗传学的概念后，表观遗传学和表观基因组学有了相当大的发展。表观基因组学是在全基因组水平上研究表观遗传学标志及其与基因表达的相互关系。这一新兴领域已对毒理学研究与实践产生重大的影响。国内，表观遗传学在毒理学研究已较深入地开展了一些研究，并发表了综述。
1外源化学物的表观遗传毒性
基因表达的表观遗传调控是通过DNA甲基化，组蛋白编码和相关的非编码RNA(如miRNA)来完成的。3种机制各自的贡献取决于特定基因及其环境，如物种，细胞类型，机体的发育阶段和年龄，此外，每个因素可能受到其他因素的影响。因此，表观基因组的调控是一个强大的和动态的综合过程，在发育和维持分化状态中起关键作用。虽然表观基因组不是所有的改变预期都是有害的，但有些可能产生有害结果(如发育异常，增加疾病易感性等)。在体外，动物和人类的研究已经确定了几类环境化学物，可以修饰表观遗传标志，包括金属、过氧化物酶体增殖剂、空气污染物、毒物和内分泌干扰物/生殖毒物。目前环境化学物表观遗传标志的研究大多数集中在DNA甲基化，只有少数研究涉及组蛋白修饰和miRNA(表1～3)。外源化学物引起表观遗传学改变可影响细胞应激，并是潜在可逆的;也可能是可遗传的。表观遗传毒性(epigenotoxicity)是指脱离外源化学物暴露后，可遗传的有害改变。广义的表观遗传毒性也可以包括外源化学物引起非遗传的表观遗传学改变中介的外源化学物毒效应。可遗传的表观遗传毒性和表观遗传改变中介的毒效应是有区别的。表观遗传毒性可以被分为有丝分裂的，减数分裂的或跨代遗传的3类。表观遗传毒性这一新兴研究领域对毒理学产生了重大的影响。下文主要讨论目前表观遗传毒性测试的主要发现及国际生命科学研究所(ILSI)“评估表观遗传变化”的研讨会的意见。
2表观遗传毒性的主要发现
2.1化学致癌近年来在多种肿瘤细胞观察到表观遗传事件。表观遗传事件可能引起基因表达的变化通过DNA甲基化，组蛋白修饰和/或染色质重构。并估计，在肿瘤细胞中检测到甲基化变化的数目远远多于遗传改变的数目。研究发现表观遗传事件参与环境与职业因子诱发癌变进程的引发和进展。DNA甲基化异常对肿瘤发生有因果关系作用，甲基胞嘧啶增加突变可能性，增加致癌物结合，肿瘤抑制基因沉默，DNA修复基因沉默，癌的DNA低甲基化和遗传学改变。组蛋白修饰可能通过影响DNA修复和细胞周期关卡，引起遗传学改变。传统的致癌性试验可确定表观遗传修饰诱导肿瘤的可能性。许多不同的啮齿类致肝癌物已被确定，而研究发现这些化合物的作用模式并无遗传毒性，与人类也无关联性。例如过氧化物酶体增殖物激活受体-α(PPAR-A)介导的和构成性雄甾烷受体(CAR)介导的啮齿类动物癌变。肝肿瘤促长剂苯巴比妥(PB)，其与CAR的激活和随后的效果相关。PB诱导的啮齿类表观遗传学改变包括甲基化改变的区域，基因表达的特殊改变和外源性及内源性化合物的代谢。持续的核受体介导的肝脏致癌物的分子分析，将更加明确地表征每个受试化合物的作用模式。表观基因组正常变异性的表征和与处理相关的表观遗传学影响的理解，将是研究致癌作用模式的巨大挑战。
2.2遗传毒理学评价化学物引起遗传损伤的能力是风险评定的重要内容。表观遗传学影响基因表达的可遗传的变化可能构成遗传毒性。表观遗传导致基因改变的机制包括:错配修复基因表观遗传缺陷，增加DNA修复基因表观遗传缺陷与癌症特定突变谱相关，参与双链断裂修复的基因的表观遗传失活，有丝分裂关卡基因表观遗传缺陷，致癌物解毒基因与甲基胞嘧啶突变可能性增加，DNA全面低甲基化和染色体不稳定等。已经确定表观遗传学改变在肿瘤形成中具有一定的作用。在肿瘤发展过程中DNA甲基化模式的改变往往是最早观察到的分子事件。甲基胞嘧啶(5meC)已知是C∶G至T∶A转换突变的热点，起因于胞嘧啶自发性水解和酶脱氨基率的增加和DNA修复降低。增加的5meC脱氨基率和T碱基修复受限可解释在CpG位点突变频率的增加。人类肿瘤p53基因突变的1/4和肿瘤抑制基因p16的C-T转换的1/3已知会发生在CpG位点上。突变的增加也可能来自于饮食中甲基供体的不足。已证明叶酸补充剂能减少溃疡性结肠炎患者发生结肠癌的风险和和预防结肠癌细胞p53突变。参与叶酸代谢的酶遗传多态性影响表观遗传标志，改变SAM水平，并能调节结肠癌的风险。也已提出DNA氧化性损伤在癌症的发生、心血管疾病和衰老中所起的作用。8-羟基鸟嘌呤(8oxoG)改变了CpG二核苷酸相邻的C的甲基转移酶活性，可能改变DNA甲基化。在CpG内C5-位的损伤影响DNA甲基化。在体外，5meC和5-氯C因启动子甲基化引起次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(Hgprt)基因的沉默。此外，CpG内的8oxoG和HmC或显著减少结合于DNA的MeCP2，并直接导致染色质结构改变。光二聚物，烷基化碱基，脱碱基位点，以及链断裂也会诱导DNA的甲基化变化。对性细胞的致突变性将于下文讨论。体外哺乳动物细胞基因突变试验能够筛选表观遗传学介导的危害。例如，在不同啮齿类细胞系经5-氮胞苷处理TK基因可恢复活性。此外，DNA合成抑制剂3-叠氮基-3-脱氧胸苷(AZT)可引起TK位点超甲基化。应进一步开发筛选试验以确定表观遗传学中介的遗传毒性。
2.3发育与生殖的表观遗传毒理学完全分化的体细胞，在正常情况下，将有相对稳定的表观基因组传递到子代细胞。但在哺乳动物的发育过程中，早期胚胎发育过程(着床前)，以及在子宫内原始生殖细胞的发育过程中，有两个表观遗传学的重编程阶段，重新设置DNA的甲基化模式。这两个发育的表观遗传重编程事件有可能是破坏表观遗传编程的敏感窗口。发育和生殖毒理学家特别感兴趣的是毒物暴露是否可以直接改变发育的表观基因组，有害的表型是否可跨代遗传，及因此存在的潜在危害。表观遗传编程紊乱可能有助于对表型的跨代遗传。使用Avy小鼠(黄色刺小鼠)模型，饮食暴露双酚A，使Avy和CabpIAP亚稳外延等位基因低甲基化。甲基供体膳食补充剂或染料木素可抵消此低甲基化效应。这些结果与造成表观遗传影响的其他内分泌干扰物报告一致。在环境相关水平低浓度的双酚A(1.2和2.4μg/kg体重)对大鼠可诱导跨代遗传表型异常。暴露于双酚A围生期雄性后代的计数和活力降低，并在F3代持续这些表型。甲氧滴滴涕和乙烯菌核利在子宫中暴露也会导致跨代生殖遗传表型异常。虽然甲氧氯和乙烯菌核利在高于人类接触的剂量观察到病理学改变，但此研究提供了一个模型来研究表观遗传跨代的机制。已证明，乙烯菌核利暴露后破坏了多达3代的小鼠一些印迹基因甲基化模式，这表明跨代遗传异常的表型也有表观遗传的基础。
2.4免疫毒理学已发现，表观遗传调控多能幼稚辅T细胞(Th)分化的启动和其效应亚群的成熟。启动后不久，幼稚T细胞同时转录低水平的Th1(CD4)和Th2(CD8)细胞因子，包括IL-2。在选择性转录成为Ifng(Th1细胞因子标记)或Th2细胞因子基因(IL-4和IL-5，IL-13)之前需要几次复制。在体外用5-aza诱导T细胞，导致由早先不产生这些细胞因子的T细胞系产生IL-2和IFN-g。在用组蛋白去乙酰酶抑制剂处理的CD4T细胞研究证实干扰素IFN-G和Th2型细胞因子的表达增强。上述研究结果表明，表观遗传机制是Th细胞分化和功能的关键因素。尽管与小鼠相比，人类IFNG基因缺乏脱甲基化，分化的人类Th细胞CpG甲基化分析显示出与小鼠类似的结果。将化学物诱导的小鼠T细胞分化的表观遗传学改变数据外推到人应要谨慎。
2.5其他终点从鼠类模型或单一基因的表观遗传学的某些成果已被外推于人类疾病原因。表观遗传学基础的表型被认为是人类疾病的起源有待进一步的研究，特别是确定表观遗传的正常变异和评价表观遗传影响需要适当的实验设计和对照。已经提出，内分泌干扰物的表观遗传毒性可能导致暴露人群的许多发育，代谢和行为障碍。对其他靶器官或终点的表观遗传毒性还有待研究。
2.6检测流程和模型Szyf2007年对检测表观遗传毒性提出的研究思路为:①在生命一个时间点的环境暴露可能会改变表观遗传编程，导致稳定改变表型和反应性，②毒物暴露可能导致表观遗传重编程，导致生命后期表型的变异。Reamon-Buettner和Borlak提出使用动物模型(如鼠类)环境暴露后分析表观遗传机制的研究方案，见图1。已推荐了检测表观遗传毒性的动物模型，特别是Avy小鼠和Axin1融合(Axin1Fu)小鼠能用于研究表观遗传学和发育畸形之间的联系，因为在特定的DNA甲基化模式的改变可以与小鼠遗传疾病广泛链接。
3ILSI的“评估表观遗传变化”研讨会
2009年10月ILSI的健康与环境科学研究所(IL-SI/HESI)主办“评估表观遗传变化”研讨会，评估和提高表观遗传学方面的科学知识基础及其在疾病中的作用，包括跨代的表观遗传变化的影响，还讨论了将表观遗传纳入安全性评价的几个问题。
3.1可能用于评价化学物产生表观遗传毒性的模型系统大鼠和/或兔可能是评价外源化学物产生表观遗传变化影响F1和/或F2和F3代的适当的模型。小鼠可能是更易于处理的模型，因为小鼠基因组有更多的数据，并已有用于检测表观遗传变化的工具。已建议Avy小鼠模型作为潜在的筛查工具，其毛色受亚稳Avy等位基因IAP隐蔽启动子附近CpGs甲基化状态的影响。然而，Avy小鼠模型用于筛选可能过于敏感。其他可能的模型包括斑马鱼和秀丽隐杆线虫，以及蜜蜂和果蝇。体外模型是使用哺乳动物细胞或利用干细胞。干细胞包括其他物种不存在的印迹基因。印迹基因有可能作为确定表观遗传改变的感应器。以上讨论的模型有可能用于潜在危害识别，并提供机制基础。然而，将很难直接解释这些数据对整体动物和人类的意义。在表观遗传模型转化为管理决策测试之前，需要进行大量的基础工作和验证研究。
3.2可能评价的终点/靶对于表观遗传变化的指标，应确定适应反应还是有害反应。确定表观遗传修饰与可能提示特定有害影响的疾病相关基因表达改变之间的因果关系或强的关联需要表型锚定。在发现受影响的表观遗传效应的基因与某种疾病相关的基础上，应建立由表观遗传机制调控的基因数据库。表观遗传效应很可能有物种，组织，暴露和时间特异性。目前，在研究中实验对照组是化合物反应表观遗传变化的最适当的参照，建立表观遗传印迹的参考对照范围可能是有意义的，因为这些区域甲基化模式可能更趋于稳定和遗传。
3.3可能应用的技术关于DNA甲基化和miRNA，以阵列为基础的平台，针对人类和小鼠样品已优化。针对大鼠可用的工具有限，但可用根据大鼠基因组序列基于阵列的高通量方法。虽然硫酸氢盐为基础的测序评价DNA甲基化方法可用于所有物种，但需要发展高通量测序方法。区分异常信号和背景信号并不容易，最大的挑战将是数据分析和解释，应发展信息学。
3.4管理机构的观点为了将表观遗传毒性纳入风险评定，有很多的考虑。必须明确的问题，理解环境、营养和/或药物暴露对个人，群体及跨代水平的公共健康的潜在长期影响，界定希望解决的问题，确定模型系统。这就需要努力使与有害结局和基线改变相联系的研究设计、方法和模型标准化。以适当的参考化合物、途径和剂量验证该模型。模型试验检测的任何变化必须以合理的方式链接到表型或临床结局。对于法规测试，方法必须标准化，具有重复性和重现性。为了将表观遗传数据有效地纳入人类风险评定，最好与管理机构共同努力，确定一个正常基线范围，并与有害结局关联，界定公共卫生关注的适当水平。管理机构将需要开发分析工具，以对公共健康方面的数据进行解释，并将此类数据应用于风险评定模式和慢性健康结局。
表观遗传学和遗传学的关系范文2
1 dna甲基化和组蛋白乙酰化
1.1 dna甲基化 dna甲基化是指在dna复制以后，在dna甲基化酶的作用下，将s-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到dna分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上，随着甲基向dna分子的引入，改变了dna分子的构象，直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的dna甲基化酶有两种：一种是维持甲基转移酶；另一种是重新甲基转移酶。
1.2 组蛋白乙酰化 染色质的基本单位为核小体，核小体是由组蛋白八聚体和dna缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式，它属于一种可逆的动态过程。
1.3 dna甲基化与组蛋白乙酰化的关系 由于组蛋白去乙酰化和dna甲基化一样，可以导致基因沉默，学者们认为两者之间存在串扰现象。
2 表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药
2.1 基因下调导致耐药 在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调，并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hmlh1，它编码dna错配修复酶。此外，由于表观遗传学修饰造成下调的基因，均可导致恶性肿瘤耐药。
2.2 基因上调导致耐药 在恶性肿瘤中，表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调，包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基因fancf编码一种相对分子质量为42000的蛋白质，与肿瘤的易感性相关。2003年，taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中，fancf基因发生dna去甲基化和重新表达。另一个上调基因synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样，由表观遗传学修饰导致的mdr-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。
3 表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用
3.1 dna甲基化抑制剂 目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷（5-aza-dc）。较5-氮杂胞苷（5-aza-c）相比，5-aza-dc首先插入dna，细胞毒性比较低，并且能够逆转组蛋白八聚体中h3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明，它能够恢复一些沉默基因的表达，并且可以恢复对顺柏的敏感性，其中最引人注目的是hmlh1基因。有关地西他滨（dac）治疗的临床试验，研究结果显示，结果显示：dac是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。
3.2 hdac抑制剂 由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制，使用hdac抑制剂（hdaci）是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构，可将hdaci分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯（pb）和丙戊酸（vpa）属短链脂肪酸类。pb是临床前研究最深入的一种hdaci，在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤（21例）ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期，其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此，其临床有效性仍有待于进一步在ⅰ、ⅱ期临床试验中确定。在vpa的临床试验中，kuendgen等在对不同类型血液系统肿瘤中使用vpa进行了ⅱ期临床试验，结果显示，不同的患者有效率差异甚远。辛二酰苯胺异羟肟酸（saha）是氯肟酸类中研究较深入的一种hdaci。其研究表明，体内使用安全剂量saha时，可有效抑制生物靶点，发挥抗肿瘤活性。大量体外研究结果显示，联合使用dna甲基化抑制剂和hdaci会起到更明显的协同作用。
3.3 逆转耐药的治疗 balch等使用甲基化抑制剂—5-aza-dc或zebularine处理卵巢恶性肿瘤顺柏耐药细胞后给予顺柏治疗，发现此细胞对顺柏的敏感性分别增加5、16倍。在临床试验中，oki等将dac和伊马替尼（imatinib）联合使用治疗白血病耐药患者，结果说明，应用表观遗传学机制治疗恶性肿瘤确实可以对化疗药物起到增敏作用，并且在一定范围内其疗效与体内表观遗传学的改变呈正比。kuendgen和pilatrino等对hdaci和化疗药物的给药顺序进行研究，结果显示，在使用vpa达到一定血清浓度时加用全反式维甲酸可增加复发性髓性白血病和骨髓增生异常综合征患者的临床缓解率，这可能与vpa引起的表观遗传学改变增加患者对药物的敏感性有关。
4 展望
总的来说，应用表观遗传学修饰机制治疗肿瘤具有良好的应用前景，与传统化疗药物联合来逆转耐药，将给攻克恶性肿瘤等疾病带来新的希望。
参 考 文 献
表观遗传学和遗传学的关系范文3
[关键词] 心力衰竭；表观遗传学：药理学
[中图分类号] R541.61 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2012）06（a）-0007-03
表观遗传学是研究基因的核苷酸序列不发生改变的情况下，基因及基因表达发生了可遗传的变化。这些改变包括DNA的甲基化、多种形式的组蛋白修饰及小分子RNA（microRNA）等。个体间疾病易感性及治疗反应性的差异在很大程度上取决于遗传因素[1]。然而，根据全基因组研究，笔者不得不承认遗传表型的改变不仅仅是核苷酸序列的变化[2-3]。表观遗传学与核苷酸的改变共同调控了基因的表达，因而从另一种角度解释了个体间的差异。
表观遗传学研究发现，基因及其表达的遗传性改变不仅仅是指基因突变或基因多样性等DNA序列的变化。已知的三种可调节基因表达的表观遗传学改变主要是：基因组DNA的甲基化，组蛋白修饰，非编码RNA的调节（如microRNA）。上述机制均涉及外在因素在蛋白质编码序列不变的情况下仍可调节基因转录[4]。表观遗传学调节机制存在个体及组织差异性，并且可以随年龄增长、环境及疾病状态的改变而变化。表观基因组在基因组表达过程中起关键作用，个体间基因表达的不同造成药物不同的反应性，这可能是通过表观遗传学改变进行调节的。因此，目前认为表观遗传学改变可以帮助解释基因突变在药物反应中的作用，继而在临床医学中发挥作用，这一迅速崛起的新学科称为表观遗传药理学。个体间药物的反应性不同，该学科不仅研究表观遗传因子在这一过程中的作用，而且旨在开发新的药物靶点[5]。笔者认为表观遗传药理学与遗传药理学将共同在药理学、临床医学中发挥重要作用。
目前为止，表观遗传药理学的大多数研究集中于肿瘤学领域，例如，研究细胞色素p450在个体间表达的差异。幸运的是，表观遗传学修饰的作用已被应用于解释其他复杂并且多源的现象，应用的范围越来越广。在这里，笔者总结了表观遗传修饰在心衰及心血管疾病治疗方面最新的研究。
1 表观遗传修饰与心力衰竭
1.1 组蛋白的修饰
庞大的真核生物基因组在高度保守的组蛋白的作用下得到了紧密的压缩。在核小体中，基因组DNA围绕核心组蛋白（核心组蛋白H2A、H2B、H3、H4各两组）折叠、压缩，形成了染色体的基本单位。基因组DNA与染色体蛋白的相互作用有助于转录因子向靶基因片段聚集，从而调节转录活性[6]。通过这种机制，核小体利用其核心组蛋白的共价修饰传递表观遗传学信息。这些修饰包括组蛋白乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化及SUMO化修饰。核心组蛋白的氨基末端从染色质丝上伸出来，与DNA或其他组蛋白、蛋白质等相互作用。该末端上的赖氨酸、精氨酸残基是组蛋白修饰的主要靶点。多数研究旨在了解赖氨酸乙酰化、甲基化的作用。事实证明，赖氨酸的乙酰化作用主要与染色质亲和力及转录相关，而赖氨酸的甲基化作用取决于何种残基被修饰。
有趣的是，正如Mano所总结的那样，组蛋白乙酰化的调控与心肌肥厚相关。去氧肾上腺素可诱导心肌细胞肥大，这一过程需要乙酰基转移酶介导的组蛋白乙酰化。与此结果相一致的研究是针对Ⅱ类组蛋白去乙酰基酶（HDACs）5、9的研究，其通过抑制心肌细胞增强因子2（MEF2）的活性进一步阻碍致肥厚基因（pro-hypertrophic genes）的表达来发挥抗肥厚的作用。与此相反，Ⅰ类HDACs具有相当强的致肥厚作用，其通过调节磷脂酰肌醇三磷酸酰胺磷酸酯酶的表达发挥作用。这意味着，HDACs在多水平上控制肌肉细胞的体积。
1.2 DNA甲基化
在真核生物中，DNA甲基化是通过将甲基团转移到核苷酸胞嘧啶环的5''位碳原子上完成的。在哺乳动物体内，DNA甲基化主要发生在基因的5''-CG-3''序列，也指的是CpG双核苷酸；人体内，大约70%的CpGs发生甲基化。另一方面，未甲基化的CpGs存在于许多基因的5''端调控区域，以CpG岛的形式出现。与其他DNA区域相比，CpG双核苷酸在CpG岛出现的概率较高。人体内CpG岛甲基化的不同是表观遗传学改变的组成部分。
DNA胞嘧啶甲基化有助于局部转录因子复合物的结合，其与组蛋白修饰共同在局部及整个基因组中影响染色体的结构。因此，DNA甲基化的一个重要作用是调控基因的表达。在这方面，CpG岛超甲基化可以使基因沉默，而低甲基化使基因发生转录。有人认为，甲基化是一种稳定遗传的修饰，但同时它也受到环境因素的影响。如小鼠野鼠色基因位点，可以受到其上游转座子甲基化状态的影响。从遗传角度来讲，完全相同的亲代其野鼠色基因不同的甲基化状态可使得后代出现不同的毛色[7]。
最近，Kao等[8]的研究结果发现，DNA甲基化在心衰特定的基因转录调控中发挥作用。他们发现促炎症基因TNF-α可下调肌浆网Ca2+-ATPase（SERCA2A）的表达，这是通过增强SERCA2A启动子的甲基化状态完成的。Movassagh等[9]发现，在心肌病及人类心肌组织形成时甲基化的状态是不同的。而且，他们鉴别出三个基因位点（IECAM1、PECAM1、AMOTL2），在不同的心脏样本中，位点甲基化状态与基因表达的调控密切相关。
1.3 MicroRNAs
MicroRNAs是短的双链RNA分子，来源于细胞核及细胞质中较大的RNA前体，其可以在基因转录后对基因表达发挥调节作用。miRNAs可以对30%～50%的蛋白质编码基因进行调控，这一过程主要是通过与mRNA3''端未转录区域的碱基对进行互补结合，继而干扰转录，靶mRNAs可降解或暂时沉默[10]。miRNAs调节蛋白的表达是非常复杂的，多种miRNAs可以作用于同一基因，不同基因也可受到同一种miRNAs的调节。miRNAs的表达具有组织、疾病特异性。近年来，多种病理状态下的miRNA分子标记已被检测出来，如各种类型的肿瘤以及多种心血管疾病[11]。
越来越多的证据表明，miRNAs与基本的细胞功能密切相关。目前，miRNAs与心衰的关系已得到明确，在过去的几年中，该领域的报道层出不穷。对心血管疾病的研究主要集中于两种心脏组织特异表达的miRNA家族（miRNA-1/miRNA-133、miRNA-208）。多项研究显示，miRNA在健康、高血压以及不同病因所导致的人、小鼠、大鼠衰竭的心脏中均有表达，Divakaran等[12]发现心脏特异性的miRNA-208不仅可调节心肌细胞肥大、纤维化同时可在应激、甲退时调节β-肌球蛋白重链（β-MHC）的表达。这种miRNA由α-MHC基因的内含子编码。该基因编码α-MHC及一种主要的心肌收缩蛋白，使心脏变大，在应激以及激素信号作用下通过miRNA-208及其作用位点发挥调节作用。再者，定向删除心肌特异性的miRNA，miRNA-1-2，揭示了它们在心脏中的多种功能，包括调节心脏的形态发生、电信号传导及细胞周期的调控。Thum等[13]发现，受损心肌中miRNA标记与胚胎心中miRNA表达的类型极为相似，这说明受损心肌中重启了胚胎基因的表达程序。Thum等[13]另一个发现是miRNA-21可以调控ERK-MAP激酶途径，这种调控在心脏成纤维细胞中尤为明显，心肌细胞中却没有这种表现，这可以影响到心脏的结构及功能。在成纤维细胞中，miRNA-21水平的增高可通过抑制特定基因来激活ERK激酶，经由这种机制，miRNA-21调节了间质纤维化、心肌肥厚。上述研究揭示了在心脏成纤维细胞中，基因调节的另一种方式是在miRNA介导的旁分泌水平上进行的。
miRNA在心脏肥厚反应中的意义得到了进一步的研究，miRNA成为基因调控的主要调节因子。到目前为止，miRNA已被证实不仅可以影响心肌，还可以影响心脏电信号转导及调节血管再生[14]。
2 表观遗传筛选方法
表观基因组学示意图不是固定的，它因细胞类型、时间的不同而不同，并且可在生理学、病理学、药物作用情况下发生改变。因此，作为人类基因组计划的后续工程，表观基因组测序是一项艰巨的任务。虽然判断基因组序列的表观遗传学状态是比较容易完成的，描绘整个表观基因组需要对数十个基因组进行测序，覆盖一个有机体在生命不同阶段的所有细胞类型。
亚硫酸氢盐测序法是标测DNA甲基化类型最为准确的方法。基因组DNA与亚硫酸氢钠相作用，导致未甲基化的胞嘧啶脱氨基转变成尿嘧啶，而甲基化的胞嘧啶保持不变。为观察特定基因的甲基化状态，用特异性引物对目的片段进行扩增，随后对产物测序。在序列中，甲基化的胞嘧啶被标记为Cs，未甲基化的胞嘧啶为Ts。
近来出现了多个对甲基化进行定位的全基因组研究方法，它们都是以甲基化和未甲基化的CpGs对限制性内切酶的敏感性不同为基本原理的。限制长度的基因组扫描利用两种酶双酶切DNA，一种是频繁切割的甲基化非敏感性限制内切酶，另一种是罕见的甲基化敏感性的酶如Not1，这种酶只有在非甲基化状态时才可以酶切所识别的位点。还有一种完全不同全基因组研究方法是利用DNA芯片技术，它可以一次性标测成千上万的CpG岛的甲基化状态。这种方法可以用来识别CpG岛，相对于正常的调控过程来说，CpG岛在肿瘤组织中发生甲基化。
亚硫酸盐转化的替代方法是ChIP-seq方法（一种与测序相结合的染色质免疫沉淀方法）。通过免疫共沉淀技术使得目的蛋白与DNA发生交联，然后对DN段进行基因组测序。这一方法可以帮助识别任何DNA相关蛋白的DNA结合位点。该技术还可以提供组蛋白修饰的信息，如乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、SUMO化修饰。对ChIP技术进行改进得到的DCS方法，是将ChIP与消减式PCR进行偶联。该方法旨在避免基因组片段与芯片杂交后产生非特异性信号。
以同样的方式可以检测人体病理状态下miRNA的作用，大多数研究是利用高通量的方法分析临床病例中总miRNA的表达情况。高通量技术是以miRNA基因芯片和real-time RCP为代表的。尽管分子间的差别给这些技术带来了巨大的挑战，但miRNA芯片最大的优点是具有很高的特异性，而缺陷是其敏感性较低。
3 药物可以改变表观遗传状态
表观遗传学改变正常及疾病状态下的表型，这可能意味着充分理解和调控表观基因组对于人类常见疾病的防治具有重要意义。表观遗传学为我们提供了一个重要的窗口，来认识环境与基因在疾病发生过程中的相互作用以如何调节这些作用达到改善人类健康的目的。
miRNA派生的反义寡核苷酸是单链RNA分子，对其进行化学修饰可能是针对致病miRNA新的方法。但是这种方法困难重重，miRNA属于密切相关的家族，且很难合成针对每一种miRNA的反义寡核苷酸。再者，一个单独的miRNA可针对多种基因发挥作用，它们之中可能含有对心肌有益的分子。在这方面，寡核苷酸的化学修饰可能会特异性破坏miRNA与单个mRNA的作用，这可能是疾病治疗良好的备选方案。每一种miRNA可以以不同的强度针对成百上千的基因发挥作用，所以在体内miRNA修饰的最终作用尚不明了。最终，将miRNA拮抗剂应用于临床领域将面临很多困难，这与我们在基因治疗方面所遇到的极为相似，如导入方式、载体、特异性以及毒性等问题[15]。至少在理论上，针对特异性miRNA的方法将来可能是治疗缺血性心脏病、心肌肥厚、心衰、血管再生、离子通道病的有效手段，可控制心衰的发展。
另一种方法可能是将靶DNA甲基化。一些影响基因组DNA甲基化的化学合成剂已经应用于临床，例如5-氮胞嘧啶、抑制甲基转移酶的氮胞嘧啶可以使DN段脱氨基。其它药物是通过阻碍甲基化酶的活性而发挥抑制甲基化作用。更多信息可参照Gomez等[16]的文章。除了要开发可以调节DNA甲基化的药物外，还需要设计可以影响组蛋白修饰的药物。
在抗肿瘤药物的发展过程中，组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂占据着重要地位，它可以通过逆转与肿瘤相关的异常表观遗传改变，继而发挥作用。已有证据表明，在心肌肥厚时，HDAC抑制剂可修复基因表达程序。Gallo等证明体外试验中，曲古霉素A、丁酸钠可延缓心脏肥厚。
4 表观遗传学和环境
众所周知，环境因素如毒素、饮食可以影响DNA甲基化和染色质修饰，并且可遗传给下一代。雌激素、抗雄激素类物质可改变DNA甲基化状态降低男性的生育能力，这也是可遗传的。该假说认为，环境因素可以改变表观遗传学标记和基因表达形式，这可能在人类疾病研究中具有重要意义。常见疾病大多受到基因和环境因素的双重影响，环境可诱导表观遗传结构发生改变，进而将基因和环境因素联系起来[17]。
年龄在基因与环境相互作用中发挥重要作用。常见病的发病率随着年龄的增加不断增高，这与在人的一生中表观遗传学改变不断累积有关。有研究发现，相对于年轻者而言，年长的同卵双胞胎体内总DNA甲基化及组蛋白H3K9乙酰化的水平较高，但该研究没有检测同一个体中表观遗传学改变随时间变化的情况。
5 结论
表观遗传学为研究个体在临床疗效、药物反应及毒性间的差异，以及发现新的药物治疗靶点等方面开拓了更为广阔的空间。随着人类表观基因组工程的开展，表观遗传学机制得到不断完善，这有助于更为充分地了解人类疾病和表观遗传药物的一系列分子靶点。表观遗传药理学已被应用于肿瘤学领域，对于心血管疾病的表观遗传学研究不断增多，尤其是在miRNA方面的研究最为突出。Mishra等[18]清楚地描述了心血管疾病微观RNA组学的最新进展，以及miRNA作为一种潜在治疗靶点或药物制剂的前景。
表观基因组学在健康或疾病状态下表现型的形成过程中发挥重要作用，这可能意味着充分认识和合理调控表观基因对于人类常见病的防治具有重要意义。
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表观遗传学和遗传学的关系范文4
教学过程中经典理论教学与专题讨论课教学这两条主线需要相互配合，相得彰宜。因此，对于文献专题的选则应当把握三个原则：所选文献专题确系当今医学、生命科学研究领域的前沿与热点问题（高于课本）；专题与经典理论相联系（不脱离课本）；专题内容为教学过程中学生兴趣较浓、质疑较多而课本讲授深度有限的内容（符合学生兴趣）。在一门课程教学的具体实施中，根据以上三个原则，由教学组全体教师共同拟定4-5个文献专题，而后在国际权威科学杂志如《自然》、《科学》及《细胞》上就每一个专题选择近年来发表的5篇文献，并指定各专题的辅导教师。文献内容以能够体现该专题重要科学概念、里程碑式科学发现及先进的研究技术方法为标准。文献选定后，由学生依据自身兴趣自主选择，就某一专题形成兴趣小组。经过一段时期的分组学习及教师辅导，最终由每个小组推选两名报告人，在本专题内选定两篇精读文献，以科研论文讨论的形式进行学生课堂汇报。例如在《分子遗传学》的理论教学中，讲授了“表观遗传学”内容，但囿于课本内容的深度及课时数，仅介绍了其基本概念和发展简史。然而，学生在课后提问中表现出强烈兴趣，该专题也无疑是当今生命科学研究领域的热点研究问题。
2学生课堂汇报
学生课堂汇报安排在复习指导课之前1-2周，让学生在结束文献精读训练后，转而全身心投入复习考试过程。汇报课由主讲教师主持，学生代表依次上台，以幻灯为辅助进行汇报陈述，教研室主任、教授及教学组全体教师共同参与讨论，并给予点评。以上述表观遗传学文章为例，学生代表先介绍了完成该研究工作的美国研究小组，而后介绍了与课题密切相关的研究背景：组蛋白（Histone，H）泛素化与组蛋白甲基化，与理论课上讲授的基本概念密切相关。作者在《分子遗传学》的DNA结构中讲过，一个核小体由两个H2A，两个H2B，两个H3，两个H4组成的八聚体和147个碱基（bp）缠绕在外面的DNA组成。在哺乳动物基因组中，组成核小体的组蛋白游离在外的N－端可以受到乙酰化，甲基化，磷酸化，泛素化等修饰，从而影响基因的转录活性。而本篇文献则重点讨论H2B泛素化与H3甲基化之间的关系。在对研究结果的讲解中，学生用逐步深入的科学问题作为逻辑主线，体现出文章作者的科学研究思路。作者首先根据H2B泛素化影响H3甲基化这一保守的生物现象，提出了三种假说：①调节泛素化的Rad6复合物可影响调节甲基化的COMPASS复合物中Set1组分的活性；②Rad6复合物可影响COMPASS复合物中其它组分的活性；③Rad6复合物影响COMPASS复合物中各组分的组装、稳定性及活性。而后，作者采用酵母Rad6突变体与野生型相对照，利用色谱分析、蛋白双向电泳、染色质免疫共沉淀等生物技术，对三种假说依次进行验证和排除，最终揭示Rad6复合物通过影响COMPASS复合物中Csp35这一关键组分与染色质的结合，实现H2B泛素化对H3甲基化的调控作用。通过文献精读，学生从表观遗传学的基本概念（如组蛋白甲基化、泛素化）出发，进入到基本而又深刻的科学问题，了解到上述确切的科学研究结论，以及寻找科学结论所需的生物技术方法。这个学习过程，在引申了经典理论知识的同时，教会了学生自主学习前沿知识的方法，有效地培养了本科学生的科学研究素质。
3文献讨论、点评
在文献讨论过程中，鼓励学生最大限度的发挥主动性与创造力，发表自己的见解。以上述表观遗传学文章为例，H2B泛素化对于H3甲基化的影响不仅存在于第4位赖氨酸上（H3K4），也存在于第79位赖氨酸上，而该文献的研究对象仅限于前者。有学生在完成文献精读后，就H2B泛素化对H3K79甲基化的影响机制提出了自己的假说。教师对于有独到见解，甚至能提出假说的学生给予高度赞扬，并鼓励其撰写科学假说论文，进一步锻炼自己的科研素质。在每一名学生的汇报及讨论结束后，教研室主任、教授给予点评，在肯定其优点的同时指出存在的问题和不足。问题通常表现在背景知识介绍不充分、逻辑主线不明晰、以及研究方法讲解不清等方面。
4结语
表观遗传学和遗传学的关系范文5
【关键词】钉螺；血吸虫病；生物学特性；人工培养；综述
【中图分类号】R532．21【文献标识码】A【文章编号】1673－5234（2015）12－1148－03
血吸虫病（schistosomiasis）是一种严重的共患寄生虫病，呈全球分布。在我国主要流行的是日本血吸虫病。2013年全国共报告血吸虫病感染184943例，晚期血吸虫病患者29796例［1］，血吸虫病的流行位居水传播疾病之首，严重影响我国的社会经济发展和人类健康。钉螺（Oncomelaniahupensis）是日本血吸虫的唯一中间宿主，主要分布在亚洲东部和东南部，中国内地仅有湖北钉螺一种，钉螺分布与血吸虫病的流行息息相关。目前防控该病最常用的方法是消灭钉螺，人工培养钉螺对研究钉螺的生物学特性和筛选灭螺药物具有重要意义。本文对钉螺的生物学特性和人工培养的方法进行综述。
1钉螺的生物学特性
1．1形态学
钉螺为水陆两栖，常栖息于田间、池藻等淡水水域。它主要由螺壳和软体两部分组成，软体部分的前部为头、颈、足和外套膜，后部是内脏；表面有纵肋者称“肋壳钉螺”，壳长约10mm，宽约4mm。壳面光滑者称为“光壳钉螺”，比肋壳钉螺稍小，长、宽分别为6mm和3mm，多见于山丘地区。钉螺形态学特点主要包括形态特征、解剖结构等方面。钉螺早期的研究重点集中在钉螺内外部的形态结构变化，如螺壳形状、螺肋的数目及厣核的旋数［2］，并以此来认识与鉴别钉螺，如巴西钉螺被认为是光壳钉螺的一种，螺壳黑色，螺壳外唇无隆起线，壳光滑有黄色“假眉”，厣与齿舌与湖北钉螺相同［3］。钉螺的形态特征是研究钉螺的分类、遗传和进化的基础，分布于山区的光壳钉螺和分布于湖沼水网地区的肋壳钉螺生存条件不同。湖北钉螺具有遗传多样性，而且具有不同程度的遗传变异［4］。石朝辉等［5］通过对湖北庙河上下游钉螺调查发现，两个地区钉螺分别为光壳钉螺和肋壳钉螺，上下游螺群的遗传距离并无明显差异。
1．2分类学
钉螺俗称钉螺蛳，为动物界第二大动物门－软体动物门腹足纲中的一类，有雌雄之分。早期对钉螺分类的研究主要是以钉螺形态学和解剖学为依据的，自1913年宫入庆之助和铃木稔在日本证实光壳钉螺为日本血吸虫的中间宿主以来，对钉螺分类的依据主要是根据形态和解剖结构，如螺壳、螺厣和螺肋数目及齿舌形态特征。美国Bartsh根据螺旋数、齿式将钉螺分为Oncomelania、Katayama和Schistomophora［6］。有学者发现螺壳颜色、螺厣、齿舌等差异不大，认为钉螺的分类以形态结构为依据并不严谨［7－8］。近年来分子生物学技术的发展对钉螺分类的研究起到了重要作用。George等［9］通过对中国大陆不同地区、不同种群钉螺的同工酶进行比较，再结合螺壳形态学的基础将湖北钉螺再分成3个亚种：滇川亚种（O．h．robertsoni）、福建亚种（O．h．tangi）和湖北亚种（O．h．hupensis）。牛安欧等［10］利用单重复序列锚定PCR技术（SSR－PCR）将中国大陆7省的湖北钉螺分为4类。周艺彪等［11］采用微卫星锚定PCR分子技术对19个种群钉螺的基因DNA进行分析，进一步验证了中国大陆湖北钉螺分为滇川亚种、广西亚种、福建亚种和指名亚种等4个亚种。
1．3遗传学
钉螺的生物特征、地理分布以及日本血吸虫和钉螺之间的相容性都与钉螺遗传学特性密切相关。表观遗传学、分子遗传学和景观遗传学的研究应用在生物灭螺中起着不可替代的作用。早期，表观遗传学常用来作为钉螺分类依据，刘月英等［12－13］认为中国大陆钉螺属于一属一种，世界各地钉螺作为同一种属只有种下亚种和地理株之分，但种下具体如何分类尚未得到解决。随着分子生物学的发展，钉螺种群同工酶谱的分析、DNA基因序列的研究进一步得到发展。日本血吸虫与钉螺之间的相容性主要取决于两者之间的同工酶等位基因［14］，而且不同种群的钉螺对日本血吸虫的相容性不同［15］。周晓农等［16］研究了中国9省34个地区螺群的同工酶，结果表明钉螺种群间的变异程度较大，而同种群内的变异较小，肋壳钉螺的遗传变异分化程度小于光壳钉螺，且钉螺从喜马拉雅山脉扩散至世界各地，因环境变化，基因也发生了剧烈漂移。景观遗传学是在2003年由Manel［17］首次提出，其结合了景观生态学和种群遗传学的特点，意义在于研究物种微进化与景观环境之间的关系，为研究钉螺遗传变异分化提供了新的研究方法［18］。崔斌等［19］采用微卫星锚定技术对湖北松滋地区不同景观环境下钉螺遗传特性进行分析，结果表明湖北钉螺种群间遗传变异并不明显，而钉螺个体间变异显著。景观遗传学作为一门新兴学科，将人类及其活动纳入了研究范畴，在理论和方法方面有很大的发展空间。
1．4生态学
钉螺繁殖、分布及扩散等生态学特征与血吸虫病的流行息息相关。钉螺生态学的研究对血吸虫病的传播和预防可以起到理论指导作用。钉螺的生长繁殖易受灭螺药物和环境改变的影响，其分布密度与植被盖度有关［20］。林丹丹等［21］对鄱阳湖的自然环境进行研究发现植被总盖度与钉螺分布成正比，总盖度越高钉螺分布越广。地形是影响钉螺分布重要的因素之一，杨慧等［22］对云南地形的考察，发现云南地形以山区为主，呈孤岛性分布，扩散不明显，建议灭螺范围应以阳性钉螺分布地区为主，并适当扩大范围。钉螺的扩散方式主要以主动扩散和被动扩散为主，水流、光照强度、钉螺吸附能力以及水中障碍物均可影响钉螺的扩散［23］。此外，自然因素和社会因素如水灾、水利工程建设及旅游开发等也可影响钉螺分布与扩散。
1．5生理生化
钉螺的生理生化对研究灭螺药物的作用机制以及灭螺效果具有重要意义。杜小华等［24］用不同浓度的水和乙醇提取物配置成不同浓度的羊踯躅溶液进行灭杀钉螺实验，结果显示浓度不同的提取物处理钉螺后的灭杀率不同，其中以70％乙醇提取物灭杀钉螺的效果最佳。周康等［25］通过实验发现瑞香狼毒同上述几种药物一样对钉螺的主要能量代谢物质糖原有较强的抑制作用，而且以浓度为70％乙醇提取物的效果最好。黄春兰等［26］用硫酸、蒽酮比色法鉴定湖北钉螺各月份的肝、头足部肌肉和整体软体组织的糖原含量，结果表明整体软体组织和肝的糖原含量随着时间的推移而下降。吴明煜等［27］用不同浓度的蛇床子总香豆素处理液浸泡钉螺，在浸泡液处理的前96h内，钉螺体内糖原的含量随着浸泡时间的延长而降低，说明蛇床子总香豆素可以影响钉螺的糖原含量。胡彦龙等［28］研究发现田皂角甙当浓度超过0．80g／L时可以明显降低钉螺体内糖原含量，降低的幅度达12．49％～73．16％。刘金涛等［29］发现浓度大于0．85g／L的苦楝子可以降低钉螺内的糖原含量，降低幅度为10．78％～69．94％。过氧化物酶、三磷酸腺苷酶、琥珀酸脱氢酶、乳酸脱氢酶是钉螺进行有氧呼吸的关键酶，抑制这些酶的合成可以有效地杀灭钉螺。顾文彪等［30－31］用苦楝叶提取液浸泡钉螺发现三磷酸腺苷酶、琥珀酸脱氢酶和乳酸脱氢酶降低，而一氧化氮合成酶增高，一氧化氮合酶的升高可以使NO合成增加，破坏钉螺机体内的线粒体氧化磷酸化，使能量合成受抑制，达到杀灭钉螺的效果。王万贤等［32］分别采取樟树的新鲜叶、茎皮和根皮调配成1％、0．5％、0．1％、0．05％等4个不同浓度的溶液处理钉螺，结果显示钉螺体内的过氧化物酶的活性随着浸泡的时间延长活性降低，其中以根皮的效果最好，叶的效果较差，建议大量种植樟树作为生态林可达到较好的抑螺效果。
2钉螺的人工培养研究
2．1钉螺螺卵的孵化和幼螺的生长
对于钉螺螺卵的孵化和幼螺的生长，主要的影响因素为温度、水和食物。钉螺螺卵的正常孵化需要在水中或是湿润的泥面上［33］，饲料以奶粉及复合动物饲料为主，其中藻类喂养幼螺存活率较高，达90％以上，且生长良好［34－35］。田建国等［36］采用了收集螺卵恒温孵化法、直接恒温孵化法和自然状态孵化法三种方法对钉螺螺卵进行孵化，结果显示泥土也可以影响钉螺螺卵的孵化。
2．2成螺的人工培养
成螺培养因实验目的不同，室内培养方法也不尽相同，常用室内培养感染性钉螺是泥盘草纸饲养法［37］。成螺培养主要为感染性钉螺，其中毛蚴感染钉螺的比例至关重要，张聪等［38］采用泥钵内铺细土泥法，按毛蚴与钉螺数量比为5：1、10：1、20：1三种不同比例进行感染，结果显示毛蚴感染的比例为10：1时，钉螺阳性感染率最高。
3结语
表观遗传学和遗传学的关系范文6
三种主要的寿命理论
端粒理论指的是，所有的细胞染色体都有一个端粒（Telomere），年轻细胞的端粒很长，但在细胞不断复制的过程中会逐渐变短，当端粒太短时，细胞就会衰老，进而死亡，于是便引起生物和人的衰老，然后是死亡。不过，端粒酶（telomerase）可以延长和保护端粒，因而可以延长寿命。2009 年的诺贝尔生理学或医学奖授予美国加利福尼亚旧金山大学的伊丽莎白・布莱克本、美国巴尔的摩约翰・霍普金斯大学医学院的卡罗尔・格雷德和美国哈佛医学院的杰克・绍斯塔克，就是表彰他们发现了端粒和端粒酶保护染色体的机理。
长寿基因和衰老基因平衡理论是指，人和生物体内有长寿和衰老两类基因，它们的相互制约和平衡控制着寿命，这两类基因都不止一个和一种，而是有多种和多个。早在2008年，德国基尔大学医学院布拉德利・威尔科克斯等人就比较了德国388位逾100岁老人与731位年纪较小者的基因组成，发现100岁老人中频繁出现一种名为FOXO3A的基因，这种基因中的一种碱基变异让人更长寿。同时，该研究对3741名逾95岁日本老人的基因检测后，也获得了同样结论。因此，研究人员认为，FOXO3A基因是长寿基因的一种。
如今，韩国成均馆大学医学院分子细胞生物学教研室的申在均等人又通过老鼠试验证明，P62基因也是一种长寿基因，如果缺少这种基因，细胞内线粒体的功能会衰减，使生物体快速老化。P62基因能稳定名为Nrf2的转录因子，从而使称为Nqo1的抗氧化酵素维持在一定水平，结果会让细胞内的氧化物质和自由基减少，因而抑制老化，延长寿命。实验也证明，正常老鼠到老年时，体内的P62基因会急剧减少，也无法抑制老化。
相反，P16则是典型的衰老基因，它编码的蛋白质会使细胞进入衰老环节，让人呈现衰老外貌。
氧化剂理论是指，由于细胞中新陈代谢会产生氧化剂，后者可导致细胞的损害，这种损害累积到一定程度就引起衰老，最后导致生命的终结。因为，细胞分解食物获取能量的过程和持续燃烧过程非常相似，就像火炉里燃烧木柴、煤或燃气，即便燃料很环保，其氧化燃烧释放的污染物也可生成氧化剂和自由基，对细胞造成很大伤害。因此，衰老和死亡会不可避免地产生。
研究人员认为，任何针对这几种长寿和衰老机理的方式，如基因调控和服用药物都有可能抗御衰老和延长寿命。
基因调控仍然处于动物试验阶段
研究人员发现，一些动物，如燕鸥的细胞端粒比与其同样大小的其他动物的端粒变短的速度要慢得多，而且燕鸥的端粒酶能对缩短的端粒进行补充或维持端粒的长度。大部分动物在出生后不久端粒酶就失去功能，但燕鸥的端粒酶在整个生命期间都能保持活性，因而能让端粒维持长度，延缓衰老。其中的原理目前尚没有揭秘，但是，研究人员通过对涡虫的研究获得了一些答案。
一种叫做真涡虫（Planarian）的扁形蠕虫有着惊人的组织修复能力，把它们切成两段后，两边能再生出新的肌肉、皮肤、肠道甚至完整的大脑，而且这种再生好像能无限地进行下去。英国诺丁汉大学生物学院的阿齐兹・阿博贝克等人发现，真涡虫的成熟干细胞能修复缺损的组织和器官，避免老化。此外，它的染色体能主动保持端粒的长度，似乎能让真涡虫永生。
阿博贝克等人在实验中发现，有一种端粒酶基因在维持着真涡虫端粒的长度。在关闭该基因的活性后，真涡虫端粒开始变短，于是出现衰老的体征。但是，这种基因又与它们的繁殖方式有关。研究人员用两种真涡虫做实验，一种是有性繁殖，另一种是无性繁殖（克隆）。结果发现，无性繁殖的真涡虫再生时，端粒酶基因的活性大大增加，使干细胞能在分裂中保持端粒长度，但有性繁殖的真涡虫却没有出现这样的情况。
不过，研究人员现在对无性和有性繁殖造成的涡虫的端粒酶基因活性差异的机理并不十分清楚，如果能弄清其中的机理，对生物和人的长寿是有帮助的。因为，如果是无性繁殖增加了端粒酶的活性，从而保持端粒不变短以延长寿命，就说明这种方式能延长人和动物寿命。但是，无性繁殖对于人和高等生物来说是不可能的，尽管有人希望克隆人，但却为人类社会伦理和法律所不容，因此，目前要用这样的方式来增加寿命显然行不通。
但是，无性繁殖增加了端粒酶基因的活性也可能有另外的机制，因此，可以绕开无性繁殖来增加端粒酶基因活性。目前，这也只是一种想象，离现实还比较遥远。
当然，基因调控并非只是针对端粒和端粒酶，还有其他分子机制，如其他的基因调控。以色列巴伊兰大学的哈伊姆・科恩等人发现，Sirt基因能延长小鼠的寿命。此前，研究人员发现，包括人类在内的许多生物体内都有Sirt基因家族的成员，Sirt系列基因能延长线虫和果蝇的寿命。但哺乳动物通常拥有7种Sirt基因，确认这类基因能延长小鼠的寿命还是首次。不过，该种基因只是延长了雄鼠的寿命。
科恩等人首先在实验中发现，老鼠如果没有Sirt6基因，其生存状态就会出现与衰老相似的表现，于是他们通过转基因技术培养出Sirt6基因更为活跃的两个小鼠种群，并观察它们的寿命。结果表明，这两个种群中的雄鼠平均寿命分别延长了14.8%和16.9%，但雌鼠未发生类似变化。
目前，研究人员还不能解释这其中的原理，更不能解释为何Sirt6基因只使雄鼠延长了寿命而对雌鼠不管用。不过，即便可以通过转基因技术来移植Sirt6基因或通过基因调控使人体内的Sirt6基因活性提高，目前对人也还做不到。因此，让这一技术增加人的寿命也还只是一种希望。
表观遗传左右寿命
尽管长寿基因和衰老基因功能的平衡影响着人们的寿命，但是，要让基因发挥作用，尤其是让长寿基因发挥作用并同时抑制衰老基因的功能，就需要一种调整和修饰基因外观从而让特定基因发挥作用的机制，研究这种机制的科学就是表观遗传学（表观基因组学）。当然，表观基因组学更为严谨和学术的表述是，研究在基因组序列不变的情况下，一些遗传密码是如何调控基因表达并可稳定遗传下去的学科。
例如，DNA的后天性修饰（如甲基化修饰）、组蛋白的各种修饰等都是表观基因组的内容。人们都知道，同卵双胞胎由于有相同的基因，他们的相貌、性格、身高和行为方式等几乎一模一样。但是，生活中也有一些孪生子在成人后出现性格、健康和相貌方面的较大差异。以前，这种现象长期困扰着遗传学家。现在表观遗传已经能解释这种现象了。
一些遗传密码或分子可以在不影响DNA序列的情况下改变基因组的修饰，这种改变不仅可以影响个体的发育，而且还可以遗传下去。因此，这类变异被称为表观遗传修饰，也是导致遗传物质一致的孪生子出现个体差异的主要原因。
现在，长寿和衰老、人类多种重大疾病、干细胞研究、体细胞重编程研究和大脑功能等，都与表观遗传有重要联系。西班牙、葡萄牙和中国研究人员合作的一项研究证明，人的衰老与表观遗传有很大的关系。西班牙巴塞罗那市贝尔维特戈生物医学研究所癌症表观遗传学与生物学项目主任马尼尔・埃斯特尔等人比较了1名103岁老年男子和1名新生男婴的DNA样本，发现他们基因组上的甲基化修饰是不一样的。
在人类基因组中的1600多万个位置上，DNA都会通过甲基化的过程而被修饰。但是新生儿DNA的全部可能甲基化的位置约80%被甲基化了，百岁以上老人DNA可能甲基化的位置只有73%被甲基化。
总体而言，百岁老人DNA的甲基化区域比新生儿少50万个，这提示百岁老人存在不适当的基因转录模式。此后，埃斯特尔等人又对更多的新生儿和90～99岁老人的DNA进行分析和观察甲基化的情况。结果发现，90～99岁老人也比新生儿的DNA甲基化减少了。为了进行更多的比较，研究小组又对中年人的DNA甲基化进行了观察，结果发现，中年人的DNA甲基化水平介于高龄老人和新生儿之间。
研究人员认为，这些结果提出了一种解释衰老的机理，表观基因组的一些小变化，如DNA的甲基化，可以随着时间推移而变化，在导致基因表达和细胞功能更广泛的变化的同时，影响人的寿命。但是，表观遗传中的DNA甲基化是如何影响人的寿命的，还需要更多和更深入的研究来揭示。
与此同时，另一项研究表明，衰老基因与表观遗传存在一种互动关系，这种互动关系可能影响人的寿命。英国伦敦大学国王学院的研究人员与威康信托基金会桑格研究所的研究人员合作，发现一组衰老基因与表观遗传有关，也影响老年人的健康和寿命。
研究人员分析研究了172对32～80岁的双胞胎，主要观察他们的DNA表观遗传变化。在进行表观基因组扫描分析时，研究人员发现了490个与年龄有关的表观遗传变化，其中4个基因的表观遗传变化与胆固醇、肺功能和女性长寿等有关。
这表明，许多与年龄有关的表观遗传变化在一个人的整个生命过程中不断发生，而且，这些变化可能在生命的早期阶段就开始了。如果沿着这一思路研究下去，可以帮助了解衰老的机理，从而根据这些机理开发未来抗衰老的药物和疗法。
更为重要的是，也有很多研究表明，人的行为方式也能改变表观遗传，即改变某种DNA的修饰，从而延长寿命。因此，表观遗传是解开人和生物衰老奥秘的另一条重要线索。
清除体内的氧化剂
随着年龄增长和食物的消化供能，人体内堆积的垃圾和污染物，如氧化剂越来越多，从而损坏细胞，促进衰老和死亡。那么，使用能减少氧化剂的技术或药物是否能增寿呢？
美国南加利福尼亚大学的列奥纳多・戴维斯老年医学研究所教授凯文・戴维斯等人发现，随着细胞老化，它们调动一种天然抗氧化剂――Lon蛋白酶的能力会大大下降，而Lon蛋白酶负责把损坏的蛋白质分解并清除掉。这就意味着，如果能补充Lon蛋白酶，就有可能延长寿命。
在动物和人的细胞中有一种细胞器叫做线粒体，它是分解和利用能量的中心。在分解和利用能量过程中，氧气会跑出来与其他元素结合，生成具有破坏性的氧化剂，如过氧化氢，后者能损害或杀死细胞和组织。但是，Lon蛋白酶能从线粒体中清除被氧化了的蛋白质，因而能保护线粒体，并维持线粒体再生。
Lon蛋白酶是由南加州大学的研究人员于2002年发现的。随着年龄的增长，生物体内的线粒体功能会随机体老化而下降，而且，Lon蛋白酶的数量也会减少。正常情况下，当氧化剂攻击细胞时，细胞会召集Lon蛋白酶抵抗氧化剂。但是，老年人细胞的Lon蛋白酶明显减少，因而无力对抗氧化剂。
研究人员把人的肺细胞暴露在过氧化氢之中，观察肺细胞应对氧化剂的反应。结果发现，年轻细胞能在5小时内使细胞中的Lon蛋白酶数量增加1倍，并保持一整天。而且，在一些实验中，年轻细胞甚至能将Lon蛋白酶数量增加到7倍，这就大大增加了细胞抵御氧化剂从而防止衰老的能力。
但是，中年细胞要花一整天才能调动Lon蛋白酶，使其数量成倍增加，在此期间肺细胞则暴露于有害的氧化蛋白中。在老年细胞中，Lon蛋白酶只能调动起一半，而且在24小时内并无Lon蛋白酶赶来增援。这也意味着，中年人和老年人的细胞由于缺少Lon蛋白酶，其抗氧化的能力下降，也就不能阻止衰老。或者说，衰老的原因之一是由于缺少Lon蛋白酶。
但是，是否可以通过生产Lon蛋白酶让人服用来增强细胞的抗氧化能力，从而延缓衰老和延长寿命呢？目前，研究人员的回答是否定的。因为，Lon蛋白酶到达细胞之前，就会被消化系统分解成氨基酸。但是，是否能用注射来避免Lon蛋白酶被破坏呢？研究人员认为，这是一种方向，还需要大量的研究来证实。不过，通过其他方法提高人体内自身的Lon蛋白酶也是一种方法，当然，这也需要研究来证明。
药物的作用
很多人一直相信保健品和药物可以延年益寿，但是，使用保健品和药物延长寿命的研究却一直未能给出满意的答案。
早在2009年，美国得克萨斯大学健康科学中心、杰克逊实验室和密歇根大学的研究人员就用2000只实验鼠进行了延长老鼠寿命的药物研究，这种药物是一种免疫抑制剂――雷帕霉素。此前，曾有研究显示此类药物能延长酵母菌、线虫、果蝇等无脊椎动物的寿命。
研究人员在对小鼠的研究中发现，从小鼠20个月（相当于人类的60岁）开始，将雷帕霉素作为食物补充剂喂食小鼠，可使雄性小鼠的平均寿命延长9%，雌性小鼠的平均寿命延长13%。研究人员认为，雷帕霉素延长小鼠寿命的机理可能与饮食限制法相似，即采取了一种与热量限制法相同的生化路径，使得小鼠的细胞分裂繁殖的速度减慢，从而延长了寿命。
但是，杰克逊实验室的主要研究人员大卫・哈里森表示，要想让人服用这一药物以延长寿命恐怕难以实现，因为在人年轻时就开始服用这种药物，会让人遭受长时间的副作用影响，药物会抑制免疫系统，从而使得服用该类药物的人更易遭受感染和传染病的侵袭。而且，雷帕霉素的用药量也是一个障碍。人服用雷帕霉素的剂量通常为每天2～5毫克，而给实验鼠服用雷帕霉素以延长寿命的剂量高达每天每千克体重2.24毫克，以此观之，人类难以承受。
既然服用雷帕霉素延长寿命不现实，研究人员的目光又转移到延长端粒上面来，这就是用一种端粒酶来保护和延长端粒，从而延缓或不让细胞死亡，以延长寿命。人的端粒酶主要由三部分组成，一是端粒酶逆转录酶（TERT），二是端粒酶RNA，三是一种假尿嘧啶合成酶。现在，美国哈佛大学的研究人员发现，给老鼠使用TERT能延长其寿命，而TERT也就可以当作一种药物来使用。
研究人员发现，TERT是一个环状结构，在外形上与HIV病毒中的逆转录酶相似。研究人员用TERT对老鼠进行实验。他们首先饲养了一些经基因改造的老鼠，使这些老鼠因缺乏端粒酶造成端粒缩短而未老先衰，出现嗅觉衰退、脑部缩小、不育、肠部和脾脏受损等疾病和症状，另外，它们的皮肤、大脑、内脏和其他器官也迅速老化。
然后，哈佛大学的罗纳德・德皮尼奥等人在这些基因工程老鼠皮下植入TERT定时释放药物，以重启它们体内休眠的端粒基因，让端粒增长。一个月后，老鼠产生了康复迹象，大脑长出新细胞。在两个月内，注射了TERT的老鼠体内多处长出许多新的细胞，主要器官的功能改善，身体似乎返老还童，雄鼠还恢复了生殖功能。这些实验鼠最终活到正常鼠的寿命，但并不比普通老鼠寿命长。
