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重复的遗传学效应范文1
【关键词】染色体核型；Y染色体；大Y染色体；男性不育症
【中图分类号】R698+.2【文献标志码】A
世界卫生组织（WHO）规定，夫妇不采用任何避孕措施规律夫妻生活1年以上、由于男方因素造成女方不孕者称为男性不育。据统计，全球约有10%～15%的育龄夫妇受到不孕不育的困扰。生精功能障碍的分子调控机制目前仍有众多未解之谜；男性不育的病因复杂，包括感染、精索静脉曲张、免疫异常、理化因素及内分泌紊乱等外，约30%男性不育患者是由基因突变或染色体畸形等遗传因素引起＼[1，2＼]，尤应引起足够重视。
染色体多态性是指在正常人群中可见各种染色体形态微小变异，如结构、带型及强度差异等。这种多态性在个体中恒定，但在群体中会发生变异。对于男性，Y染色体是一个小的近端着丝粒染色体，大部分是异染色质，容易发生形态学的变化，从而导致Y染色体的异常。Y染色体长度的变异通常被认为是人类染色体多态性的一种，临床上最常见的即是大Y染色体，诊断标准是：同一核型中Y与18号染色体长度比较，Y≥18即为大Y＼[3，4＼]。
关于大Y染色体对男性生育力的影响及其临床效应，目前意见尚未统一。不可否认，Y染色体在性别决定和分化中起重要作用，Y染色体短臂上有决定因子（testis determining factor，TDF），而Y染色体长臂1区1带（Yq11）上有产生的调控基因，所以有研究认为大Y与子育异常特别是男性生殖功能有关联，有显著的临床效应；但是，基于人类Y染色体很大部分是异染色质，极易发生形态学变化，异染质中DNA过多重复很容易造成这种Y染色体长度的增加＼[5-7＼]，故也有的研究认为大Y是一种正常的多态性变异，并无临床意义＼[7，8＼]。随着生殖医学及男科学的进展，对于重度少、弱精症以及某些梗阻性无精症的患者可以通过单卵泡浆内注射技术（ICSI）解决生育难题＼[9＼]，但同时，从优生优育角度，潜在的遗传风险对子代的影响加剧，对其进行评估和干预显得尤为重要。因此，大Y染色体对男性生殖力的影响及其效应分析，值得深入探讨。
本研究通过回顾分析大Y染色体核型的临床效应来探讨其对男性生育力的影响，并分析在男性不育症临床诊疗中的指导意义。
1资料与方法
1.1研究对象与临床资料
研究对象包括从2007年1月至2013年6月期间，在我院妇产科遗传研究室进行染色体核型分析的患者。本研究人群均为成年男性，分为两组，A组包括配偶曾有不良孕产史或本次妊娠羊水穿刺发现胎儿染色体异常者，不良妊娠史包括自然流产史、胚胎停育、多发流产、畸形儿生育史、死胎死产史等，胎儿染色体异常包括大Y及其他异常核型等；B组是男性不育患者（包括重度少、弱精症、无精症、畸形症等）。所有病例均在专科门诊就诊，经专科医师进行详细询问病史及常规化验及检查排除内分泌、免疫、感染及外生殖器解剖异常等器质性病因后，诊断具备进行细胞遗传学核型分析的指征，常规抽取外周血，进行染色体核型分析。
1.2研究方法
外周血淋巴细胞常规培养68～72h，收获前加秋水仙素作用于细胞3～4h后常规方法制片。标准技术Trysin-Giemsa染色， G显带。计数30个细胞中期分裂相，分析5个核型；染色体异常者分析10个核型。根据人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN）对染色体进行命名。Y染色体的多态性多表现在有高度重复顺序的DNA区域，为异染色质区。判断标准：同一核型中，Y染色体长度≥18号染色体长度诊断为大Y。诊断结果经本院研究室2名遗传学家进行分析、认定及复核。
1.3统计分析
使用SPSS 13.0 Windows统计软件对所得数据进行分析，χ2检验分析不同组别之间的大Y检出率有无差别，P
2结果
2.1总体检测结果
2007年1月至2013年6月，共有2139例男性受检者，包括A组1326例，B组813例，共检出68例大Y染色体核型。其中，A组检出大Y核型47例，检出率为3.54%（本组大Y核型检出者的配偶同时行染色体核型分析：除1例核型表现为45，XX，rob（13；14）（q10；q10）外，其余均无异常，统计结果已剔除该例）；在B组，检出大Y核型21例，检出率为2.58%。
2.2不同组别间大Y检出率的比较
对两组间的大Y核型检出率进行比较，χ2=1.217，P>0.05，无统计学显著差异，具体结果见表1。
2.3大Y核型临床效应分析
对所有大Y核型检出者进行临床分析，不仅仅表现出无精症、少、弱精症等临床效应，导致男性不育；同时，在A组，研究对象已排除配偶的内分泌、免疫、感染及外生殖器解剖异常等器质性病因，并基于配偶的染色体核型分析正常，大Y核型对男性生育力的影响还间接地体现在其配偶胚胎停育、自然流产等不良妊娠结局上。结果见表2。
3讨论
环境污染的加剧及各种不良生活方式的影响，导致男性生育力呈现下降趋势。但随着医学技术的进步，对于严重男性生育力低下的患者，如无精症及重度少、弱精症等患者，胞浆内单注射技术（ICSI）使其有希望拥有生物学意义上的后代；与之相伴随，潜在的遗传风险对子代的影响也相应提高，目前的胚胎移植前遗传学诊断技术（PGD）并不能完全筛查所有的遗传疾病。男性不育症患者特别是重度生育力低下的患者临床表现多数是无精症、少精症、弱精症等，许多非梗阻性无症和严重少症患者的病因及发病机制尚不清楚，约30%患者是由染色体畸形或基因突变等遗传因素引起的不育＼[1＼]。因此，本研究探讨大Y染色体这种遗传多态性对男性生育力的影响及效应分析，具有很强的临床针对性。
Y染色体的长度只有X染色体的1/3，并且在重要区域缺乏与X染色体的重组，这将会导致Y染色体遗传性状慢慢衰退。关于人类Y染色体上的基因是否会因为缺乏重组而导致基因的大量丢失最终导致Y染色体的消亡以至影响到雄性个体的存在？这一命题曾经在科学界引起了很大的争议。关于大Y染色体核型是否对男性生育力造成影响，正是随着这种对Y染色体遗传变迁趋势的争议而逐渐被研究学界所关注。基于人类Y染色体很大部分是异染色质，极易发生形态学变化，异染质中DNA过多重复很容易造成这种Y染色体长度的增加＼[5-7＼]，故也有的研究认为大Y是一种正常的多态性变异，并无临床意义＼[7，8＼]。但是，细胞遗传学研究发现，Y染色体长臂的变异与男性生精障碍有密切关系＼[13，14＼]，因为DNA的过多重复可能产生剂量效应，影响正常的有丝分裂发生程序，基因调节及细胞分化异常。因此，也有观点认为大Y表现出临床效应。由于正常生育子代的男性很少去做染色体检查，故正常人群中大Y的发生率文献报道非常不一致，所以，关于大Y的临床意义如何目前并没有定论。
本研究在男性不育组共检出大Y核型21例，占大Y检出总数的30.87%，临床效应主要表现为少、弱精症及无精症等。在不良孕产结局组检出大Y核型47例，占大Y检出总数的69.13%，临床效应为胚胎停育、自然流产等。两组大Y的检出率分别为2.58%及3.54%，比较并不存在统计学差异（P>0.05）。事实上，广义的男性生殖功能障碍包括患者能使得女方受孕但不能生产健康活婴。因此，大Y对不良孕产结局有否影响也值得关注。
本研究发现大Y核型者临床表现为生育力低下，如弱精症、少精症及无精症等，以及配偶的自然流产及胚胎停育等不良妊娠结局（详见研究结果表1）。提示大Y核型可能具有一定的临床效应。调控机制可能与大Y长臂异染色质区的串联重复序列DNA过多的重复导致基因调控及细胞生长分化异常有关＼[10＼]。大Y核型的临床效应值得深入分析。何湘娇等＼[10-13＼]的研究提示，有一部分大Y核型并没有明显临床表现，本研究亦是发现有11例大Y核型者的配偶羊水穿刺显示胎儿亦是大Y核型（占大Y总数的16%），虽然亲代没有明显的临床表现。但是，相关报道提示大Y核型与癫痫，先天性智力低下、大脑发育不全、多动症等疾病都有密切关系＼[14，15＼]。所以，从优生优育的角度，即使夫妻双方临床表型无异常，羊水穿刺显示胎儿大Y核型者也应引起足够重视，需要通过后续深入研究解析大Y对子代健康的长期影响。
但是，大Y遗传多态性对生精功能调控的详细机制还有待于进一步解析，具体的分子生物学机制并不清楚。随着遗传学、基因组学、细胞及分子生物学等各学科的相互交叉与渗透，对大Y染色体与男性不育的关联将会有更深入的认识，同时也将为男性不育的治疗提供新的思路。大Y染色体对男性生育力及妊娠过程的调控机制还有待于在分子生物学层面进行深入研究＼[16，17＼]。
由于缺乏正常人群中大Y检出率的详实数据，因为正常生育健康活婴的男性很少去做染色体分析，所以男性不育及不良孕产结局中大Y检出率与正常人群携带者的比较还有待于深入探讨。但本研究基于回顾性临床分析发现，大Y核型可能表现出一定的临床效应，如男性不育症、配偶的不良妊娠结局等，值得临床上深入研究。
综上所述，大Y核型也许不仅仅是一种遗传多态性，而是可能具备一定的临床效应。大Y对男性不育及不良妊娠结局的关联需要在更多样本量及更高证据级别的研究中进一步论证及评估。
（致谢：感谢北大医院统计教研室李雪迎教授、华东师范大学医学统计中心执行副主任徐进副教授及赵华东博士在统计学方面给予的帮助。）
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重复的遗传学效应范文2
关键词：抑郁；遗传；环境；性别差异
分类号：B845
1 引言
抑郁通常用来指一系列范围较广的情绪问题，包括轻微的消极情绪到严重的情绪障碍。主要表现为悲伤、苦恼等消极情绪，伴随着退缩、注意力涣散等行为特征，重性抑郁患者还表现出失眠、厌食等躯体症状（cassano&Fava，2002；Compas，Ey，&Grant，1993）。抑郁是个体主要的情绪障碍和心理健康问题之一。在世界范围内，抑郁也是造成伤残和疾病负担的5种主要原因之一（Caspi et al.，2003）。
20世纪60年代以来，伴随着行为遗传学的兴起，愈来愈多的研究者开始关注遗传因素在抑郁发生发展中的作用。早期双生子研究显示，儿童青少年抑郁的遗传力约为0.24-0.55（Happonen etal。，2002；Rice，Harold，&Thapar，2002a）。近年来，继Caspi等人（2003）里程碑式的研究之后，采用分子遗传学范式探究抑郁的遗传基础及其与环境的相互作用机制成为抑郁研究领域的前沿课题之一。随着研究的深入，对于抑郁遗传基础的研究不断获得新的发现和突破，其中，较为引人注目的就是遗传因素（Aslund et al.，2009；Eley et al.，2004；Jacobson&Rowe，1999；Jansson et alJ，2004）及其与环境的交互作用（Hammen，Brennan，Keenan-Miller，Hazel，&Najman，2010；sj8berg etal.，2006；Vaske，Beaver，Wright，Boisvert，&Makarios，2009）对抑郁的影响存在显著性别差异。
考察抑郁遗传基础性别差异的表现及其原因，有助于推进抑郁产生机制的研究，对于解释抑郁的发生特点亦具有重要启示。鉴于此，本文对既有抑郁遗传基础的性别差异的相关研究进行综述，进而从性激素、环境敏感性及中间表型3个方面分析性别差异的原因，并在此基础上展望了未来研究的方向。
2 抑郁遗传基础的性别差异
通过对该领域相关文献的梳理，我们发现定量行为遗传学研究主要比较抑郁遗传率的性别差异，较早期的分子行为遗传学研究考察基因与抑郁简单关联的性别差异，随着研究深入，研究者开始探讨抑郁基因一环境交互作用（GxE）的性别差异。鉴于此，本文按照其发展沿革将抑郁遗传基础的性别差异归纳为两个方面：一是基因对抑郁的直接效应，二是基因与环境的交互效应（详见表1）。
2.1 遗传直接效应的性别差异
早期研究大多采用数量遗传学中的双生子范式考察抑郁遗传基础的性别差异。双生子研究通过比较同卵双生子和异卵双生子在心理发展特征上的相似程度来了解遗传和环境对表型变异的相对贡献，以遗传率作为衡量遗传效应大小的指标，即在某一群体的表型变异中，遗传效应所占的比例（曹丛，王美萍，张文新，陈光辉，2012；Plomin，DeFries，McCleam，&McGuffin，2001）。采用这种范式，Jacobson和Rowe（1999）以自我报告的方式对美国青少年健康追踪研究中的2302名青少年（平均年龄16岁）双生子进行了调查，结果显示女性抑郁情绪的遗传率大于男性。之后，Jansson等人（2004）以1918名瑞典老年双生子为被试的研究也发现女性抑郁的遗传率高于男性，而且这种性别差异不受抑郁测评方式（二分法或连续记分法）的影响。此外，Scourfield等人（2003）以儿童青少年（5-17岁）为被试，以母亲报告的被试抑郁症状为指标，考察了抑郁遗传率的性别差异问题，其研究结果亦表明女孩的抑郁遗传率高于男孩。
近年来，随着分子遗传学的兴起与发展，越来越多的研究者采用分子遗传学的方法对抑郁遗传基础的性别差异进行了考察。目前，大多数抑郁研究考察了5一羟色胺系统基因、多巴胺系统基因与抑郁的关联，例如5-HTTLPR（serotonin.transporter-linked promoter region，5-羟色胺转运体）基因、MAOA（monoamine oxidase A，单胺氧化酶A）基因、COMT（catechol-O-methyltransferase，儿茶酚胺氧位甲基转移酶）基因和DRD2 （D2dopamine receptor，多巴胺D2型受体）基因等。相关候选基因可以通过降解（如MAOA、COMT）和转运（如5-HTTLPR）功能调节突触间隙中5一羟色胺或多巴胺的水平，也可以改变脑内受体数量（如DRD2基因）调节信号传导，进而影响个体抑郁水平。
该领域的研究为抑郁遗传基因，特别是5-HTTLPR基因对抑郁影响的性别差异提供了进一步的证据，并且诸多研究一致表明5-HTTLPR基因与女性抑郁存在密切关联。譬如，Eley（2004）等人以377名10-20岁青少年为被试的研究发现，携带5-HTTLPR S等位基因（SS和SL基因型，研究者按照5-HTTLPR区域上重复序列的数量将基因型划分为由14个重复序列组成的短等位基因S和由16个重复序列组成的长等位基因L1的女性抑郁水平较低，但是5-HTTLPR基因与男性抑郁无关。Aslund（2009）等人以1482名17-18岁瑞典青少年为被试进行研究，结果亦发现5-HTTLPR基因多态性仅对女性的抑郁存在直接效应，携带ss基因型的女性其患抑郁的风险较低，但该基因多态性与男性抑郁无关。Uddin及其同事的一系列研究也表明5-HTTLPR基因仅对女性抑郁存在直接效应，具体表现为携带SL基因型的女性抑郁水平较低（Uddin et al.，2010；Uddin。De losSantos，Bakshis，Cheng，&Aiello，2011）。由此可见。5-HTTLPR基因与抑郁的关联存在显著的性别差异，但与此同时我们也注意到这些研究结果在具体基因型上仍然存在分歧，这或许与对5-HTTLPR基因rs25531多态性位点功能的划分有关，需要未来研究进一步进行探讨。
需要指出的是，有小部分研究发现某些遗传基因的直接效应只存在于男性群体中。如Nyman等人（2011）采用北芬兰出生序列（Northem FinlandBirth Cohort）追踪研究中的5225名成人为被试。探索多种候选基因与环境风险因素在抑郁发展中的作用，研究结果发现，DRD2基因仅与男性抑郁症状显著相关（Nyman et al.，201 1）。此外，Baekken等人以北特伦德拉格健康研究fNord-TrondelagHealth Study）中的5531名成人为被试，研究COMT基因与焦虑抑郁的关系，结果表明在男性群体中，携带Met/Met基因型的个体患抑郁的可能性显著低于Val/Val基因型携带者，但在女性中没有发现该趋势（Baekken，Skorpen，Stordal。Zwart，&Hagen，2008）。
综上所述，双生子和分子遗传学研究均表明遗传因素对抑郁的直接效应存在性别差异.而且分子遗传学研究资料进一步显示，不同遗传基因对男女个体抑郁的影响是不同的，5-HTTLPR可能是女性抑郁的风险基因，而对男性抑郁来说，COMT和DRD2基因的影响可能更大。
2.2 遗传与环境交互作用的性别差异
采用基因一环境设计考察抑郁的遗传基础是当前行为遗传学研究领域的前沿课题之一，诸多研究表明抑郁的GxE效应存在显著的性别差异。如Barr等人（2004）选择与人类直系同源的恒河猴为研究对象（恒河猴与人类在5-HTTLPR上具有相同的基因多态性），考察了5-HTTLPR基因与早期不利事件（early adversity）对压力刺激时的促。肾上腺皮质激素和皮质醇分泌的影响，结果发现由同伴养育（即早期不利处境）的雌性恒河猴中，携带5-HTTLPR S等位基因的个体促肾上腺皮质激素分泌增加，总体皮质醇水平下降（通常这一激素的反应模式被认为与压力导致的神经障碍有关），但在雄性中没有出现该反应模式。
除动物研究外，以人类为被试的研究也发现了同样的性别差异模式。例如，Eley等（2004）和Aslund等人（2009）的研究一致表明5-HTTLPR基因与负性生活事件（失业、重病、丧亲等）或虐待对抑郁的交互作用存在性别差异，携带S等位基因的女性在遭遇负性生活事件或虐待时，更容易出现抑郁症状。Hammen等人（2010）以346名青年为被试的研究发现携带5-HTTLPR S等位基因的个体，在15岁时经历的慢性家庭压力（父母关系质量、亲子关系质量等）越多，其成年后的抑郁水平越高，但这一交互效应只存在于女性群体中。Vaske等人以2023名青少年为被试，考察了DRD2基因TaqlA多态性与压力性生活事件对抑郁的交互效应，结果仅在非裔美国女性中发现了GxE效应（Vaske et al.，2009）。
然而，也有小部分研究获得了不同的研究结果。sjoberg等人（2006）以200名青少年（16.19岁）为被试，考察了5-HTTLPR与心理社会压力f创伤性家庭冲突、父母离异、居住地环境）对抑郁的影响，发现在男性和女性群体中GxE交互作用模式截然相反，在女性中，携带s等位基因的个体在经历了创伤性家庭冲突后其抑郁水平显著高于未经历家庭冲突的女性，然而在男性中，当携带L等位基因的个体处于风险环境（父母离异或居住条件不良等）中时，其患抑郁的风险较高。与此类似，Brummett等（2008）分别以288名和142名成人为被试进行了两项研究，结果均发现携带5-HTTLPR S等位基因的女性在面临压力性生活事件（亲属重病、社经地位）时，更容易出现抑郁症状，而携带5-HTTLPR L等位基因的男性在面临压力性生活事件时抑郁水平较高。最近，Priess-Grobe和Hyde（2013）以309名青少年为被试，考察了5-HTTLPR基因与负性生活事件（亲属死亡、父母离异等）对抑郁的影响以及MAOA基因与性别的调节作用（5-HTTLPR×负性生活事件×MAOA×性别），也发现在携带低活性MAOA基因型的个体中，5-HTTLPR基因与负性生活事件对抑郁的交互作用存在性别差异，携带S等位基因的女性经历的负性生活事件越多其抑郁水平越高，而在经历了负性生活事件的男性中，只有携带L等位基因的个体才表现出抑郁症状。以上3项研究似乎表明，面临压力时携带s等位基因的女孩容易患抑郁，而同样情况下携带L基因的男性患抑郁的风险较高。此外，Nyman等人（2011）的研究结果表明COMT基因rs4680多态性与环境的交互效应仅在男性中显著，携带G等位基因的男性在经历了环境压力后抑郁水平较高（Nyman et al.，2011）。
通过分析上述研究可以发现，抑郁的GxE效应存在显著的性别差异，并且在女性群体中的研究结果基本一致，如在压力环境下，携带5-HTTLPR S等位基因的女性的抑郁水平较高。但是，在男性群体中所获得的结论仍存在分歧。
导致男性群体中既有研究结论存在分歧的原因可能有以下几个方面：（1）多数研究采用的是单基因一环境交互作用的研究范式，而没有考察多基因的交互效应。人类行为具有复杂的遗传基础，多数人类行为并不像单基因遗传疾病（如亨廷顿舞蹈病）那样具有清晰简洁的模式，而是会依赖于环境因素和多种基因的交互作用（McGuffin，Riley，&Plomin，2001）。事实上，已有研究证实了多种基因间存在交互效应，并且提供了与单基因研究不同的结果，如上述Priess-Groben和Hyde（20131的研究结果显示，同时携带低活性MAOA和5-HTTLPR L等位基因的男性在经历了负性生活事件后抑郁水平较高，这与Aslund等人（2009）的单基因研究结果不一致。（2）研究者所选择的环境指标不同。多数研究只考察了压力性生活事件等直接对个体产生影响的近端风险因素（proximalrisk factors，指直接对个体产生影响的社会和身体经验，如负性生活事件、虐待等），如Eley等（2004）、Aslund等（2009）和Vaske（2009）等人以不利生活事件、虐待等为环境指标，均发现仅在女性群体中存在GxE效应，而少数不一致的研究则选择了远端风险因素（distal risk factors，指间接对个体产生影响的历史、文化、人口及地理特征等因素，如地区贫困水平等），如Uddin等（2010）选择了地区贫困水平等远端环境指标，发现仅在男性群体中存在G×E效应，而Moffitt等人指出远端环境的效应受到近端环境的调节（Moffitt，Caspi，&Rutter，2006），因而近端和远端风险因素的选择可能对研究结果具有重要影响。（3）研究对象的年龄不同。Moffitt等人（2006）指出在研究基因与不利环境对抑郁的作用时，年龄可能是导致大部分研究结果不一致的重要因素。如Eley等（2004）、Aslund（2009）等人选择青少年为被试的研究发现仅在女性群体中存在GxE效应，但是Brummett等（2008）以中老年人为被试的研究却发现5-HTTLPR基因与压力的交互作用在男性和女性群体中呈相反的作用模式。
3 抑郁遗传基础性别差异的原因
虽然尚未有研究对抑郁遗传基础性别差异的原因进行系统的分析总结，但综述既有文献资料可以发现，抑郁遗传基础的性别差异可能与性激素、个体对不同类型环境的敏感性以及中间表型有关。
3.1 性激素
性激素可能通过以下几个途径影响抑郁遗传基础的性别差异。首先，性激素直接调节基因与抑郁相关生理反应间的关系。Josephs等（2012、以成人为被试通过3种压力反应实验（研究1：通过社会排斥诱发地位威胁，研究2：认知失败，研究3：身体胜任力）考察了5-HTTLPR基因与素对皮质醇水平的交互作用，研究结果均发现在素水平较高时，携带5-HTTLPR S等位基因的个体的皮质醇水平较高，而携带LL基因型的个体皮质醇水平较低，但当素水平较低时，两种基因型的个体皮质醇水平相差不大甚至携带LL基因型的个体皮质醇水平更高，这一结果表明5-HTTLPR基因与皮质醇反应的关系受到素的调节，而已有研究显示重性抑郁患者的皮质醇水平较高（Maes，Jacobs，Suy，Minner，&Raus，1989），这提示我们性激素可能通过调节遗传基因与抑郁间的关联，进而影响抑郁遗传基础的性别差异，因此有必要进一步探索性激素对基因～抑郁关联的影响。
其次，性激素影响抑郁相关基因的表达。研究发现雌激素可以改变对5-羟色胺（serotonin，5-HT）神经递质有重要作用的基因的表达，这种改变会增加5-HT的合成，减少5-HT的自我阻断（Pecins-Thompson&Bethea，1998；Pecins-Thompson，Brown，&Bethea，1998）。Gundlah等人通过对切除卵巢的恒河猴进行雌性激素治疗（注射雌激素）发现。雌激素的增加会降低中缝核及下丘脑中MAOA基因的表达（Gundlah，Lu，&Bethea，2002），而有研究指出5-HT水平较低的人群更容易产生抑郁（Priess-Groben&Hyde，2013），因而，受雌激素调节的MAOA基因转录减少，会增加突触间隙中5-HT水平，进而影响个体抑郁的发生与发展。
第三，雌激素直接影响5.羟色胺系统的功能。研究者从不同的方面考察了雌激素对5-羟色胺系统功能的影响。首先，雌激素可以影响中脑和下丘脑5-羟色胺受体水平（Beyer et al.，2003；Zhou，Cunningham，&Thomas，2002）。与此一致，Chakravorty和Halbreich（1997）的研究也发现雌激素可以调节5-HT1受体和5-HT2受体，减少单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）活性。其次，雌激素可以增加5-HT的合成（Dickinson&Curzon，1986）。简言之，雌激素和其他性激素一样作用于细胞内的雌激素受体（Rubinow&Schmidt，2003），当荷尔蒙与受体相结合时，调节编码基因的转录，制造大量蛋白，而这些蛋白对合成五羟色胺来说恰恰是必不可少的。最后，雌激素还能增强5-HT的活性。如Halbreich等人（1995）发现处于绝经期的女性5-HT的活性显著降低，而且更易产生情绪障碍，研究同时指出使用雌激素替代疗法（注射雌激素）可以显著减少抑郁的易感性并且增加了5-HT抗抑郁药物的功效。换言之，雌激素在5-HT功能上的累积效应就如同这一系统的激动剂（agonist）（Halbreich，1997）。
值得指出的是，抑郁的性别差异通常出现在青春期，表现为青春期女孩的抑郁水平高于男孩（Uddin et al.，2011；Piccinelli&Wilknson，2000），但是这一时期女孩的雌激素是升高的，这与上述研究中提到的“低雌激素水平与抑郁有关”相矛盾。对此，一种可能的解释是由于女性在青春期时雌激素迅速升高，导致雌激素内稳态（estrogenhomeostasis）紊乱，而这一紊乱会扰乱五羟色胺的合成过程并引绪障碍（Halbreich&Kahn，2001）。还有一种可能的解释是性激素与抑郁的关系可能是非线性的。如一项男性研究指出素水平与抑郁症的关系呈u型曲线，即素水平过高或者过低，个体的抑郁水平较高（Booth，Johnson，&Granger，1999）。
3.2 环境敏感性的性别差异
众所周知，环境因素（如压力性事件）是抑郁的重要预测源。如前所述，遗传和环境对抑郁的交互作用存在性别差异，这既与特定遗传基因对两性存在不同影响有关，也可能与男女对环境的敏感性不同有关。一项对346名青年人的研究发现，携带5-HTTLPR S等位基因的女性，其经历的慢性家庭压力（如父母争吵等）越多，患抑郁的可能性越大，但这一GXE效应在男性中并不存在。换言之，相比男性，携带5-HTTLPR S等位基因的女性对家庭人际关系（如父母婚姻质量和亲子关系质量）更为敏感（Hammen et al.，2010）。然而，Uddin等人（2010）以1084名青少年为被试的研究则发现，当地区贫困水平（该地区接受公共救助家庭的比例）较高时，携带5-HTTLPR SL基因型的男性患抑郁的风险较低，而这一GXE交互作用在女性群体中并不显著，这与Hammen等人（2010）的研究结论截然相反。通过分析上述研究方法可以发现，两项研究选择的环境指标存在差异，前者选择的是家庭环境变量，而后者选择的为社会环境变量。这些研究结果提示，男女对不同类型的环境敏感性可能存在差异。Sjoberg等人（2006）的研究进一步证明了该假设的合理性。他们采用不同类型的环境指标（创伤性家庭冲突、父母离异、居住地环境）发现，携带5-HTTLPR L等位基因的男性更容易受到公共居住环境和父母离异的消极影响，而携带5-HTTLPR S等位基因的女性则更容易受到伤害性家庭冲突（与父母或兄弟姐妹的关系等）的影响。
结合上述研究可推知，在宏观社会环境水平（如社区环境）上，男性的敏感性要大于女性，但在人际关系及家庭水平的环境变量上，女性的敏感性要高于男性，但需要指出的是在离婚这一环境指标上，男性的敏感性更高。虽然既有研究表明男女对不同类型的环境敏感程度存在差异，但大多相关研究测量的是女性较为敏感的环境变量。此外，多数研究只考察了消极环境变量的作用，忽略了积极环境对个体抑郁性别差异的贡献：而已有研究发现在社会支持水平较高的环境下.携带5-HTTLPR S等位基因的个体患抑郁的风险较低（Kaufman et al.，2004）。因而，有必要进一步探究不同类型和不同性质的环境指标对抑郁遗传基础性别差异的作用。
3.3 中间表型（intermediate phenotype）
中间表型（intermediate phenotype）是内在的、可遗传的、稳定的个人特质，如神经生理结构、生物化学成分、认知等，与心理障碍、精神疾病等密切相关（Meyer-Lindenberg&Weinberger，2006）。正如心理学家Uher和McGuffin（2008）所言，中间表型比外在的心理症状更具有遗传性，对中间表型的研究将会扩展和深化已知的基因一环境交互作用。近期，已有研究表明基因对抑郁的效应可能受到注意偏好、消极推理风格等中间表型的调节。如Gibb Uhrlass，Grassia，McGeary和Benas（2009）的一项研究发现，5-HTTLPR基因、儿童推理风格和母亲情绪性批评三者存在交互作用，具体表现为在具有消极推理风格的儿童中，携带5-HTTLPR SS基因型的个体经历的母亲情绪性批评越多，其抑郁水平越高。Gibb，Benas和Grassia（2009）的另一项研究还检验了5-HTTLPR基因、母亲抑郁病史与儿童注意偏好之间的联系，结果也发现母亲抑郁水平越高，携带5-HTTLPR S等位基因且同时表现出对悲伤面孔注意回避的儿童患抑郁的可能性更大。伴随着功能性磁共振成像（fMRI）等神经成像技术的广泛应用，研究者开始考察脑功能、脑结构等中间表型与抑郁遗传基础的关联。由于杏仁核活性与个体抑郁有关（Lonsdorf et al.，2009），因此通过考察5-HTTLPR基因与杏仁核活性关联的研究可以推知中间表型对遗传效应的调节作用。Lemogne等人（2011）的研究发现在不同的认知评估任务中，5-HTTLPR基因与生活压力对杏仁核活性的作用模式相反，具体表现为，在自我指向的认知评估任务中，随着生活压力的增加，S等位基因携带者的杏仁核活性降低，而LL基因型携带者的杏仁核活性增强；但在情绪标签的认知评估任务中，随着生活压力的增加，s等位基因携带者的杏仁核活性增强，LL基因型携带者的杏仁核活性则降低。此外，情绪系统中其他脑结构与基因的关联也备受关注（Cole et al.，2011；Andms et al.，2012；Drabant et al.，2012），如Drabant等人（2012）考察了大脑边缘系统与5。HTTLPR基因的关联，结果发现，与携带5-HTTLPR L等位基因的女性相比，携带sS基因型的女性在面临压力情境时表现出杏仁核、海马、前脑岛、丘脑、丘脑后结节、尾状核、楔前叶、前扣带回和内侧前额叶等脑区活性的显著增强，而这些脑区活性的增强与焦虑抑郁密切相关。
上述研究表明遗传效应可能受到中间表型的调节，并且既有研究发现中间表型存在显著的性别差异。如在青少年阶段具有消极归因风格的女性要显著多于男性（Hankin&Abramson，2002；Nolen-Hoeksema&Girgus，1994），并且在女性群体中消极归因风格与抑郁的联系比在男性中更为密切（Gladstone，Kaslow，Seeley，&Lewinsohn，1997）。除了消极归因风格外，反思（rumination）倾向也是抑郁的特征之一（Nolen-Hoeksema，2000），一项关于成人的追踪研究发现反思倾向存在显著的性别差异，女性的反思倾向显著高于男性（Nolen-Hoeksema，Larson，&Grayson，1999），这些研究结果提示，抑郁遗传基础的性别差异可能部分归因于中间表型的性别差异。
4 小结与展望
抑郁具有复杂的遗传基础，不论是遗传直接效应还是遗传一环境的交互作用均存在显著的性别差异，尽管一些具体结论还存在分歧。本文通过综述已有文献，从性激素、环境敏感性及个体中间表型三方面讨论了抑郁遗传基础性别差异的可能原因。基于以上分析，我们认为未来研究应该更加关注如下问题：
（1）采用多基因一环境设计考察抑郁遗传基础的性别差异。
由前可知，多数研究采用的是单基因一环境交互作用的研究范式，即使有的研究（Eley et al.，2004；Nyman et al.，201 1）同时考察了多种基因，也仅仅是分析单个基因与环境对抑郁的影响，并没有考察多种基因的交互效应。然而，神经递质之间的功能关系十分复杂，一种递质功能紊乱可能引起另外一种或几种递质的功能失衡，从而导致一定的病理生理现象（王美萍，张文新，2010）。不同基因间存在交互效应，如Kaufman等人（2006）的一项研究就发现BDNF（brain derived neurophicfactor，脑源性神机更营养因子）和5-HTTLPR基因对个体抑郁存在交互效应。如前所述多基因研究与单基因研究的结果也往往不同，因此未来研究应尽可能采用多基因一环境设计更深入地考察抑郁的遗传基础及其性别差异。
（2）考察不同类型和性质的环境与遗传基因交互影响抑郁的性别差异。
如前所述，抑郁遗传基础的性别差异可能是个体对不同类型的环境的敏感性存在差异造成的，多数研究并没有给男性敏感的环境变量以足够的重视，因此未来研究应同时采用男性和女性的敏感环境因素，考察其在抑郁遗传基础中的效应。此外，现有抑郁的分子遗传学研究的理论基础多是“素质一压力模型”（diathesis-stress model），由于该模型认为，当个体处于应激或高压状态时，具有某种不良遗传素质的个体更容易发生心理与行为问题，因而以该模型为理论基础的研究多以压力性生活事件等消极环境为指标来考察抑郁的GxE效应（Aslund et al.，2009；Caspi et al.，2003；Beach et al.，2010）。然而，新近兴起的理论模型——“不同易感性模型”（differential susceptibilitymodel）明确提出并证明，某些基因型的个体也更容易受到积极成长环境的影响而表现良好或优秀（Belsky&Pluess，2009；Ellis，Boyce，Belsky，Bakermans-Kranenburg，&van Ijzendoom，2011）。因此，现有以“素质一压力模型”为理论基础的研究未能揭示GxE交互作用的多种可能方式，携带不同基因型个体对积极环境的敏感性是否存在性别差异也是未来研究需要进一步重点考察的内容。
（3）抑郁遗传基础的性别差异的发展变化。
重复的遗传学效应范文3
关键词:医学遗传学;混合式学习;教学改革
2017年《国务院办公厅关于深化医教协同进一步推进医学教育改革与发展的意见》提出，未来五年制临床医学将成为医学本科教育的主流，到2020年全科、儿科等紧缺人才培养得到加强。作为几乎涉及所有专科的基础跨学科课程，医学遗传学的学科重要性日益凸显。在实际人才需求上，与欧美等国家相比，我国临床遗传咨询人才短缺严重，因此，增设了临床遗传专科进行规范化培训。随着近年来遗传学理论的快速更新、精准医学理念的提出，基因编辑、高通量的测序等技术日趋成熟、成本快速下降，许多疾病的预测、诊断和治疗正在逐步成为现实［1］。作为生命科学领域发展最迅速的前沿学科之一，从理论知识到实践运用，无一不对医学遗传学的人才培养和教学质量提出了更高要求。然而，我国地方高校本科临床医学专业的医学遗传学课程教学却存在与临床需求脱节的情况:在校授课教师多为基础医学相关领域的研究型人员，且研究领域的局限性导致无法将知识点之间融会贯通，出现课程知识点堆砌导致体系散乱、单元孤立等状况。另一方面，教师在授课过程中，由于知识点繁多、课时紧张等因素，课堂上难以开展充分的案例讨论和临床前沿的学习［2］。前期我们初步探索并建立了基于智慧教学工具雨课堂的混合式学习模式，即“课前预习－课堂讨论－课后提升”的学习过程［3］。课程设计方案的优化主要分为两块:①进行知识点分块，基于两个维度开展:一是立足学习要求分块的信息传递类和能力素养类知识;二是立足实际学情和人才培养要求的重难点分块。②明确教学方案，主要包括课前、课堂、课后的学习内容和课堂开展形式，在此基础上制作了覆盖课程所有环节的全周期智慧教学课件包。本文是在前期基础上进一步凝练课程知识点、对课堂环节进行再设计的实践与思考。
1混合式学习模式构建的核心思路
混合式学习模式的设计并非简单地添加线上内容，而应在学习内容上突出课程特色，教学设计突出重点。医学遗传学是一门强调基础与临床相融合的交叉学科。为了帮助学生在看似不同的章节之间挖掘知识网络之间的内在联系，完善和构建遗传学的知识体系，我们从课程改革之初便确立了核心思路:以教师成长为基石，以学生的未来发展为中心，简单知识线上学，复杂内容线下学。所谓的简单知识，指的是以记忆、理解、应用等低层次目标为学习要求的知识点;学生往往对这些知识点有所基础，或知识点本身简单易懂。而复杂内容则以分析、评价、创造等高层次目标为学习要求，需要通过充分的思考、交流、试错和修订的过程才能使学生形成深度学习的延伸和拓。此外，由于医学自身的特点，这部分线下学习还包括医患沟通的艺术等医学人文精神的培养［4］。其中，课程的建设核心是“线下”，一切线上资源的设计与整合都是为了线下服务，而线下课堂的建设集中在临床案例库的建设和教学环节的设计。
2混合式学习模式的设计与实践
课程总学时为24个理论学时，课程考核主要由三部分构成:一是平时的课前/课上/课后的任务或小测，占比20%;二是分组学习的课堂表现，包括案例讨论、情景模拟等，占比20%;三是期末考核，占比60%。
2．1突出课程特色，构建医教协同教学模式，建立案例库
我国在遗传专科的建设方面推进缓慢，本科临床专业学生的医学遗传学课程的实验课时数少，有些医学院甚至没有安排实验课。教师的讲解常停留于教材，与临床脱节。因此，课程组于2015年起开始与本地三甲医院的临床遗传室建立起稳定的教学合作关系，每届均挑选学生在假期到遗传室开展2周的临床见习。见习学生将在课堂上与班级同学分享见习经历，从而带动全班学生加深对遗传专科相关科室的认识。5年以来，临床见习方案不断完善。考虑到临床学生早临床、早科研、早社会的培养要求，目前已形成“临床+科研”为构架的学习方案。其中，临床板块包括染色体核型分析操作、遗传咨询学习等内容;科研板块则以某种遗传方式的遗传性疾病相关研究的文献阅读和思考为主。这些来自临床一线的学习内容的设计，极大程度丰富了见习学生的眼界，提升了学生的临床思维能力和科研学习能力。另一方面，课程组与临床合作建设和完善教学案例库。案例库分为3组:①经典孟德尔遗传的典型案例;②非经典孟德尔遗传的典型案例;③子病风险估算类案例。在此基础上，我们设计了环环相扣的问题，通过问题来引导学生思考和发现基础知识与临床实践之间的关系，目前已连续实践至第4年。案例教学方法促进了理论知识与临床实践的结合，为医学生将来进入临床工作起到了很好的铺垫作用［5］。
2．2立足培养目标，重塑课程内容，设计总体学习方案
为了合理梳理线上和线下学习的知识点，主讲教师秉持以学促教的理念，连续多年参加省医学会的医学遗传学分会学术会议，接受了临床遗传咨询师的培训，明确了本科教学培养方案和临床实际人才需求上的契合点。立足本科教学的培养目标，我们进一步把课程划分为两个维度:第一个维度的考虑是知识点是否能够通过直接输入完成学习，划分为信息传递类和能力素养类。前者包括医学遗传学相关的经典概念、特殊概念、常见疾病遗传方式、表型和机制等知识点的记忆、理解和简单应用能力;后者以临床思维、科研思维以及医学人文精神培养等为主，属于高阶性的培养目标，包括遗传性疾病案例的讨论和剖析能力、相关诊疗方案或基础研究前沿的学习能力以及在分组讨论和情景模拟中的团队协作能力、医患换位思考的能力等。另一个维度是基于临床实际进展和知识点的难易程度，划分为重点、难点和重难点。重点指基于临床应用和科学前沿2个角度，要求学生必须熟练掌握的内容，需要练习和简要讲解加以巩固。而难点则指学生较难快速理解的晦涩概念或临床复杂现象背后的机制，需要教师的讲解结合学生的充分思考和讨论才能达成学习目标。将所有知识点划分到上述两个维度后，针对信息传递类的重点知识通过“布置课前练习+课堂小测”达成低阶性的学习目标，而难点知识则增加课堂讨论以加深理解。例如人类基因、基因突变、人类染色体、染色体畸变等章节的大部分内容均属于重点知识，其中的移码突变、三核苷酸重复扩增等突变类型、罗伯逊易位携带者的遗传效应等则属于难点知识。针对能力素养类的重难点则主要通过充分的案例讨论、情景模拟等方式达成高阶性的学习目标，例如地中海贫血、唐氏综合征等遗传性疾病的分子机制、诊疗方案、预防措施等内容。
重复的遗传学效应范文4
基因多态性是指基因的某些位点可以发生中性改变，使DNA的一级结构各不相同，但并不影响基因的表达，形成多态。基因的多态性可以看作是在分子水平上的个体区别的遗传标志，有很多表现的方式：最常见的是单核苷酸多态性（SNP），还有短片段重复序列、插入和缺失多态性等。与稀有和高外显率的致病性突变不同，SNP广泛存在于人群中，是广义上基因点突变，其发生率在1%以上。易感基因的特点是基因变异本身，并不直接导致疾病的发生，而只造成集体患病的潜在危险性增加，一旦外界有因素介入，即可导致疾病发生。多基因病属高发疾病，严重影响着人类的健康。常见的多基因病及其诱发基因：
其一，精神分裂症。精神分裂症是一种严重的精神疾病，全世界约有1%的人患有这种疾病。表现为患者认知能力的障碍和大脑异常。目前认为，精神分裂症是一种多基因遗传病。研究表明，GULP1基因的两个单核苷酸多肽位点都显著的与精神分裂症有关。
其二，心血管疾病。冠状动脉硬化性心脏病（简称冠心病）是由遗传和环境因素共同所致的复杂疾病，许多研究表明血管紧张素转换酶（ACE）基因、血管紧张素原（AGT）基因及内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因多态性与基因型表达的冠心病相关。急性心肌梗死（AMI）也被证明是与环境相关的多基因病，其家族史被认为是一个独立的危险因素。随着近年来对基因组学和分子生物学的发展，确定了一系列的AMI易感基因及相关单核苷酸多肽（SNP）位点。
其三，唇腭裂。唇腭裂是一种常见的先天畸形，发生率为0.1豫耀0.2豫。在不同人群中有15%耀20%的家族史，因此遗传因素被认为在唇腭裂的病因学中占重要地位。不同的人特定区域如1q，2p，4p，6p，14q，17q，19q均发现与唇腭裂的发病相关的基因位点。在我国，非综合征型唇腭裂发病率较高。非综合征型唇裂伴或不伴腭裂指不伴发其它系统畸形的不属于任何综合征的唇裂、唇裂合并腭裂的总称，这是一种常见的颌面部先天畸形。已确定的非综合征型唇腭裂易感基因包括：定位于1p36.3，编码5，10原亚甲基四氢叶酸还原酶基因MTH-FR；定位于2p13，编码多肽类生长因子的基因TG原F琢；定位于1q32原1q41，编码蛋白质与DNA结合域的干扰素调节因子IRF6；定位于4p16的同源异型盒基因MSX1；定位于11q23的脊髓灰质炎受体相关基因PVRL1等。
其四，瘢痕疙瘩家系。瘢痕疙瘩是人类特有的一种创伤后病理性瘢痕愈合现象，其发病的主要因素，其遗传模式为常染色体显性遗传伴外显不完全，且瘢痕疙瘩的发病存在显著的种族差异。对日本家系和非洲裔美国人家系的易感基因定位研究，确定其易感基因位点分别与染色体2q23和7p11存在连锁关系。
其五，新生儿聋病。耳聋是环境和遗传因素引起的常见疾病，新生儿严重听力受损的发生率约为0.1豫，其中约60豫的耳聋患者是遗传性的。听力损失相关基因具有明显的异质性，在不同种族人群中，极重度非综合征型听力损失患者，单纯由GJB2基因突变导致的听力损失高达30%耀50%。线粒体12SrRNA1555G，1494T？以及SLC26A4基因的突变患者在出生之时未必表现出听力损失，而是在接触药物和头部震荡外伤后出现听力损失。可以通过家系分析，给予家系中高位人群预警，也能避免聋病患者的出现。也可以通过婚前遗传学咨询的产前咨询、检测，避免耳聋基因的继续下传。
重复的遗传学效应范文5
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关键词 染色体变异 遗传效应
中图分类号 Q-49 文献标识码 E
染色体变异是人教版必修二第5章第2节的内容，本节内容中有关染色体结构变异和染色体数目变异的知识是学生学习的重点，同时，染色体结构变异中的易位以及染色体数目变异中的单倍体、单倍体育种等知识是学生学习的难点。从知识的接受角度来说，染色体结构变异、数目变异以及单倍体等都属于新概念。建构主义认为：学习是学生的经验体系在一定的环境中自内而外的“生长”，它首先要以学生原有的知识经验为基础实现知识的建构，即以已知迁移到未知，或者说从旧知识推出新知识，再加以应用。从这个角度来说，学生学习的困难可从染色体变异发生的原因以及遗传效应推理来得以化解。笔者以学生概念学习思维递进层次性为顺序整理了以下内容，以帮助学生克服概念学习的困难。
1 染色体是会断裂的
染色体是真核生物细胞内易被碱性染料着色的一种无定形物质，由完整的双链DNA分子、组蛋白和非组蛋白及少量RNA所组成，在细胞分裂间期染色质丝组成网状的染色质状态，在分裂期核蛋白纤丝近多级螺旋化形成有固定形态的染色体。染色体的结构并非一成不变的，在细胞内酶以及射线、病毒感染、药物和环境等外因作用下，染色体会发生断裂。尽管断裂经常发生，但显然大部分断裂可“自愈”，而不引起染色体结构变化。但没有先发生断裂，就没有结构的异常，染色体断裂是结构重排、结构异常的重要前提。在减数分裂或有丝分裂中均可发生染色体断裂。
2 染色体结构变异的产生及遗传效应
染色体结构变异的类型有缺失、重复、倒位和易位。其发生的机制及可能导致的遗传效应分别如下。
2.1 缺失
染色体如果在长臂或短臂接近末端的一个阶段发生一次断裂，就会造成该染色体缺失远侧节段的现象；如果同一染色体的两臂同时发生断裂，而余下的两臂又从断裂端重接，便会形成环状染色体；如果在染色体的着丝粒一侧的短臂或长臂发生两处断裂，产生3个节段，中间片段脱离后，近侧端（离着丝粒近）和远侧端（离着丝粒远）的断面彼此连接，就会形成一条中央缺失的染色体。断裂后无着丝粒的片段由于没有纺锤丝附着的着丝粒，所以在细胞分裂过程中都会丢失。
染色体的缺失必然导致相应的基因丢失，大片段的缺失甚至在杂合状态下也是致死的，但有些生物很小片段缺失的纯合体能够存活。如果缺失的部分包括某些显性基因，那同源染色体上的隐性基因也能得以表现，这称之为假显性。
2.2 重复
在减数分裂时同源染色体两两配对，这时候的染色单体如果发生断裂，并且非姐妹染色单体都发生断裂，就会发生重新连接，如果断裂和连接是交互式的，一般只会产生基因的重组，不会导致染色体结构的变化。但如果断裂点不是等同的，又发生了重新连接，就会导致不等交换，使一条染色体上发生一小段的重复，而另一条染色体上则缺失了这一小段。
重复的遗传学效应相对缓和，但若重复片段较大，也会影响个体的生活力，甚至死亡。
2.3 倒位
如果一条染色体上同时出现两处断裂，中间的片段旋转180°后又重新连接起来，就会导致这一片段上的基因排列顺序也会发生颠倒。倒位是自然界常见的一种染色体结构变异。
同源染色体都发生倒位，这叫做倒位纯合体；有一些倒位，无论发生在杂合或纯合状态都不会产生表型效应，表明断裂发生在基因的非编码区。在植物中尚未发生倒位与突变的联系，这可能是因为能够传递的倒位都是经过配子体筛选的结果，或者是因为植物的单拷贝基因数目太少，断裂点很少发生在它的编码序列之中。但许多动物的倒位纯合体有致死作用，这可能与断裂的发生影响了重要基因的结构和表达有关，所以有些资料上说倒位不改变染色体上基因的数量，只造成基因的重排，有可能还需深入研究。
2.4 易位
非同源染色体之间节段的转移所引起的染色体重排叫易位。如果两个非同源染色体中各产生一个断裂，并相互交换断裂形成的片段，就会导致相互易位；如果一条染色体的断片插入到另一条非同源染色体的非末端区段当中（实际是一种转座），就会导致单向易位；如果某条染色体发生三处断裂，其中一个断裂片段插入同一染色体中，形成衍生染色体；如果断裂发生在着丝粒区，就容易发生整个臂（或几乎整个臂）的转移或交换。
两对染色体上原来不连锁的基因，如果靠近易位断点，就会使非同源染色体上的基因易位到一条染色体上，出现假连锁现象。另外，如果易位导致正常位置的癌基因插入正常表达的基因内部，就会激活癌基因，从而导致癌变。倒位和易位还会影响基因与邻近基因的位置关系，从而引起表型的改变。
学生最容易混淆的是易位与同源染色体上非姐妹染色单体之间交叉互换而导致的基因重组。两者最主要的区别在于发生染色体断裂和连接的主体。其实，如果同源染色体上非姐妹染色单体之间的交叉互换是非等位性的，如2.2所述，就会导致缺失和重复。
3 染色体数目变异的产生及遗传效应
染色体数目变异有个别染色体数目增加或减少的，也有染色体数目以染色体组的形式成倍地增加和减少的。其发生的机制及遗传效应分别如下。
3.1 个别染色体数目增加或减少
个别染色体数目增加或减少一般发生于减数分裂过程中，由于同源染色体不分离或提前分离而形成（n-1）或（n+1）的配子，由这些配子和正常配子结合，或由它们相互结合便产生各种非整倍体。也有发生在有丝分裂过程中的，着丝点分裂后二条染色体都移向一极，导致一个子细胞多了一条染色体（2n+1），一个子细胞少了一条染色体（2n-1）。
二倍体中缺少了一条染色体，就会形成（2n-1）的单体，由于缺失的染色体尚有同源染色体中的另一条，如果上面有一些隐性的有害基因就会得到直接表达，这和前面所述的由于缺失而导致的假显性相似。一般二倍体生物的单体是不能成活的，这与丢失的基因有关。相应的，（2n+1）的三体是比较普遍的，在一般二倍体动物、植物中都有存活的三体，这说明细胞中额外多一条染色体的影响要比少一条的小。
3.2 染色体数目成倍地增加或减少
3.2.1 单倍体
单倍体多数来源于无融合生殖，其中主要是孤雌生殖，也就是由未受精的卵细胞发育而成，如蜜蜂、番茄、棉花、咖啡等，也可能是由精核进入胚囊后直接发育成胚。目前人工获得单倍体的方法常用的是用花药或花粉进行组培，也有用子房进行培养获得的。
二倍体的单倍体植株弱小，由于减数分裂时没有同源染色体的配对，所以染色体随机分配的结果是不能形成平衡配子，所以单倍体是不育的。但也有例外，蜜蜂的雄蜂进行减数分裂时第一次分裂全部染色体都移向一极，另一极没有染色体，所以，其产生的次级精母细胞染色体数目并没有减半，然后再进行正常的第二次分裂，产生与雄蜂同样染色体数量的。
3.2.2 多倍体
染色体数目整倍地增加可在体细胞有丝分裂过程中发生，如染色体已经复制而细胞不分裂，就产生染色体数目加倍的体细胞。这种情况如发生在受精卵发育初期，就产生多倍体；如发生在个体发育的后期，就产生正常个体和多倍体的嵌合体。染色体数目加倍也可发生在减数分裂过程中，产生染色体数目未减半的配子，由这样的配子结合而成多倍体。一个二倍体未减半的配子和正常配子受精就发育成三倍体。在自然条件下，由未减半的配子受精形成多倍体的可能性较大。目前人工获得多倍体常用的方法是秋水仙素处理萌发的种子或幼苗。
多倍体的植株由于染色体数目增加了，其茎粗、叶大，花、种子和果实等也大一些。但也有特殊情况：有的多倍体个体和器官的大小没有明显变化，有的反而比原来的二倍体小，此外，染色体加倍后出现一些不良反应，如叶子皱缩、分蘖减少、生长缓慢、成熟延迟及育性降低等等。
学生对于染色体的结构、有丝分裂以及减数分裂是已知的，如果能够在学生已知知识的基础上演绎出染色体结构以及数目变化的类型，使学生明白知识的前后联系，相互之间的因果关系，使学生所学新知识是在原有知识基础之上衍生出来的，就会减少学生学习的负担，同时，也提高了课堂学习的思维参与度和深度，使学生在获取知识的同时，学习能力能够得到同步发展，这是课程标准的要求，也是我们的终极追求。
重复的遗传学效应范文6
基因多态性是指基因的某些位点可以发生中性改变，使DNA的一级结构各不相同，但并不影响基因的表达，形成多态。基因的多态性可以看作是在分子水平上的个体区别的遗传标志，有很多表现的方式：最常见的是单核苷酸多态性（SNP），还有短片段重复序列、插入和缺失多态性等。与稀有和高外显率的致病性突变不同，SNP广泛存在于人群中，是广义上基因点突变，其发生率在1%以上。易感基因的特点是基因变异本身，并不直接导致疾病的发生，而只造成集体患病的潜在危险性增加，一旦外界有因素介入，即可导致疾病发生。多基因病属高发疾病，严重影响着人类的健康。常见的多基因病及其诱发基因：
其一，精神分裂症。精神分裂症是一种严重的精神疾病，全世界约有1%的人患有这种疾病。表现为患者认知能力的障碍和大脑异常。目前认为，精神分裂症是一种多基因遗传病。经典的连锁分析和候选基因关联分析及最近的全基因组扫描，发现可能的精神分裂症易感基因主要包括：COMT，NRGI，DTNBP1，DISCI，G72，DAAO，RGS4等；对患者死后脑组织的分子水平研究也发现一些易感基因：DLX1，REELIN，SEMAPHORIN3A等。通过对精神分裂症患者和正常人的脑容量比较发现，精神分裂症患者的脑容量较小。一些研究中也发现，与大脑容量相关的易感基因GULP1与精神分裂症也相关，人的GULP1基因位于2号染色体上。研究表明，GULP1基因的两个单核苷酸多肽位点（SNP）rs2004888和rs4522565都显著的与精神分裂症有关。
其二，心血管疾病。冠状动脉硬化性心脏病（简称冠心病）是由遗传和环境因素共同所致的复杂疾病，许多研究表明血管紧张素转换酶（ACE）基因、血管紧张素原（AGT）基因及内皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因多态性与基因型表达的冠心病相关。急性心肌梗死（AMI）也被证明是与环境相关的多基因病，其家族史被认为是一个独立的危险因素。随着近年来对基因组学和分子生物学的发展，确定了一系列的AMI易感基因及相关单核苷酸多肽（SNP）位点。除上述致冠心病的易感基因外，还包括与男性AMI相关的CX37基因的C1019T及AT1R基因A1166C。原发性高血压（EHT）也是由遗传易感性和环境因素共同决定的疾病，研究表明，AGT235M，ACEALUD和ApoBXall被证明与中国汉族人群原发性高血压有关。
其三，唇腭裂。唇腭裂是一种常见的先天畸形，发生率为0.1％～0.2％。在不同人群中有15%～20%的家族史，因此遗传因素被认为在唇腭裂的病因学中占重要地位。不同的人特定区域如1q，2p，4p，6p，14q，17q，19q均发现与唇腭裂的发病相关的基因位点。在我国，非综合征型唇腭裂发病率较高。非综合征型唇裂伴或不伴腭裂指不伴发其它系统畸形的不属于任何综合征的唇裂、唇裂合并腭裂的总称，这是一种常见的颌面部先天畸形。已确定的非综合征型唇腭裂易感基因包括：定位于1p36.3，编码5，10－亚甲基四氢叶酸还原酶基因MTH-FR；定位于2p13，编码多肽类生长因子的基因TGFα；定位于1q32－1q41，编码蛋白质与DNA结合域的干扰素调节因子IRF6；定位于4p16的同源异型盒基因MSX1；定位于11q23的脊髓灰质炎受体相关基因PVRL1等。
其四，瘢痕疙瘩家系。瘢痕疙瘩是人类特有的一种创伤后病理性瘢痕愈合现象，其发病的主要因素，其遗传模式为常染色体显性遗传伴外显不完全，且瘢痕疙瘩的发病存在显著的种族差异。对日本家系和非洲裔美国人家系的易感基因定位研究，确定其易感基因位点分别与染色体2q23和7p11存在连锁关系。
