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医药制剂行业分析范文1
本院制剂多年来生产的中药制剂由于疗效确切 , 价格低廉 , 深受临床和广大患者的好评。本文对本院 2011~2013 年中药制剂的药物利用度进行统计分析 , 更加明示医院制剂存在的必要性及发展前景。
1、资料与方法
1. 1一般资料 从信息科调取 2011~2013 年本院中药制剂的相关数据 , 包括名称、规格、销售量、用药金额等。用世界卫生组织 (WHO) 使用药物利用研究的常用方法限定日剂量 (DDD) 等来统计分析本院中药制剂。DDD 定义是指某一特定药物为治疗主要适应证而设定的用于成人的平均日剂量 , 以限定日剂量为单位的某药品的消耗量 , 反应的是用药频度的大小即为限定日计量数 (DDDs), 用于制剂之间的比较。
1. 2评价指标 本院中药制剂均是本院名老中医多年来临床经验、疗效确切的验方 , 剂型多以颗粒剂、合剂、丸剂为主。
2011~2013 年本院中药制剂使用情况稳中有升 , 上升幅度均超过 15%。其中 , 清胃化湿合剂、清热止咳合剂、清热合剂以销售金额计算始终保持在前三位 , 清胃化湿合剂 3 年来一直排列第一位 , 销售金额还在逐年递增。此外 , 清胃化湿合剂、清热合剂、鼻渊合剂、搜风凉血丸、健胃消胀颗粒、复方银花感冒颗粒等的销售金额也在大幅度上升。从 DDDs 依次排列后经过研究发现可以得到这样的结论, 清胃化湿合剂、清热止咳合剂 DDDs 位居前列。
3、讨论
3. 1中药制剂使用情况 2011~2013 年本院中药制剂使用排名前三的用药金额、DDDs 占总量的 51.45%~55.08% 和47.91%~54.24%, 成下降状态。除清热止咳合剂、活血再通丸使用金额略有下降 , 其他中药制剂使用金额都稳中有升 , 而十种中药制剂构成比均有下降趋势。究其原因 , 由于中药制剂起效慢、口感差、特别是对于慢性病需长期治疗 , 患者用药依从性较差。
3. 2医院制剂存在的重大意义 ①弥补市场供应不足。医院制剂就是医院自己配制的药品 , 它由医院的制剂室根据本医院临床需要按照固定处方配制而成 , 是市场上买不到也不允许在市场上流通的药品 , 所以医院制剂就弥补了临床必需而市场没有的药品。②是研发新药的基础和源泉 , 据报道我国已批准上市的中成药 90% 以上的品种是在医疗制剂的基础上研发出来的。“龙牡壮骨颗粒”来源于武汉市儿童医院的医院制剂 ;“金叶败毒颗粒”原是同济医院制剂等 , 再有复方丹参滴丸、薏花仁油、康莱特注射液、胃苏颗粒、消渴丸、通心络胶囊等都源于医院制剂, 目前年销售额均超过亿元。③本院研发的复方银花感冒颗粒、金菊利咽颗粒、活血再通丸、清热止咳合剂、清胃化湿合剂、搜风凉血丸、益母净口服液、防风苦参颗粒等药品 , 因疗效确切、市场上没有、不可替代、价格低廉而深受广大患者欢迎 , 产生了良好的社会效益。
3. 3医院制剂发展方向 中药是我国传统医药 , 应大力发掘、整理、提高 , 如果中药制剂满足不了临床的需要 , 中医就象无源之水、无本之木失去了坚强的后盾 , 所以医院制剂健康发展 , 关系到祖国医药的发展。①引进先进的仪器设备、开发新剂型。先进的仪器设备和技术是生产高质量药品的必要保障 , 在中药提取方面已有超声、微波、动态逆流等提取浓缩机 , 具有省时、节能、提取效率高等优点。同时 ,研发泡腾颗粒、气雾剂等新剂型来满足临床需要。②培养高素质的人才队伍。医院制剂室应重视现有人员的培养 , 同时引进高学历人才 , 研发出疗效更好、使用更方便、副作用更小的新剂型。
近年来 , 本院加大了对制剂室建设的投入 , 并按照《医疗机构制剂配制质量管理规范》(GPP)的规定完成了大规模的硬件改造 , 并验收达标。目前 , 本院制剂室新研发的儿科用药气雾剂也已投入临床使用 , 因疗效确切 , 用药无痛苦 ,深受患儿及家长的好评;为了克服患儿服用儿科煮散口感差、煎煮困难的缺点 , 正在研发免煎儿科散剂 , 在保证用药疗效的同时为患者提供更多的用药选择。
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医药制剂行业分析范文2
经历了2008年的严峻考验，化工行业景气度下滑，已是毋庸质疑。尤其是去年三季度以来，行业利润增速、利润率都开始呈现快速下降的态势。
华泰证券认为，由于宏观经济增速可能大幅放缓，2009年对化工品的需求也将放缓。而化工行业固定资产投资增速连续几年保持较高速度，新增产能较大，因此，产能过剩和需求下降的情况将在今后两年表现得尤为突出，行业竞争必定会更加激烈。
中原证券报告也认为，目前，化工行业处于周期加速下跌阶段。由于本轮行业周期下行，伴随着国内经济周期景气下行，因而，化工行业整体复苏尚需时日。从今年形势来看，一季度，可能是化工行业整体业绩同比下滑幅度最大的时期，因为相对去年一季度，行业盈利状况比较理想。预计今年二季度之后，化工行业整体业绩下滑幅度会逐步减小。综合考虑化工行业的前景，中原证券给予其2009年“弱于大市”评级。
尽管行业整体前景不被看好，但分析人士也认为，由于化工产品众多，以及各个产品具有上下游等复杂的关系，不排除某些子行业存在较大的投资机会。华泰证券认为，受益于国家对基础设施建设的大力投资，化工子行业中的硝酸――硝酸铵――炸药产业链，将存在一定的投资机会。
同时，农药行业受宏观经济放缓影响较小。再加上，目前我国农药消费尚属较低水平、国家支农政策、全球气候变暖、经济作物增加等因素，都将促进我国农药行业的发展，未来几年我国农药仍有望保持15%的平稳增长。因此，农药行业的发展前景，也为机构所看好。另外，磷化工行业由于国内外较大的价差，预计今年仍有较好的增长。
从个股来看，诺普信（002215）被众多机构赋予“推荐”评级。作为一家纯农药制剂企业，公司已连续3年保持50％以上的增长率，截至2008年三季度末，公司实现营业收入9.57亿元。但全国农药制剂市场在400亿元人民币左右，公司目前的市场占有率仅在2.5％左右，未来市场空间广阔。据申银万国分析师预测，2009年至2010年，该股综合每股盈利将为0.84元和1.10元。
医药制剂行业分析范文3
1.1内在风险因素
就西药制剂的用药原理来说，每种西药制剂都具有不同的药用原理，每种西药制剂之间都或多或少的存在一定的相克问题，西药制剂之间具有相冲性，这就是西药制剂的内在风险。虽然，很多的人都明白西药制剂之间存在这种相克性和相冲性的风险因素，但是这种风险因素也是不可避免的，这种因素是西药制剂本身所具有的，无法从根本上消除这种风险。因此，在临床西药制剂质量管理中，主要是采取有效的措施将这种风险性降到最低，实施有效的风险管理，通过建立风险管理制度，来保障西药制剂的质量，从而保障西药制剂使用的安全。同时，临床上应用西药制剂时，应该通过实施严格的风险管理制度，要确保临床医生与药房人员充分沟通，使之充分了解药物的适应证与禁忌证，使得临床应用时尽可能的确保药物不良作用达到最小，而治疗作用达到最大。
1.2外在风险因素
外在风险因素表现在很多方面，可以说外在风险因素是影响西药制剂质量的主要方面，因此，要注重对外在风险因素进行有效的分析，从而保障西药制剂的应用质量。而外在的风险因素主要包括以下几个方面：首先是设计中存在的不合理问题。就我国目前各大中医院的西药制剂室来说，其在设计上都存在不合理的问题。很多的西药制剂室在规格上并不符合使用的要求，针对西药制剂室的布局来说，其在工艺、功能以及总体的布局上都存在严重的偏差，而且其在设计的过程中，都没有严格的按照相关的设计标准进行建设，这就使得西药制剂室的整体建设并不能够满足使用的要求，这样就会为西药制剂的质量管理带来一定的风险，从而影响到西药制剂的研究质量。其次，我国的西药制剂普遍存在标准不同意的问题。国家对西药制剂生产的强制标准为《中国药典》、《中国医院制剂规范》等一系列的规范。但是相同的西药制剂，其制备工艺、生产条件、检验标准等都不相同，因此这些规范中也存在着西药制剂相同，但是标准不同。再次，管理不规范。目前国内对于西药制剂的管理所遵循的规范是《医疗机构制剂配制质量管理规范》，然而从实践来看，各个级别的医院对于此规范的理解程度不一、执行力度不同，存在着诸多问题，如：关键工作制度缺失、配制时操作规范不严谨、配制记录不及时、留样观察执行不彻底、生产设备维护不按时、称量器具定期检定记录不完善甚至是缺失等。然后，技术力量薄弱。西药制剂专业人员缺乏是国内各级医院药剂科普遍存在的问题，同时现实反应出的问题多样，如:药剂人员配制技能较差，缺乏风险管理的意识，专业培训与进修不充分，学术间的沟通交流机会少。最后，生产设备较为落后。西药制剂质量管理中的重要保障之一就是一整套可靠、稳定、先进的生产设备。医院西药制剂普遍存在着但是数量偏小，故通过规模化的自动化药物生产设备生产的可能性极小。
2风险管理制度的实施
2.1遵守质量控制各项标准
要想有效的保障西药制剂的质量，高效的实施风险管理制度，就需要我国的各大医院以及各项卫生组织机构能够严格的按照相关的西药制剂质量控制标准来降低西药制剂的质量风险，并且要积极向同行业先进者进行学习，提高自身的风险管理质量，完善风险管理制度。要全面、及时的了解国家相关医药政策的变化，根据药品生产标准来进行西药制剂的研究，对于国外西药制剂的研究过程进行跟踪了解，将其融合到我国的西药制剂研究中，从而提高我国西药制剂的研究质量，以保障我国西药制剂质量风险管理制度可以顺利的实施。
2.2制定规范化的综合管理体系
我国相继出台了多部有关药品制剂生产质量管理的条例，在进行西药制剂研究和生产的过程中，一定要严格按照相关的药品制剂质量管理体系来对药品质量管理风险进行有效的评估，从而保障西药制剂研究的质量。一般来说，在对西药制剂进行配置的过程中，也会因为各种因素的影响而影响到西药制剂的质量，这些风险因素会使得西药制剂的安全性降低，因此，需要建立相关的风险管理体系，对西药制剂研究过程中的各项风险因素进行有效的处理，对于出现风险因素较多的卫生岗位要注意实施岗位责任制度，从而降低岗位风险。同时，要严格履行岗位职责，把职责落实到实处，形成严格质量管理体系，进而能保证质量水平的稳定，减少质量隐患。
2.3提高制剂人员的技术水平
提高西药制剂人员的技术水平是提高西药制剂的质量水平的关键所在。医院药剂科要通过进修学习、学术交流、轮训培养、在岗培养等多种方式来提高制剂人员的业务水平。要使得制剂人员专业知识能得到不断强化和更新，进而能使其主动实施各项质量管理制度。药房人员能有效辨别西药制剂潜在的质量风险，并能及时处理，显著降低发生的事故及差错的几率，确保西药制剂的质量管理监控。
3结束语
医药制剂行业分析范文4
关键词：中药制剂工程设备；PAT技术；NIR在线分析技术；自动控制；研究方向
现代社会，随着经济水平的提高，人们对于健康问题越来越重视，而在保健身体方面，很多人使用的是天然的药物，特别是在日本和韩国，传统的医药工业大国开始着手研究现代的中药提取技术，并采用科学的技术，将中药的使用范围进一步扩大，同时，西方一些国家的中草药发展技术也有着迅速的发展，特别是90年代以来，增长的比例逐渐加快。因此，做好中草药的提取技术和控制技术，是世界医学普遍关注的重点问题。
1 中药制剂装备自动化及在线监控现状
1.1 原料药设备
所谓中药自动化设备技术是指利用高科技的手段，提取动植物和矿物总的有机成分的一种机器设备，这种机器设备的技术方法有提取、分离、过滤、干燥等各个程序，每个程序都需要专业的人士进行处理，保证其有效性。而在中药原料药的生产过程中，提取物一般是采用多功能的提取罐进行的，也可以采用三效的浓缩机或是干燥机来进行操作。中药中的提取物分离过程和装备要求具有更高的科技水平，生产的过程需要手动控制，以免造成失稳现象，在药品质量的检测方面要做到细致入微，单元的装备主要是流水线的生产过程，周期长，成本高，因此，实现高技术水平的药物提取工程是当今工作的重点。
1.2 固体制剂设备
我国国内的重要企业一般制造的是固体的制剂，这种固体制剂设备大多数是单机操作，通过粉碎机和分离机的共同运转，保证基本的药品生产流程。而在药物生产的过程中，采用的是人工的方法，这种国内的设备不仅速度慢，而且质量难以保证，在质量的监督控制方面也有所不足，和发达国家有一定的差距，这是现阶段应该改进的方面。
1.3 液体制剂设备
国内对于中药液体制剂的配料和过滤过程十分重视，采用一定规格的配料罐和过滤其进行配料和过滤，同时在质量的检测方面有固定的检测设备。一般的注射剂生产过程中，设备的自动化程度较高，先进的技术发展直接关系着生产药品的稳定性，是优良的制药装备。比如我国某处生产注射剂的生产线采用的是来自德国公司的检测设备，整体的检测过程自动化程度高，稳定性能好，可追溯性明显不同，为该厂的产品开发和研制提供了保障。
2 在线监控技术与制药装备自动化
国外的一些发达国家在制药设备方面重视化程度高，特别是对于设备的自动化和控制化水平，具有完备的在线控制功能。而在线控制功能设备可以有效的对信息进行分析和处理，保证其连线的准确性。这些先进的制药设备可以做到随机控制，实时分析，自动报警的功能，也可以在线检测产品的质量，这些技术都是我国现阶段需要提高和发展的重要方向。
2.1 PAT 技术
制药生产过程中每一项单元操作工艺参数的变化都会影响到最终产品的质量。国内中药制药生产环节缺乏有效的过程检测手段，大多只能根据经验确定过程是否完成。如混合、干燥、提取、分离纯化等都未能实现在线实时监测，成为药品生产过程质量控制的盲点。随着cGMP的深入实施、科技技术水平的发展，在线监测技术将在制药生产过程中占有重要地位。在线质量监控技术可近似地定义为PAT（ProcessAnalytical Technology）过程分析技术。PAT过程分析技术在欧美等发达国家的研究较多，在制药行业中的应用也越来越广泛。
2.2 PAT技术中的热点――近红外（NIR）光谱分析技术
近红外光谱在线分析技术在制药工程中的应用研究成为热点，以下对其做简单介绍。在线近红外光谱分析技术由硬件、分析软件和分析模型3部分组成。
2.2.1 硬件
近红外光谱在线分析技术的硬件组成主要有光谱仪、取样系统、测样装置、样品预处理系统等部分。在实际应用中，还应有防爆系统、界外样品抓样系统等。其中：（1）光谱仪是整个在线分析系统的心脏。通常按需要综合评价仪器的各种性能，以稳定性、波长范围、分辨率、采集时间、信噪比等指标来选择仪器。（2）用于液体分析时，采用泵抽采样、压差引样或定位直接取样测量；用于固体样品分析时，采用漫反射定位直接测量。（3）固体样品分析时，一般无需预处理工作。
2.2.2 分析软件
在线近红外光谱分析系统的软件需具有光谱实时采集、化学计量学光谱分析定量定性模型的建立、待测样品类型及模型界外样品的判断、样品性质或组成的定量计算等功能。此外，还应包括数据与信息显示功能、数据管理功能、通讯功能、故障诊断与安全功能、监控功能、网络化功能。
2.3 PAT 技术和制药装备自动化的关系
PAT技术被定义为一种可以通过测定关键性的过程参数和质量指标来设计、分析、控制药品生产过程的机理和手段。通过在药品生产过程中使用PAT技术，提高对生产过程、关键参数和产品质量的过程控制，使产品质量变得精确和可靠，增加产品最终质量保障。
3、我国中药医药自动化及在线监控技术的研究
探索方向结合我国中药生产过程及装备现状，借鉴欧美发达国家先进的在线监测及控制技术和水平，以尽快实现中药现代化，笔者认为目前主要研究探索的方向为：
（1）开发完善的中药提取浓缩纯化成套生产装置，该装置除应具备温度、流量、压力、液位、时间、加料量的控制功能、过程流程模拟显示功能、数据的存储及打印功能外，还应具备有效成分含量的在线监测及控制功能，以确保工艺产品的稳定性及可控性。
（2）研究探索PAT 技术在固体制剂过程的混合、干燥、制粒、压片、包衣等工序中的应用，包括分析仪器的开发研究、过程监测模型及分析模型的建立。
（3）开发性能稳定、高自控程度的液体制剂生产线及生产装置，研究探索PAT技术在液体制剂过程中在线清洗、有效物质含量监测控制的技术路线及过程模型构建，建立完备的在线质量监控及验证体系。
4、结语
总而言之，通过上述几个方面的研究得知，我国的中药制剂技术水平和发达的国家相比还有一定的差距，特别是在制药的自动化控制方面，急需提高。随着时代的发展和全球化水平的提高，各种先进的信息技术将会进一步的共享，为我国的制药事业发展做出指导和贡献。我国的科技人员更要以此为契机，学习国外的先进技术，在保证基本的药物提取过程中，为中药事业尽绵薄之力。
参考文献
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医药制剂行业分析范文5
中药是中国人民数千年积累的财富,随着国际医药产业竞争日益激烈,对传统中药产业提出了现代化和国际化的要求,这就要求我们传统中药的质量控制方法也要更加完善,只有这样才能让中药走向国际市场。
中药为多成分体系,其药效是众多单一的活性化学成分的协同综合作用,甚至某些“非活性成分”也起重要的协同作用,体现了中医理论“整体观念”和“辨证施治”的精髓,因此,利用中药指纹图谱质量评价体系分析中药成分的整体特性是目前大家所关注的。
1 中药指纹图谱的概念和分类
1.1 概念 中药指纹图谱是指某种(或某产地)中药材或中成药经适当的处理后,采用一定的分析手段,得到的能够标志该中药材或中成药特征的色谱或光谱的图谱。指纹图谱的作用主要是反映复杂成分的中药及其制剂内在质量的均一性和稳定性。广义的中药指纹图谱包括化学指纹图谱和DNA指纹图谱,狭义的指纹图谱仅指化学指纹图谱。本文所指的中药指纹图谱指前者,它是目前国内外广泛接受的一种中药质量控制模式和技术,同时也是中药理论研究与新药开发的研究模式和体系。
1.2 分类 ①按应用对象分类:可分为中药材(原料药材)指纹图谱、中药原料药(包括饮片、配伍颗粒)指纹图谱和中药制剂指纹图谱。中药材指纹图谱按测定手段又可分为化学(成分)指纹图谱和DNA指纹图谱[1];②按测定手段分类:可分为中药化学(成分)指纹图谱和中药生物指纹图谱。中药化学(成分)指纹图谱系指采用光谱、色谱和其他分析方法建立的用以表征中药化学成分的特征的指纹图谱。光谱最常用的是红外光谱(IR)。色谱最常用的是薄层色谱(TLC)、气相色谱(GC)、高效液相色谱(HPLC)和毛细管电泳(CE)。其他方法包括波谱[质谱(MS)和核磁共振谱(NMR)]和联用技术[25]。
2 中药指纹图谱在控制原料药材质量中的地位和重要性
国际社会对药品的要求是“安全、有效、经济”,对于中成药这样的物质群的质量控制方法近20年来也日趋共识[6]。WHO草药评价指导原则中规定,如果草药的活性成分不能鉴别,可以通过色谱指纹图谱证明产品质量的一致。中国国家食品药品监督管理局要求到2002年末,所有申报的中药注射剂均应有相关的指纹图谱资料,包括中药原料、提取物、产品,3种图谱的峰形必须有相关性,否则不予受理。这对推动中药现代化、产业化和国际化具有重大作用,可确立中药在国际医药学界应有的地位。
中药化学成分的多样性和复杂性是发挥其疗效的物质基础,同时也是质量评价的重点与难点。在现阶段,建立全面反映所含化学成分的指纹图谱,将更有效的体现中药成分的复杂性,从而更好的评价中药的质量[7]。
3 研究实施中药指纹图谱的重要环节是制剂工艺的规范和优化
中国卫生部原颁发的药品标准收载的许多老产品和新的三类中成药产品的生产工艺大部分简单粗糙,既难以保证产品的稳定,更无法提供高质量产品,必然对指纹图谱研究增加困难。中药注射剂由于剂型的需要,生产工艺相对精细,“杂质”相对较少,但工艺是否稳定还是需要注意的问题。欧洲草药制剂的生产工艺大多以“标准浸膏”投料[8],减少了以草药作起始原料带来的不稳定因素,甚至有厂家专门生产多种草药的“标准浸膏”提供给制剂厂。每种浸膏均附有质量标准,或按照制剂厂家的要求生产“标准浸膏”。将来至少中药注射剂的工艺将药材投料改为浸膏投料是不可避免的;以有效部位投料可能也是一种趋势。
4 中药指纹图谱在制剂中的应用
4.1 光谱法
4.1.1 紫外光谱法(UV) 紫外吸收光谱主要用于化合物结构鉴定和含量测定。李守信等[11]采用二阶导数光谱法测定抗感颗粒中氯原子的含量。
4.1.2 红外光谱法(IR) 属于分子振动光谱,是有机分子的吸收光谱,可提供分子中有关官能团的内在信息,“指纹”对异构体有选择性,可进行定量及无损分析。虞科等[9]提出一种近红外漫反射光谱快速测定复方丹参滴丸有效成分的新方法,采用HPLC为对照分析法,对未知样本进行含量测定,可用于中药复方制剂有效成分的快速检测。
4.2 色谱法
4.2.1 薄层色谱法(TLC) 薄层色谱指纹图谱用固定波长对薄层展开的各斑点进行扫描,所得的扫描图谱比目测的层析图谱更客观准确,具有快速,经济,可靠,操作简便,适用范围广,重现性好的优点。它的主要不足是“柱效”较低[10],对靠细微特征方可鉴别的指纹特征灵敏度也不够,对外部环境条件(温度,湿度)要求较高,操作要求规范,熟练。
4.2.2 高效液相色谱法(HPLC) 高效液相色谱法是运用较多的分析方法,60%～70%的有机物均可应用。高效液相色谱法与质谱(MS)联用,能够将未知成分的各峰进行归属。张力新等[11]用高效液相色谱法对肾康注射液中的主要大黄进行分析,确定了大黄药材的指纹图谱分析方法。
4.2.3 气相色谱法(GC) 气相色谱法具有高效,高选择性,高灵敏度,进样量小且分析速度快等优点,但样品必须具有一定挥发性及热稳定性,因此限制了其应用范围,其主要应用于一些挥发性成分的鉴定。气相色谱指纹图谱主要应用于含挥发性成分较多的中药材及中药制剂的质量鉴定和质量控制。冯毅凡等[12]对华佗再造丸及其主要药味红花、川芎、当归、天南星、冰片、吴茱萸的石油醚提取物进行了气相色谱分析,获取了其GC指纹图谱,并根据其指纹特征对华佗再造丸进行质量评价。
4.2.4 高速逆流色谱法(HSCCC) HSCCC是当前国际流行的新型的液液分配技术,具有很好的适应性。其分离度和重现性与HPLC基本相同,但它操作更为简便,容易掌握,对样品的预处理要求低,仅需一般粗提物即可,该技术的回收率高,能实现梯度操作,易能重复进样。沈平[13]利用HSCCC技术对多种中药进行了指纹分析都得到了较好效果,可用于中药的质量控制和分析。
4.2.5 高效毛细管电泳法(HPCE) 本法具有分离模式多,分离效率高,速度快,适用范围广,所需样品量和试剂量少等优点。戴开金等[14]采用HPCE构建了黄连药材及葛根苏连汤中黄连生物碱的指纹图谱,作为控制黄连药材及葛根苏连制剂的内在质量标准。
4.3 X射线衍射法(XRD) 当某一物质进行衍射分析时,该物质被X射线照射而产生不同程度的衍射现象。X衍射指纹图谱具有指纹性强,能立即知道样品成分,图谱稳定可靠等特点。刘小平等[15]通过对8份样品的Fourier图谱分析鉴定,获得六味地黄丸的标准X射线衍射Fourier指纹图谱及特征标记峰值,建立中药六味地黄丸的新鉴定方法。
4.4 核磁共振波谱法(NMR) 核磁共振波谱是一种物理方法,它检测的是组成有机化合物分子的原子核的性质及其周围化学环境的相互作用。在适当的磁场条件下,样品能够吸收射频区的电磁辐射。所吸收的辐射频率取决于样品特性,吸收与分子中某一给定的原子核有关,吸收峰频率对吸收峰强度作图构成NMR谱图。主要应用领域是测定分子的结构。
4.5 色谱联用技术 色谱联用技术的出现加快了中药研发的步伐。目前正处于快步发展阶段并广泛应用的色谱联用技术包括气相色谱/质谱联用(GCMS)、液相色谱/质谱联用(LCMS)、液相色谱/质谱/质谱联用(LCMSMS)、毛细管电泳/质谱联用(CEMS)、电感耦合等离子体/质谱联用(ICPMS)等。将色谱法良好的分离技术和波谱法特有的结构鉴别能力相结合,已成为非常有效的分离鉴定手段。曹进等[16]利用液质联用技术对桂枝汤的A部分进行了多维多息化学特征的指认,通过质谱中质荷比(m/z)值及HPLC的保留时间的相互对照,将桂枝汤A部分中的主要成分进行归属。
5 中药指纹图谱未来的发展趋势
目前中药指纹图谱的研究基本上反映的都是化学信息,而非药效信息。存在指纹图谱与药效脱节的现象[17],也是指纹图谱最有争议的地方。指纹图谱的变化必然引起药理作用的变化。今后在中药化学指纹图谱、药效物质成分鉴定和中药药效活性测定的基础上,充分利用现代化学与生物信息学研究的成果,开展指纹图谱信息与药效活性信息的相关性研究,使中药指纹图谱能较完整的表征中药制剂复杂的物质基础的大量信息的同时,也能够表征各种药理活性和药效作用。
中药指纹图谱是中药现代化关键问题之一。中药指纹图谱不仅是一种中药质量控制模式和技术,也是一种进行中药理论研究和新药开发的模式和技术。采用对照品对照或化合物鉴定,鉴定其主要特征指纹的化合物结构,以提高指纹图谱的可信度,建立完整、详细的图谱库,将成为未来指纹图谱研究的重点及根本所在。
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医药制剂行业分析范文6
[关键词]药品质量源于设计（QbD）；成型工艺；物理属性表征；相关性
“安全有效，质量可控”是药品研发过程中首要遵循的原则。对药品质量管理的认识理念不断变化，从“重在检验”（QbT）到“重在生产”（QbP），直至现在的“药品质量源于设计”（QbD），药品初始设计决定最终药品质量的理念已逐渐被业界接受。美国FDA对QbD的描述是：QbD是动态药品生产管理规范（cGMP）的基本组成部分，是科学的、基于风险的全面主动的药物开发方法，从产品概念到工业化均精心设计，是对产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。根据QbD理念，药品从研发开始就要考虑最终产品的质量，在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入的研究，累积翔实的数据，在透彻理解的基础上，确定最佳的产品配方和生产工艺。QbD的精髓是：只有应用“正确”的过程才能产生出“优质”的产品。国际药业界已逐步将QbD理念用于药品的研发与生产管理、质量控制中[1-2]。
中医药产业是我国具有较大优势的传统产业，由于长期以来都是采用比较传统的生产方式，产品质量依靠终端控制远远多于过程控制，产品研究所基于的研发理念也较少考虑工艺过程对产品最终质量的影响。且对所生产的对象即药材、中药制剂原料的产品属性和可生产属性不够了解，对其在生产过程中可能发生的问题不可预测，多数情况下仅依靠经验判断。由此，也很难找到影响生产工艺过程和产品质量的关键可控点。
在中药制剂成型生产过程中，影响生产过程和制剂质量更多的是制剂原料的理化特性和工艺条件，因此，可以把制剂原料的理化性质认作为“产品属性”，将研究产品属性、成型工艺与最终制剂质量之间的关联性作为研发中药制剂产品的基本理念，在透彻了解他们之间的关系并且建立预测模型的基础上全面设计、开发中药新药制剂。
1 了解制剂原料物理属性并加以表征
对所生产的产品，必须充分了解所生产对象的产品属性。由于制剂成型主要和制剂原料的物理属性有关，且由于中药制剂原料大多为多组分的混合物，其化学属性往往难以描述。因此，关于建立制剂原料属性与成型工艺、产品质量的关联性的研究，主要从物理属性方面考虑。
大多数中药制剂仍主要以中药材、中药饮片和中药提取物作为制剂原料。中药制剂原料一般有固体（药材粉末、浸膏粉或提取物）、半固体（流浸膏）、液体（中药提取液）3种形态。中药制剂原料（浸膏粉）、散剂、颗粒剂等属于粉体学范畴，中药提取液、液体制剂、半固体制剂属于流变学范畴。因此，可以把中药制剂原料分别视为属于粉体学的研究对象（浸膏粉、颗粒等）和流变学的研究对象（流浸膏、提取液等），借鉴粉体学和流变学的基本理论将可能与制剂质量相关的制剂原料多种物理性质表征为具体参数，从而为建立制剂原料物理属性与工艺过程、制剂质量关系模式奠定基础。
如吸湿性（hygroscopicity），大多数中药制剂原料极易吸湿，吸湿后的粉末能诱发出较强的黏性，继而润湿成团或形成块状物，不仅影响物料的流动性和稳定性，而且还会粘附在制药设备表面，给制剂成型过程带来困难。吸湿性的表征参数通常有平衡吸湿量（equilibrium moisture content）、临界相对湿度（critical relative humidity，CRH）。其中平衡吸湿量只能反映到达平衡吸湿点时，物料吸湿的总量，但不能反映物料吸湿的过程特征；临界相对湿度，主要提供研究与生产时的适宜工作环境。因此，笔者借鉴《欧洲药典药品标准编写技术指南》（第3版）收载的吸湿性试验方法，结合制剂原料的吸湿速度和程度参数，对中成药制剂及制剂原料的吸湿性进行表征和界定，具体方法如下。
取干燥的具塞称量瓶，于25 ℃相对湿度80%的条件下吸湿24 h，精密称定质量（m1）。
取供试品适量，平铺于上述称量瓶中，供试品厚度一般约为1 mm，精密称定质量（m2）。
将称量瓶敞口，在上述恒湿条件下分别于0.5，1，2，3，6，9，12，24 h精密称定质量（mt）。
计算吸湿增重率，以时间为自变量，吸湿增重为纵坐标，绘制吸湿-时间曲线，并进行二项式拟合得吸湿方程w=at2+bt+c，式中w为吸湿增重，t为时间，a，b，c分别为常数。则吸湿初速度为b，吸湿加速度为2a。增重率=（mt-m2）/（m2-m1）×100%。
吸湿性特征描述与吸湿性增重的界定。根据笔者对几十种中药制剂及制剂原料的初步研究，可将中药制剂、制剂原料初步分为潮解、极具吸湿性、有吸湿性、略有吸湿性、无或几乎无吸湿性等5个类型，并确定相应的特征参数范围。①潮解：吸收足量水分形成液体。②极具吸湿性：吸湿增重不小于15%。第Ⅰ亚类：吸湿初速度1.9～2.8或吸湿加速度大于-0.23～-0.17；第Ⅱ亚类：吸湿初速度1.3～1.9或吸湿加速度≥-0.16。③有吸湿性：吸湿增重小于15%但不小于2%。第Ⅲ亚类：吸湿初速度1.2～1.9或吸湿加速度大于-0.13～-0.03；第Ⅳ亚类：吸湿初速度0.1～1.2或吸湿加速度-0.04～0。④略有吸湿性：吸湿增重小于2%但不小于0.2%。⑤无或几乎无吸湿性：吸湿增重小于0.2%。
又如黏性（viscosity），许多中药固体制剂原料本身具有一定的黏性，特别在吸湿后更容易诱发较强黏性，使粉体粘结成团，且易粘附于器壁表面，影响物料的流动性和稳定性。因此，黏性对中药固体制剂原料的制剂过程和制剂质量有很大的影响。中药固体制剂原料的黏性表征方法可借鉴土壤研究领域黏聚力（cohesive force）的概念。黏聚力的大小取决于制剂原料粒子间的各种物理化学作用力，包括库伦力（静电力）、范德华力、胶结作用等，也是物料抗剪强度的力学指标。在土壤研究领域常运用直剪仪测量土壤的黏性，其设备及原理如下所述：仪器由机架底座uh（包括下剪切环）、上剪切环（包括竖向加载的盖子，即传压板）以及垂直加载系统、水平推杆、传力顶针和测量系统组成，见图1。水平和竖直应力分别由2个手动油泵通过2个油压千斤顶施加，水平位移用百分表读数测得，千斤顶施加的压力由压力传感器标定后从压力表中读出。剪切环内装待测样品，从而假定剪切环上、下2部分的相对位移完全取决于样品上、下两切平面之间的摩擦作用。将测得的抗剪切强度值对垂直压力进行直线回归，截距即为待测样品的黏聚力，并以黏聚力表征样品的黏性。
中药制剂原料性状与土壤相类似，其黏性范围与直剪仪的测定范围基本吻合。因此可直接套用土壤黏性测定的方法进行测量。具体操作如下：取制剂原料约50 g加至直剪仪的剪切盒中，在400 kPa垂直压力预压5 min，然后分别记录垂直压力50，100，200，300，400 kPa下的测力环读数R，平行测定3次。计算抗剪强度（S=R×A，A为测力环系数189.4 kPa・mm-1）。以抗剪强度为纵坐标，垂直压力为横坐标，绘制抗剪强度与垂直压力关系曲线，线性回归所得直线在纵坐标上的截距即为粉体黏聚力。
作为固体物料，还有许多物理属性，如流动性、粒径、压缩成形性等。
2 加强制剂原料物理属性、制剂工艺、制剂产品质量之间的相关性研究
QbD的描述之一是产品属性、生产工艺与产品性能之间关系的透彻理解。因此，在了解制剂原料基本物理属性的基础上，可以一种成型工艺和一种剂型作为研究模型，开展制剂原料物理属性、制剂工艺、制剂产品质量之间的相关性研究，找出他们之间的相关关系，从而可以达到如下目的：①预测成型工艺过程中哪些环节中可能会出现什么样的问题；②从研究过程中找出影响制剂成型工艺过程及产品质量的主要因素以及这些影响因素的程度，从而找到影响工艺过程和产品质量的关键可控点；③合理设计成型工艺，确定工艺参数提供坚实的理论依据。
这种相关关系研究，可以帮助研究者目前在中药成形工艺摸索的过程中，摆脱主要依靠经验、没有具体数据和理论支撑的困惑，也为今后中药制剂的生产进入过程可控阶段奠定研究基础。
挤出滚圆法制备的微丸具有表面光滑、粒度分布窄、圆整度高、流动性好、脆碎度低且生产效率高等优点，但目前中药微丸载药量普遍较低，一般在10%～40%，是挤出滚圆法在中药微丸生产中应用较少的主要原因。目前对中药微丸的研究多集中在处方或工艺的优化研究，对其制剂原料的物理性质和成型工艺、微丸质量相关性的研究较少。笔者采用物性测试仪对挤出滚圆法制备微丸中软材的物理性质进行了多参数表征[4]。样品置于样品杯中，探头通过上下移动对其进行压缩测试。实验中采用的质构曲线解析法 （texture profile analysis， TPA） 是通过2次穿冲（bite） 完成对样品的测试，每次穿冲过程均包含下压 （compression） 和收回（withdrawal）2个阶段，其运动轨迹是：探头从起始位置开始，先以一速率压向测试样品，接触到样品的表面后再以测试速率对样品进行压缩一定的距离，而后返回到压缩的触发点，停留一段时间后继续向下压缩同样的距离，而后以测后速率返回到探头测前的位置，实验代表图像见图2，对其曲线进行分析计算得各参数的定义见表1，包括硬度（hardness， Ha）、黏附性（adhesiveness， Ad）、弹性（springness， Sp）、内聚性（cohesiveness， Co）、咀嚼性（chewiness， Ch） 和回复性（resilience， Re）。
实验进一步研究了上述软材的可压缩性参数与微丸成型性的相关规律[5]。以乳糖和3种不同黏度的羟丙基甲基纤维素（HPMC）为模型药物，分别与4种不同产家的进口微晶纤维素（MCC）按不同的比例混合，另取4种中药浸膏粉（药材经水提取、喷雾干燥、过80目筛即得）与1种国产MCC按不同的比例混合，每一个混合物在5种加水量条件下进行软材制备，共120个处方，分别将其置于挤出机中挤出，筛网孔径0.6 mm，挤出转速60 r・min-1。将上述制得的挤出物一部分置于滚圆机中，在相同的工艺条件制备中药微丸。所制备的微丸按照如下标准分为5类：①短枝或棒状，占全部微粒的比例大于50%；②哑铃形或双球形，占全部微粒的比例大于50%；③圆球形，占全部微粒的比例大于50%；④不规则形状（粘壁）或大球，占全部微粒的比例大于50%；⑤细粉：占全部微粒的比例大于50%。另一部分置于物性测定仪的载物盘上，采用触发力为1 500 g的TPA对其进行物理性质的检测。将120个处方软材的压缩性参数进行标准化后，采用Weka软件的交叉核实法对数据进行进一步的分析，以软材物理性质作为输入变量，以微丸形态分类作为输出变量，可得到一个理想的决策树，见图3。从结果可以看到，以Ha/Sp为一级分类指标，Ch为二级分类指标，Re为三级分类标准可将软材分为 5 类，其对软材分类（class）及微丸形态分类（type）的正确率达 95.83%。
实验还采用国产MCC和单味中药、中药复方制得的不同载药量处方对上述规律加以验证。其中单味中药8种、加水量4个、载药量3个；复方2种、加水量4个、载药量2个，共得处方8×4×3+2×4×2=112个，其判别正确率为89.3%，说明软材的压缩物理性质与微丸成型性间的规律在一般情况下可能适用于不同载药量下的不同中药提取物。该研究建立了软材压缩性质与微丸成型性的相关规律，即通过测定软材的压缩物理性质，可预测所制备微丸的成型性。当然上述规律在特定的工艺条件下建立的，没有考虑处方工艺因素、软材物理性质及微丸成型性之间的相互影响，是否具有普适性，还需要进一步研究。
中药颗粒剂由于制备工艺简单，服用方便，是中药固体制剂中临床应用比例较大的一种剂型，目前多以湿法制粒方法制备，采用干法制粒技术制粒的方式较少，主要原因是物料容易产生黏轮现象或者由于胚片硬度不够而导致生产效率下降。笔者通过研究胚片硬度与干法制粒工艺条件、制剂处方之间的相关关系[3]，在分析滚压法干法制粒中影响颗粒得率的各种影响因素，如制剂原料物理属性对颗粒得率的影响、制粒工艺参数对颗粒得率的影响等的基础上，选择制剂原料物理属性中的流动性、黏性、压缩度及含水量作为影响因素，工艺参数中送料速度、滚轮压力、滚轮转速作为影响因素。每个因素选择3个水平进行正交实验设计，计算干法制粒后的颗粒得率。应用SPSS13.0软件对结果进行多元线性回归分析。以颗粒剂得率（Y）为因变量，休止角（X1）、压缩度（X2）、黏聚力（X3）、含水量（X4）、送料速度（X5）、滚轮转速（X6）、滚轮压力（X7）为自变量。回归方程为Y=0.886-0.006X1+0.555X2-0.005X3+1.251X4+0.000 2X5-0.019X 6+0.003X7。
从回归方程标准化回归系数的大小得知，制剂原料的压缩度、含水量以及滚轮转速对干法制粒影响最大。压缩度主要代表制剂原料的可压性，含水量在一定程度上反应了制剂原料的黏性。制剂原料的可压性差时，往往会导致干法制粒过程中胚片不成形，从而产生松片现象，制剂原料的黏性强则会出现黏轮、色差等现象。上述关系式的建立，试图可以通过测定制剂原料的物性参数和设置制粒工艺参数，来推测颗粒得率。通过调整工艺参数或通过改变制剂原料的物理属性进一步提高制粒工艺的效率，改善颗粒质量。
实现未来的中药制剂生产过程可控，就是从研究每一个工艺过程与产品质量相关性上着手。如已知中药片剂在压片过程中粉体必须经过压片机的压缩才能够成为具有一定强度的片剂，因此中药制剂原料在压缩过程中的形变机制、结合形式、弹性复原能力以及片剂生产中的压片机的机械性能如压力、转速以及片剂的制剂处方等必然对粉体的压缩性产生一定的影响。经研究发现，中药制剂原料粉体的物理性质与片剂的抗张强度之间存在相关性，其中黏性对片剂的抗张强度影响最大；压力较小时，黏性是影响片剂的成型性的主要因素等；这些数据与关系式的积累，是帮助研究者今后实现中药生产过程控制的基本要素和研究基础。
通过表征中药制剂原料物理属性，解析其物理属性、成型工艺与制剂质量之间的关系，不仅可以帮助研究者科学、合理地设计中药制剂成型工艺，还可以帮助研究者从中发现影响中药制剂质量的各种可能因素以及它们的影响程度，预测中试放大和生产过程中可能出现的问题，节省研发费用等。基于QbD理念的中药新药成型工艺研发模式的研究，还只是刚刚开始，很多研究模式还有待于进一步的开发。
中药制剂的研究开发历时时间不长，许多研究尚处于摸索阶段。随着科技发展的进程，以及对药品质量管理与控制要求的不断提高，中药产品的研发也一定要跟上国际药业界对制药行业要求的步伐。其关键是研发理念，应该根据中药制剂自身的特点，探索符合中药制剂研发与生产的研究模式。这些探索不仅可为中药制剂的研发与生产提供参考，也可为今后逐步实现中药制剂过程可控提供研究依据。
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Discussion on research and development of new traditional Chinese medicine
preparation process based on idea of QbD
FENG Yi*， HONG Yan-long， XIAN Jie-chen， DU Ruo-fei， ZHAO Li-jie， SHEN Lan
（Engineering Research Center of Modern Preparation Technology of Traditional Chinese Medicine， Ministry of Education，
Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 201203， China）
[Abstract]Traditional processes are mostly adopted in traditional Chinese medicine （TCM） preparation production and the quality of products is mostly controlled by terminal. Potential problems of the production in the process are unpredictable and is relied on experience in most cases. Therefore， it is hard to find the key points affecting the preparation process and quality control. A pattern of research and development of traditional Chinese medicine preparation process based on the idea of Quality by Design （QbD） was proposed after introducing the latest research achievement. Basic theories of micromeritics and rheology were used to characterize the physical property of TCM raw material. TCM preparation process was designed in a more scientific and rational way by studying the correlation among enhancing physical property of raw material， preparation process and product quality of preparation. So factors affecting the quality of TCM production would be found out and problems that might occur in the pilot process could be predicted. It would be a foundation for the R&D and production of TCM preparation as well as support for the ″process control″ of TCMIs gradually realized in the future.
