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他汀类药物范文1
【关键词】 他汀类药物;心房颤动;机制
心房颤动(Atrial fibrillation, Af)是临床上最常见的心律失常之一,其发生率在一般人群为0.4% ～1.0% ,在心血管病患者为4% ～40%[1]。房颤时,心房的辅助泵作用丧失,心输出量下降15% ～35%。老年患者的脑卒中约1/3是由房颤引起的。与窦性心律者相比,房颤患者远期心力衰竭、全因死亡的风险均增加。传统对房颤的治疗最主要的是节律和心室率控制两大方面, 同时进行合理的抗血栓治疗。关于其一级预防,除了从根本上治疗基础疾病和控制危险因素以外,目前还有较多证据支持一些非传统的抗心律失常药物如血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI)、血管紧张素ll受体阻断剂(ARB),他汀类药物等可用于房颤预防。
他汀类药物,即羟甲基戊二酸单酰辅酶A(3-Hydroxy-3-Methylglutaryl Coenzyme A Reductase Inhibitors,HMG-CoA)还原酶抑制剂,随着临床的广泛应用及基础研究的的深入,发现其除了最早调脂作用外,还具有抑制炎症、改善内皮功能、抗血小板聚集、稳定动脉粥样斑块与抗心律失常等作用,从而也扩大了该类药物的应用范围,使其在心血管病防治方面的地位也日益受到重视。近年来对其在心房颤动的预防方面的研究较多,故就其在房颤中的作用及可能机制作一综述。
1 临床研究
1.1 预防房颤的发生 许多心血管病变,例如:瓣膜性心脏病、高血压、心肌梗死、心力衰竭等,都是与Af有关的独立危险因素。近年来不少研究表明他汀类药物对心血管病所致的房颤有预防作用。Young-Xu[2]等最早发现他汀类药物对稳定型冠心病患者有独立于调脂作用以外的预防Af发生的作用,并且存在明确的正性疗效/剂量反应关系。Hanna等[3]的一项前瞻性、纵向、多中心的研究显示他汀类药物治疗可显著降低左心室收缩功能减退患者的Af发病率(P
心脏外科手术也是导致Af发生的重要因素。许多研究表明术前使用他汀类药物能够减少术后Af的发生。Dotani等[5]最先报道了术前应用他汀类药物与冠状动脉搭桥(CABG)术后Af发生率的降低有显著的相关性。Ozaydin等[6]观察了362例冠状动脉旁路移植术后的患者,发现术前予以他汀类药物治疗的患者,术后Af发生频率和持续时间都较对照组低(P分别为0.03和0.001)。Arribas-Lea等[7]随访观察了102例冠状动脉旁路移植术后的患者,也发现术前应用他汀类药物能明显降低术后Af的发生率 (39% VS 66%,P=0.02)。一项前瞻性随机安慰剂对照研究(ARMYDA-3研究) [8]任意入选200例准备行心肺血管分流术的患者,这些患者术前无房颤病史,也没有服用过他汀类药物。将其随机分为阿托伐他汀组(101例)和安慰剂组(99例),所有患者皆于术前7日开始服用阿托伐他汀(40 mg/d)或安慰剂。研究的主要终点为术后房颤的发生率。结果显示,与安慰剂组相比,阿托伐他汀组显著降低术后的房颤发生率 (35%对57%,P=0.003)。多变量分析显示,阿托伐他汀可降低61%的房颤发生风险(95%置信区间为18% ～85%,P=0.017)。然而最近一项对4 044例(包括术前使用他汀类药物2096人和未服用他汀类药物的1946人)心脏手术患者进行的回顾性研究[9]却显示两组术后Af的发生率均为31.4%,故未能证实术前使用他汀类药物可降低术后Af发生危险。该研究样本量更大,但由于是回顾性研究,故存在其局限性。因为其未能对患者的基础疾病、所进行的手术类型、用药种类、周期及剂量做到标准化,所以仍然有待于大样本随机对照研究提供更为可靠的数据。
综上所述,现已有大量的临床研究表明他汀类药物可以预防心血管病及心脏手术后患者的Af发生。虽然也有一些回顾性的研究得出不一致的结论,但由于这些研究的病例选择存在偏倚,对他汀类药物的类别、剂量、疗程等进行标准化,故其可靠性不如一些前瞻性的试验。因此,要进一步证实其疗效,还需要进行大规模的前瞻性随机双盲对照试验。
1.2 预防房颤的复发 Siu等[10]对孤立性Af患者(持续性Af>3个月)进行电复律,转复后随访44个月,经多因素回归分析显示,服用他汀类药物组能显著降低Af复发率。0zaydin等[11]的前瞻性随机研究表明:对Af持续时间48 h以上的患者,阿托伐他汀能明显降低其Af复发的风险。Dernellis等[12]随访80例患有阵发性Af的患者6个月,发现阿托伐他汀治疗组的房颤发生率显著低于安慰剂组(P
并不是所有证据都能证实他汀类药物能减少Af复发率。在Tveit等[14]进行的一项关于持续性Af电复律患者(共114例)的研究中,发现普伐他汀组(40 mg/d,复律前3周和复律后6周)和对照组(常规治疗)有相似的Af复发率(普伐他汀组35% ,对照组33%),此结果显示普伐他汀并未减少Af患者电复律后的复发率。一组有关对安装有永久性起搏器的患者(共264人)随访3年的研究,也未能证实他汀类药物在Af的预防中有明显的作用(HR=0.59) [15]。当然,这也许与此项研究中冠心病患者比例低(36%)有关。另外药物治疗时间较短也有可能使其不能发挥改善心房重构作用。同时大量的临床试验显示不同种类的他汀类药物对Af的预防作用效果也有所不同。其导致这种他汀类药物之间疗效差异的机制有待进一步研究。
2 作用机制
Af的作用机制尚未完全清楚,目前认为心房的电重构与结构重构是Af发生和持续的基础,而炎症和氧化应激在Af的发生充当着重要角色。Chung等[16]研究发现C反应蛋白(C-reactive protein ,CRP)在Af患者中显著升高,且持续性Af患者高于阵发性Af患者。Aviles等[17]作了一个5806人的关于CRP测量值和心血管疾病评价关系的调查,研究持续约7.8年,得出结论:CRP可以预测患者Af的发生风险性。他汀类药物抗Af的作用机制并不十分清楚,近年研究主要集中在以下这几个方面。
2.1 抗炎和抗氧化机制作用 炎症改变心房组织心肌细胞的电生理,使心房肌的非均一性增加及传导速度减慢,有利于折返的形成,从而促进Af的发生和持续。C反应蛋白(CRP)是组织炎症反应敏感的标志物之一,可以间接反映局部炎症的程度。Kumagai K等[18]以无菌性心包炎致房颤的狗模型来研究他汀类药物抗房颤作用,结果发现,阿托伐他汀组的CRP水平明显降低(P
氧化应激的增强在Af的发生和持续过程中发挥了重要作用,可造成心房肌细胞线粒体功能改变,进而导致细胞凋亡、间质纤维增生,引发结构重构。他汀类药物通过抑制racl、nox-1、p22Dh 等NADPH氧化酶复合物亚单位,激活过氧化氢酶而减少活性氧簇生成,最终达到抗氧化效果[19]。并具有增加超氧化物岐化酶活性的作用[20] 。
2.2 减少心肌纤维化,影响心房肌的结构重构
商丽华等[21]将17条犬分为对照组、起搏组及干预组,对照组不予任何处理干预,起搏组采用快速心房起搏建立Af模型,干预组在建立Af模型的同时服用普伐他汀4周,4周后心脏超声显示起搏组与术前相比左房前后径均显著增加,干预组与术前相比无显著性改变。取3组左心耳、心房肌进行染色后观察,对照组肌纤维排列整齐,胞浆染色均匀,间质无炎细胞浸润。起搏组胞膜不清,胞浆淡染,部分细胞可见空泡变性及片状粘液变性。间质可见炎细胞浸润,可见间质及心肌细胞纤维化。干预组,部分细胞胞膜不清,胞浆淡染,无炎细胞浸润,无间质及心肌细胞纤维化。提示普伐他汀可有效抑制快速起搏的心房重构。
2.2.1 抑制基质金属蛋白酶 Marín等[22]研究了234例接受冠状搭桥手术的患者,66例患者术后发生Af,通过检测术前和术后24 h患者血清和组织中的基质金属蛋白酶-1(MMP-1)、基质金属蛋白酶抑制-1(TIMP-1)、脑钠素N端前体,结果表明,术前发生Af和不用他汀类药物的患者术后有更高的Af发生率,术后未发生的患者有更高的TIMP-1/MMP-1比率,所以他汀类药物可能通过提高TIMP-1/MMP-1比率,阻断心房纤维化,降低Af的发生率。Hayashidani[23] 发现氟伐他汀可抑制心肌梗死引起的基质金属蛋白酶一2(MMP一2)及MMP一13的升高,减轻心肌梗死后大鼠的心肌肥厚和纤维化。
2.2.2 抑制鸟苷酸蛋白A/鸟苷酸蛋白激酶(RhoA/ROCK) Porter等[24]通过对人心房肌细胞的培养给予治疗量的辛伐他汀后,发现辛伐他汀可以通过RhoA/ROCK途径抑制心房肌成纤维细胞的增生。
2.2.3 抑制肾素、血管紧张素系统的活性 血管紧张素Ⅱ能够促进心肌细胞增殖,导致心房重构,从而形成Af发生的结构基础[25] 。已经证实,血管紧张素Ⅱ能够使细胞内的钙超载,致传导的非均一性,从而促进Af的发生[26] 。另外,有人观察到Af患者的心房组织内过度表达血管紧张素转换酶,这种酶能够诱导心房肌细胞的凋亡[27]。Luo等[28]研究发现辛伐他汀可以使血管紧张素转化酶的活性降低,减少AngⅡ的产生,从而减少Af的发生。他汀类药物作用于RAS系统的分子生物学机制与其对氧化应激信号转导通路的作用密切相关[29]。
2.3 通过对心房肌细胞离子通道影响心房电重构 商丽华等[21]通过普伐他汀干预快速起搏的犬心房肌细胞,观察普伐他汀对快速起搏的心房肌细胞离子通道的作用,从而探讨他汀类药物治疗房颤的可能机制。结果发现,普伐他汀可以显著增加快速起搏的心房肌瞬时外向钾电流(Ito),但对L-型钙电流(1 ca-L)无显著影响,其可使动作电位时程(APD)有所延长但不具有显著性。王健等[30]利用快速心房起搏(ATP)建立慢性心房重构犬模型,干预组自ATP前5日始口服辛伐他汀一日10 mg。结果显示,起搏组、干预组犬心房肌细胞内游离钙离子浓度均较对照组显著增加,但干预组心房肌细胞内游离钙离子浓度显著低于起搏组。表明慢性心房重构犬心房肌细胞内存在钙超载,而辛伐他汀可有效抑制钙超载。最近.西班牙学者Vaquero等[31]以仓鼠卵巢细胞和鼠心室细胞为材料,应用细胞膜片钳技术检测阿托伐他汀和辛伐他汀对作用于心房肌细胞动作电位平台期的主要离子通道(钾通道Kv1.5、Kv4.3及L型钙通道)的影响,结果发现,阿托伐他汀和辛伐他汀能改变Kv1.5及Kv4.3的活性,具体作用机制尚不清楚,推测可能是通过复杂的机制而不是通过药物与通道的直接结合实现的;辛伐他汀对Ica一L有阻断作用,而阿托伐他汀却无此作用。另外,阿托伐他汀可延长APD而辛伐他汀却缩短APD,可见各种他汀类药物的作用还不尽相同。
2.4 抗动脉粥样硬化 年龄、性别、肥胖、代谢综合征、高血脂、高血压、糖尿病等是动脉粥样硬化的危险因素,同时也是Af发生的危险因素,这提示Af和动脉粥样硬化疾病之间存在密切的关系。他汀类药物能够抑制血管平滑肌细胞的移植和促进其凋亡,阻止动脉内膜的增厚,阻止泡沫细胞的形成,以及降低基质金属蛋白酶的产生和活性,使动脉粥样斑块稳定和缩小[32]。他汀类药物通过抗动脉粥样硬化功能来预防冠心病患者Af的发生,这可能是他汀类药物阻滞Af发生的另一途径。
2.5 降低心脏自主神经功能 术后患者交感神经系统的激活增加Af发生的机率。近来有证据表明他汀类药物能够降低心力衰竭患者心脏的自主神经功能。Pliquett等[33]发现大剂量斯托伐他汀治疗能明显降低心力衰竭兔的交感神经活性。因此,可以假设他汀类药物通过降低心脏自主神经的功能来预防冠状动脉旁路移植术后Af的发生,这也许是他汀类药物作用于Af的又一途径。
3 结语
临床应用中有越来越多的证据表明他汀类药物可以减少Af的发生、维持和复发,对其作用机制虽然有很多种说法,但具体尚未完全明确,仍需进一步的研究。而他汀类药物将来能否成为Af治疗中一个新的选择,还需要大规模、双盲、前瞻性的研究来证实。
参 考 文 献
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他汀类药物范文2
动脉粥样硬化是一种进展缓慢的系统性良性病变，但如在此基础上粥样斑块破裂并发血栓形成，则产生局部性病变呈突发性加剧，尤其是冠状动脉突发性病变，则导致急性冠脉综合征（ACS）的发生。严重威胁患者的生命。动脉粥样硬化已被广泛认可是进展中的炎症反应。触发炎症并促使动脉粥样的形成，是多种危险因素共同作用的结果。而有效进行炎症干预、防止和延缓动脉粥样的发生则可有效降低心脏不良事件（ACS等）的发生。近年来多种心脏不良事件大样本的非随机临床研究证明，他汀类药物确能有效调节炎症、稳定粥样斑块、改善平滑肌细胞功能、抗氧化、抗血小板聚集对抗组织纤溶酶原激活物抑制物，从而降低心脏不良事件（ACS等）的发生，为他汀类药物在冠心病中的临床运用提供了充足的循证学依据。
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他汀类药物改善冠心病的预后
非随机临床研究及回顾性研究证明，他汀类药物对冠心病的一级与二级预防都十分有效。在减少冠状动脉不良事件、降低冠心病的致残率与致死率方面都具有不可替代的价值。
《英国医学杂志（BMJ）》关于《他汀类药物对低密度脂蛋白、胆固醇、缺血性心脏卒中的量化效应》一文分析显示在低密度脂蛋白（LDL-C）水平平均降低0.5、1.0、1.6mmol/L的实验中，冠心病事件分别减少20％、31％、51％。该文进一步分析指出，当运用他汀类药物降低LDL-C 1.8mmol/L时，将会使60岁人群心脏不良事件发生率下降高达61％（51％～71％），在PROVE-27试验中同样证实了强化了他汀类药物治疗可预防ACS患者复发心血管事件。Dr．Okazki认为该收益与斑快容积的减少有关。他报告的一项Ivns研究显示，70多名ACS患者在PCI术后随机服用阿托伐他汀20mg或安慰剂，6个月后阿托伐他汀组斑块容积减少13％，而安慰剂组增加8.7％。LIPS研究进一步证实了冠心病PCI术后运用他汀类药物将患者LDL-C降低至2.59mmol/L以下，并长期应用该类药物时能将PCI术后严重不良心脏事件的危险度降低22％，发生率降低19.9％，且合并糖尿病、多支血管、复杂病变等高危因素收益将更加明显。更有相关研究指出，心梗病人早期（6h内）运用他汀类药物，可使死亡率下降51％。
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他汀类药物改善冠心病预后的作用机制
目前已知他汀类药物除能显著降低血清LDL-C外还有抵抗炎性因子、改善内皮功能、抑制血栓形成、防止斑块破裂等多方面的作用。
他汀类药物通过抑制肝脏内合成胆固醇的限速酶3-羟基-甲基戊乙酸辅酶A，减少内源性胆固醇合成，同时使外源性胆固醇与LDL受体结合，转运至肝脏减缓动脉粥样硬化进度。
他汀类药物能降低粥样斑块周围温度，从而稳定动脉粥样斑块，防止斑块破裂出血。
国内外大量研究表明，粥样斑块的发展与炎性因子浸润密切相关。C反应蛋白（CRP）能反应体内组织损伤和炎症活动。血清CRP＞20mg/L为冠心病的高危因素，而他汀类药物可显著降低CRP，显示他汀类药物能抑制冠心病中的炎症反应，从而改善冠心病的进程及预后。
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他汀类药物运用的安全性
冠心病患者血脂的干预是一个长期的过程，不仅仅需要关注药物的使用是否能使患者的血脂尽早达到目标值。同时应注意长期用药的安全性。
2005年美国心脏病学会（ACC）正式公布了为研究他汀类药物应用安全性在法国进行的PRIMO研究结果。研究显示他汀类药物的不良反应包括横纹肌溶解、肝功能障碍、过敏症状以及其他不良反应。其最严重的不良反应为横纹肌溶解。但总体来看其安全性是可靠的。对本药过敏、活动性肝病、孕妇、哺乳期妇女、严重肾功能不全以及难以解释的持续性血浆转氨酶升高应视为禁忌。出现肌痛、乏力感、CPK上升、血中及尿中肌红蛋白上升以及血清肌酐上升时应停药。尽量避免与贝特类、烟酸、CCB、地高辛、大环内酯类等同样经过细胞色素P450 3A4（氟伐他汀除外）途径代谢的药物应用。
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他汀类药物在冠心病中的应用策略
美国心脏病学会（ACC）修订的最新NCEA ATPⅢ指南明确了各危险因素分层及治疗建议。
4.1
极高危人群
极高危人群存在确定性的心血管疾病，同时伴有：（1）多种危险因素，尤其是糖尿病；（2）严重和控制不良的危险因素，尤其是吸烟；（3）代谢综合征的多种危险因素，尤其是TG≥200mg/dl和非HDL-C≥130mg/dl且HDL-C
对极高危人群要进行强化治疗，即早期大剂量给药。推荐的LDL-C的目标值是
4.2
高危人群
高危人群包括冠心病以及冠心病等危症。其等危症指下列情况：（1）周围动脉粥样硬化疾病；（2）腹主动脉瘤；（3）颈动脉病；（4）糖尿病；（5）两个以上危险因素；（6）10年危险＞20％。
对高危患者，推荐的LDL-C的目标值为
4.3
中度高危人群
对于中度高危（2个以上危险因素，10年冠心病风险10％～20％）患者，推荐的LDL-C的目标值是
4.4
中度危险人群
对于中度危险（2个以上危险因素，10年冠心病风险
4.5
低危险人群
对于低危（0～1个危险因素）患者，推荐LDL-C目标值是
综上所述，对于冠心病的防治这一世纪难题。笔者通过大量文献复习及观察得出对于冠心病的高危人群进行早期充分的调脂治疗是必要的。
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他汀类药物范文3
他汀类药物引起肝酶升高的发生率在1%～2%,多发生在开始用药后的3个月之内,呈剂量依赖性,并在降低用药剂量或停药后恢复至用药前水平。接受起始剂量和中等剂量他汀治疗,肝酶(ALT或AST)升高>3×正常上限(ULN),比率
他汀与氯吡格雷
关于氯吡格雷与他汀类药物对于细胞色素P 450 3A4 水平的相互作用对前者抗血小板作用的潜在影响曾得到广泛的关注。氯吡格雷通过抑制二磷酸腺苷诱导的血小板聚集被广泛应用于急性冠脉综合征和PCI后的抗血小板治疗,该药需要经过细胞色素P 450 3A4代谢后转变为活性形式发挥抗血小板作用。有研究发现阿托伐他汀与氯吡格雷合用可以抑制后者的抗血小板作用,但这一理论上的推断在阿托伐他汀与氯吡格雷合用的临床终点研究中并没有得到证实。目前这2类药物在临床上仍然广泛合用。
他汀与肾功能
严重肾功能不全是他汀性肌病的易感因素,反过来,他汀类药物是否能引起肾损害?根据FDA AERS数据库,每百万他汀类药物处方肾功能衰竭报告率是0.3～0.9例。大规模临床试验报道,他汀治疗组与安慰剂组肾衰和其他肾病比例相近,没有发现在目前FDA批准使用的剂量内,他汀类药物可引起肾损害,包括急性肾功能衰竭、肾功能不全、蛋白尿、血尿、肾小球损害或功能不全等。2009年公布的AURORA研究表明接受透析治疗的终末期肾病(ESRD)患者应用他汀类药物不能预防心脏事件的发生,但不良反应的发生率也并未增加,说明严重肾功能不全患者可以安全使用他汀类药物。然而,对此类患者需要更为密切关注安全性,应根据肾功能不全的严重程度,调整某些他汀类药物的剂量。
他汀与肌毒性
他汀类药物引起的最严重不良反应是肌病,定义为肌肉疼痛、无力,以四肢近端肌肉明显,血清肌酸激酶(CK)显著升高。如没有及时停药,可以发展成为肌溶解,此时血清CK>正常上限10倍。伴随肌溶解的发生,血清肌红蛋白水平显著升高,进行性肾功能减退,最终患者可死于严重的尿毒症或心律失常。一些临床伴随情况与他汀类药物肌病的发生有密切联系,如老年、肝或肾功能不全(肌酐清除率
他汀与出血性卒中
胆固醇降低与出血性卒中一直是存在争议的问题。因而,他汀降脂是否增加出血性卒中的发生也一度出现争论。随着大规模临床试验结果的公布,人们已经明确他汀类药物能显著减少缺血性脑卒中的发生,本身并不会增加出血性脑卒中。
SPARCL研究为迄今最大的他汀对卒中二级预防的研究,结果显示他汀类降低心脑血管事件的同时,也发现出血性卒中的发生率增加。然而,对SPARCL研究出血性卒中增多的进一步分析发现,造成出血性卒中的因素包括既往脑出血史、男性、高血压病史和年龄增加。而入选和研究结束时的血浆总胆固醇和LDL-C水平与出血性卒中的增加无相关性。结合大规模临床试验他汀类对卒中一级预防和二级预防的荟萃分析,他汀没有增加出血性卒中的风险,目前尚无确切资料表明低胆固醇水平与出血性卒中危险增加相关。
但是,他汀用于脑卒中二级预防,以下人群应警惕出血性卒中的危险:既往有脑出血病史,老年男性,存在控制不良的严重高血压,与使用抗栓治疗容易发生脑出血有类似情况。对此类患者需要注意分析易于出血的原因,权衡利弊,以降低使用他汀引起脑出血的风险。
他汀类药物范文4
【摘要】他汀类药物是羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。是目前临床治疗高胆固醇血症的重要药物之一。随着我国经济和生活方式改变,血脂水平迅速升高。他汀类药物被广泛、大量地应用于临床。同时,在联合用药及大剂量用药过程中也出现了严重的不良反应:肝脏毒性、横纹肌溶解。因此要加强临床安全性、合理性用药,注意相关事项、减少药物不良反应发生,发挥药物最大效用。
【关键词】他汀类药物;不良反应;合理应用
他汀类药物是羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,是目前临床治疗高胆固醇血症的药物之一,其作用机制为抑制胆固醇在体内生物合成。自1976年第一个他汀类药物美伐他汀(mevastatin)问世以来,他汀类药物已发展至第3代,目前上市的治疗高脂血症的他汀类药物有(按问世先后顺序):洛伐他汀(lovastatin)、普伐他汀(pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)和西立伐他汀(cerivastatin)等[1],由于西立伐他汀频频发生严重不良反应事件,已经停用。
近年来随着他汀类药物大量临床应用及基础研究实验证明,除调脂作用外,还具有稳定动脉粥样硬化斑块,抗炎,改善内皮功能,促进骨质形成,防治糖尿病肾病及抗肿瘤等多向、多效的作用。循证医学表明,他汀类药物还可显著降低冠心病(CHD)事件的发生率和死亡率,降低总死亡率,在冠心病的一级预防和二级预防中发挥了重要作用。
他汀类药物有很好的耐受性和安全性。一般不良反应有口干、腹痛、便秘、流感症状、消化不良、皮疹等,但不影响治疗,停药后均可消失。但是,肝脏损害和肌病是他汀类药物最为严重的常见副作用,
肝脏损害肝脏是他汀类药物的主要作用场所,肝脏损害主要表现为转氨酶[包括丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)]升高。临床表现包括急性肝功能衰竭、肝炎、胆汁郁积或无症状性转氨酶升高,前者是他汀类药物最严重的副反应,但发生率低于百万分之一;同时也无证据表明用药后轻度肝功能异常、性别、年龄等因素与将来可能发生急性肝功能衰竭有关[9]。肝炎和胆汁郁积在现有文献中均未见报道,提示其发生率极为低微。无症状性转氨酶升高相对多见,AST或ALT超过正常值3倍的发生率为0. 5% ~2. 0%[2]。通常在用药后3周~6个月内发生,减量、停用或换用其他他汀类药物后肝功能多能自行恢复 。
肌病肌病通常指肌肉组织疾病(见表1), 2001年西立伐他汀(Cerivastatin)因其致命性横纹肌溶解而从市场上的撤出引起了人们对他汀类药物和肌病的重视。
临床对照研究表明,与他汀类药物使用相关的肌病发生率为0. 1% ~0. 2%,通常发生在用药后8~52周[3]。应用他汀类药物后发生肌病的相关因素: 与患者本身的遗传因素相关,药物代谢动力学、与其他药物的相互作用与肌病也有一定关系。干扰他汀类药物代谢动力学的相关药物可导致他汀类药物血浆浓度增高, 同时应用多种药物(特别是叶酸类降脂药、烟酸类药物、环孢菌素、吡咯类抗真菌药如伊曲康唑和酮康唑、大环内酯类抗生素如红霉素和克拉霉素、抗HIV病毒药物、维拉帕米、胺碘酮和过量饮酒)、高龄(特别是>80岁女性)、体形瘦弱者、多系统疾病(心肾功能不全)、围手术期、等也是应用他汀类药物后发生肌病的高危因素。
由于他汀类药物存在严重不良反应,因此在用药过程中我们要注意下面一些事项,达到合理用药,尽量减少不良反应发生。
(1)对高脂血症的药物治疗同时宜严格控制饮食,或首选饮食疗法,并消除恶化因素后,再考虑药物治疗。饮食并用药物疗法的目的是针对脂质代谢的不同环节,使血浆中CH、TG降低,以延缓AC、ACS的发展。
(2)依据高血脂的类型和症状选用降血脂药物。降血脂药物品种很多,疗效各异,但至今为止,没有一种药物对所有脂质紊乱均有效,对脂质和脂蛋白的调节均有一定侧重。原则上不推荐任何贝特类药物和他汀类药物联合应用。[4]由于他汀类药物对甘油三脂的影响较小,在治疗血脂异常时常需要与贝特类或其他降脂药合用,以期达到最佳的降脂效果。因此必须合并用药时,两种药物的剂量不宜太大,并且早晚分服[5],密切监测肝功能和肌病的表现。
(3)使用他汀类药物治疗宜从小剂量起用,并将肌病的危险性告诉患者,切关嘱其及报告所发生的肌痛、触痛或肌无力,并定期检查转氨酶(AST、ALT)和肌酐磷酸激酶(CPK)水平。应用他汀类药物连续1年以上者约有2%~5%的人会观察到无症状的肝脏AST、ALT异常,常与剂量有关,也与HMG-coA抑制剂类药物降血脂作用本身有关。因此是一种脂代谢改变的正常反应,停药后可恢复正常,但宜在4~6周检查肝脏功能1次。
(4)不要盲目增加剂量:临床发现他汀类药物降低TC和LDL一C的作用虽然与药物剂量有相关性,但是并非呈线性相关。当他汀类药物的剂量增大1倍时,其降低TC的幅度仅增加5%,降低LDL一C的幅度增加7%。由于国人与外国人的饮食习惯、体质等方面有差异,国外的给药剂量仅供国内参考,不能随意增大剂量。除ACS患者外,一般初次使用他汀类药物治疗时,宜从较低剂量开始,定期询问病人是否有肌痛、无力等症状,有条件单位可定期监测转氨酶(ALT)和肌酸激酶(CK),以便及时调整给药方案或停药。
(5)联合用药宜慎重:他汀类药物在治疗剂量下与对细胞色素P450的同工酶3A4(CYP3A4)有明显抑制的药物(环孢素、依曲康唑、酮康唑、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂、抗抑郁药萘法唑酮等)合用能显著增高他汀类药物的血浆水平。氟伐他汀主要由2C9(CPY2C9)代谢,与临床常用的心血管药物(如钙离子拮抗剂,氯吡格雷等)很少产生药物相互作用,可以安全地合用[6];氟伐他汀与环胞素A合用机乎不增加血药浓度,不会发生肌炎、肌痛,所以肾移植术后病人合并高血脂可用。[7]
他汀类药物范文5
脑卒中是一组不同病因的急性脑循环障碍迅速导致局限性或弥漫性脑功能缺损的临床综合征。目前已成为人类第二大致死原因，致残率高，疾病负担沉重［1，2］。在中国，每年新发病例约150万～200万，并呈上升趋势，其防治任务紧迫而艰巨。大量研究证实，血浆胆固醇水平升高是冠心病的主要危险因素，而脑卒中与冠心病又有许多共同的危险因素，如高血压、吸烟和糖尿病等，因此血脂异常与脑血管疾病特别是脑卒中的关系越来越引起关注，血脂异常的治疗成为降低脑卒中发病率和再发率的重要组成部分。而他汀类药物的问世为脑卒中的防治带来了新的曙光，不仅可以有效降低脑卒中患者的血脂水平，同时还具有保护脑及血管的多效性作用。早在1976年Endo就发现他汀类药物能强烈抑制3-羟基-3甲基戊二酰辅酶（HMG-CoA）还原酶活性［3］。这是继阿司匹林和降压药后能够防治心脑血管疾病的重要方法。近来越来越多的证据支持，他汀类药物能降低脑卒中的发生危险。5项大规模的他汀类药物治疗试验［4～8］结果（HPS、 PROSPER、 ALLHAT-LLT、ASCOT-LLA、PROVE-IT）及目前为止唯一的、卒中二级预防的降脂药物临床试验［9，10］（SPARCL研究）的结果的问世，为临床血脂的研究和脑血管疾病的防治提供了科学依据，使临床医生对他汀类药物在临床中的应用有了新的认识。
1 他汀类药物是预防脑卒中发生和复发的主要药物
已经证实，患有动脉粥样硬化，冠心病，高血压，糖尿病的病人服用他汀类药物能明显降低脑卒中发生率。Amarenco等［11］对他汀类药物预防卒中和颈动脉硬化进行荟萃分析，结果显示他汀药物使脑卒中危险下降21% (OR 0.79 ， 95%CI 0.73 -0.85)，并没有增加出血性脑卒中的危险(OR 0.90，95% CI 0.65 to 1.22)，进一步验证他汀类药物对脑卒中的预防作用，不增加出血性脑卒中的发生。从荟萃分析中可知，低密度脂蛋白降低所起的作用占他汀类药物效果的35%～80%，但对于曾经发生过卒中的患者无预防复发的作用。而最近发表的SPARCL研究［9，10］是第一个前瞻性探讨他汀类药物对脑卒中/TIA二级预防的试验，认为他汀类药物（阿托伐他汀80 mg/d）在无冠心病的缺血性脑血管病/TIA患者中具有预防卒中复发的作用，但还没有他汀类药物能降低没有冠心病的一般人群脑卒中发生危险的作用。他汀类药物在缺血性卒中和TIA预防的中国专家共识（草案）认为：他汀类药物是卒中一级预防和二级预防降脂治疗中的主要药物，他汀类药物预防缺血性卒中获益的趋势与预防冠心病事件获益的趋势一致。
2 他汀类药物对脑卒中治疗的作用机制
在英国实施的心脏保护等研究［4］（Heart Protection Study，HPS）证实，他汀类药物能降低冠心病，脑血管病及周围血管患者的脑卒中发生危险，而且不论胆固醇水平是否增高都有效，说明他汀类除降脂作用外，还具有其它多种效应，现将他汀类药物在脑卒中治疗中的可能涉及机制说明如下。
2.1 抗血栓作用
目前研究已证实，急性缺血性脑卒中的发生与Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子，凝血酶原-抗凝血酶原Ⅲ复合体等促血栓形成标记物的升高有关。而Bourcier等［12］研究发现，他汀类药物可以减少人平滑肌细胞和血管内皮细胞PAI-1的合成，增加组织型纤溶酶原激活剂的活性，可能通过调节纤溶平衡，促使斑块破裂时纤溶而减少血栓的形成。血小板有助于动脉粥样硬化和血栓形成，在缺血性脑损伤时，血小板的体积增加，聚集性增强，他汀类可通过增加血管内皮细胞溶解纤维蛋白的活性，降低血小板的活性，起抗血栓的作用。
2.2 降压作用
舒张压降低2 mmHg可以使脑卒中危险性降低15％，有一项研究提示他汀类药物对没有接受降压治疗的有高胆固醇血症的高血压患者有轻度降低收缩压和舒张压的作用。但是，对LIPID研究数据的仔细分析发现，患者血压在研究过程中有升高，虽然血压仍保持在正常到正常高值的范围。在Pravastatin Pooling Project研究［13］中血压正常或正常高值患者的总脑卒中相对危险性降低22％（P＝0.01）。
2.3 稳定斑块及延缓动脉粥样硬化进程
大脑前动脉粥样硬化斑块的形成、破裂及血栓栓塞是导致脑卒中的重要因素，一系列研究表明，他汀类药物可以减轻大动脉（如颈动脉和椎-基底动脉）的粥样硬化程度及稳定斑块，从而阻断脑梗死。其稳定斑块及延缓动脉粥样硬化进程的机制，经研究证实，可增加血管内皮细胞一氧化氮合酶（ENos）的合成，减少超氧自由基和活性氧物质的生成，降低还原型烟酰胺嘌呤二核苷酸磷酸氧化活性，从而抑制LDL氧化合成降低细胞内氧化强度［14］。同时，在斑块形成中，还通过抑制巨噬细胞的活性，降低血栓形成的强度，提高斑块的稳定性。还可以抑制平滑肌细胞增生，从而达到抗动脉硬化的作用。
2.4 改善脑血管舒缩功能
血脂异常对小血管病变的产生起重要的作用，而他汀类药物则可以改善脑血管舒缩功能。在腔隙性小动脉病变中，发现氧化型LDL胆固醇和内皮功能存在相互作用。内皮功能对血管舒缩功能非常重要，可在小血管病变中受损。有证据提示是由于血管痉挛所致，与一氧化氮通路障碍有关。他汀类药物作用的多效性，与内皮功能发生相互作用从而调节微动脉（直径＜300 μm）的血管舒缩功能，这一作用在心绞痛病人的冠脉循环中已经显示出来。
2.5 神经保护作用
Kawashina等［15］通过研究发现，他汀类药物可减少大脑中动脉阻塞引起的大脑缺血型模型梗死面积，减轻脑卒中相关的症状及降低病死率，并且其作用于胆固醇水平无关。血浆胆固醇正常的小鼠用辛伐他汀或洛伐他汀处理14 d，可明显缩小大脑中动脉线栓闭塞2 h后梗死的体积，平均缩小体积达30%。这与他汀类药物在脑缺血时上调内皮细胞型一氧化氮合成酶，增加血管内皮前期细胞的数量，抗氧化损伤等作用有关。
2.6 抗炎作用
炎症在大脑发生缺血前后有重要作用。首先，动脉粥样硬化本身就是一种慢性炎症过程，其次，中枢神经系统或外周炎症也是诱发大脑缺血的重要因素；再者，炎症本身可以加重缺血性脑卒中的损伤。他汀类药物作为一种抗炎药物［16］，其作用机制可能是抑制脑缺血-再灌注损伤中起重要作用的多个炎症反应过程，如降低C反应蛋白，抑制细胞因子的表达，下调粘附分子，从而有效减少白细胞浸润，降低神经功能的损伤程度。
综上所述，他汀类药物在脑卒中的防治中具有降脂及降脂外的多种作用，且最近所知的他汀类非降脂作用大多数似乎有益，但他汀类药物在脑卒中的防治中仍存在若干问题。例如，何时开始启动他汀类药物，他汀类药物降低LDL-C的最佳治疗剂量，他汀类药物的使用人群等。目前仅建议在合并脑卒中危险因素的人群中使用他汀类药物。尽管同样也有获益的证据支持，但在正常健康人群中不推荐常规使用他汀类药物预防卒中。而且他汀类对人体新生血管形成的作用尚不明确，使人怀疑他汀类是否会影响癌症的发生。所以仍需警惕某些非降脂作用可能是有害的，仍需进一步探讨和研究。 【参考文献】
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他汀类药物范文6
辽宁朝阳市第二医院，辽宁朝阳 122000
[摘要]目的 分析他汀类药物治疗慢性肾脏病的临床疗效，并探讨他汀类药物非降脂作用对慢性肾脏病的防治。方法 以60例慢性肾脏病伴脂代谢紊乱病人为研究对象，按随机分组法将其分为观察组和对照组各30例，对照组给予常规治疗，观察组在常规治疗基础之上加阿托伐他汀治疗，分别监测研究对象治疗前、治疗后12个月血胆固醇、血肌酐、24h尿蛋白定量。结果 治疗12个月后，观察组血胆固醇、血肌酐、24h尿蛋白定量明显低于治疗前及对照组（P<0.05）。结论 观察组的治疗对肾脏保护作用显著优于对照组，表明他汀类药物具有肾脏保护作用，这种保护作用为非降脂依赖的。
关键词 阿托伐他汀；慢性肾脏病；肾保护作用；非降脂依赖性
[中图分类号]R692.5[文献标识码]A[文章编号]1674-0742（2015）04（a）-0130-02
[作者简介]万莉莉（1979.9-），女，辽宁朝阳人，硕士，主治医师，研究方向：主要从事肾内科的日常诊疗工作。
慢性肾脏病（chronic kidhey disease CKD）是绝大多数肾脏疾病包括各种原发性肾小球、肾小管、肾血管性疾病及继发于高血压、糖尿病、代谢性疾病等的肾脏病的临床统称，发病率逐渐升高，已成为一个重要的公众健康问题[1]。血脂异常在CKD中很常见，血脂异常既是心血管疾病的独立危险因素，也是加速CKD进展，影响预后的独立危险因素[2]。通过近年的研究证实：心血管并发症已成为慢性肾脏病的主要死亡原因之一。他汀类药物可以减少CKD病人心血管事件的发生通过降脂、抗炎作用，还可以对肾脏起到作用[3]。该研究将该科自2013年1月—2014年1月收治的60例慢性肾脏病伴脂代谢紊乱病人作为研究对象，研究对他汀类药物对慢性肾脏病的治疗效果，并对其临床疗效进一步观察。
1 资料与方法
1.1 一般资料
本研究的研究对象是从2013年1月—2014年1月该科收治的慢性肾脏病伴脂代谢紊乱患者中随机选出的60例，包括31例男性和29例女性，按照随机分组法将其分为观察组和对照组各30例。观察组有16例男性，女14例，年龄20~50岁，平均（21.6±5.2）岁；对照组男15例，女15例，年龄18~52岁，平均（22.4±5.8）岁，均符合慢性肾脏病的诊断标准，排除标准： 在观察期内合并急性感染、急性脑血管意外、肿瘤、严重营养不良。研究周期12个月，两组患者在血脂、24 h尿蛋白定量、肾功能、年龄、性别、营养状态等方面差异无统计学意义。
1.2 治疗方法
观察组及对照组均采用慢性肾脏病的治疗原则：给予羟苯磺酸钙、开同保护肾功能，拜新同降压，同时辅以低盐低脂优质低蛋白饮食等治疗。观察组在此基础上给予阿托伐他汀20mg PO qn，观察治疗前、治疗后12个月血胆固醇、血肌酐和24 h尿蛋白定量。
1.3 观察指标
分别监测研究对象治疗前、治疗后12个月血胆固醇、血肌酐和24 h尿蛋白定量。
1.4 统计方法
采用spss 13.0 统计学软件对所有数据进行分析和处理，采用均数±标准差（）表示，组间比较行t 检验，自身前后变化比较采用t检验，多组间比较行单因素方差分析，以P< 0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 降脂作用
两组患者在治疗前血胆固醇差异无统计学意义，经12个月治疗后，观察组该项指数下降显著优于对照组及治疗前，差异有统计学意义（P<0.05），对照组与治疗前相比较下降不明显，差异无统计学意义（P>0.05）。
2.2 肾脏保护作用
治疗前两组24 h尿蛋白定量、血肌酐无统计学意义（P>0.05），经过12个月治疗后，观察组与治疗前相比较，24h尿蛋白和血肌酐水平显著下降，差异有统计学意义（P<0.05）；而对照组治疗12个月后尿蛋白有所下降，差异有统计学意义（P<0.05），血肌酐下降不明显；观察组治疗后与对照组治疗后相比差异有统计学意义（P<0.05） 结果见表1.
3 讨论
血脂异常作为一种常见的临床综合征在慢性肾病中普遍存在[4]。其病程表现主要集中在甘油三酯和胆固醇的显著升高。高脂血症不但会使患者心血管事件的发生率升高，还会加速肾脏病的进展，调查显示：高胆固醇血症和高甘油三酯血症是两个存在于肾病进展中的相对独立的危险因子[5]。因此在肾脏病的治疗中常常辅助使用他汀类药物。他汀类药物具有很强的改善肾功能、延缓肾功能恶化的强效降血脂药物。他汀类药物是HMG-CoA还原酶抑制剂（HRI），通过胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，使细胞内羟甲戊酸代谢途径受到阻断，造成合成的胆固醇减少，使LDL的清除加速、使低密度脂蛋白降解增加[6]。此外，他汀类药物对于肾脏还具有多效保护作用，主要通过影响细胞增殖和凋亡、细胞因子的分泌、细胞外基质、细胞信号传导途径，进而达到抗炎、抗增殖、抗纤维化、抗氧化清除自由基等生物学活性作用[7]。通过活化小GTP蛋白而影响细胞外信号向核内的传递等一系列细胞活动[8]。
此外他汀类药物还可以改善肾脏微循环，因为一氧化氮（NO）最主要的人体内的舒张血管因子，在维持肾脏灌注以及肾小球滤过等方面具有重要的作用[9]。HRI可促进NO的合成，NO通过抑制Na＋／H＋ 交换Na＋-K＋－ATP酶，降低肾小管的升支粗段对Nacl的重吸收，产生尿钠排泄的上升，使血压降低，进而保护肾功能。
本研究观察组实施阿托伐他汀药物治疗12个月后血肌酐、24 h尿蛋白、血胆固醇明显降低，血肌酐由治疗前的186 umol/l降至134 umol/l，而对照组应用常规治疗（改善微循环、降压、低盐低脂优质低蛋白饮食等）后血肌酐及24 h尿蛋白定量下降不如观察组明显，血肌酐由治疗前的182umol/l降至175umol/l。该研究者的结论与Bianchi[10]等吻合，其他的他汀类药也有类似的疗效，Lee[11]等发现普伐他汀治疗血脂正常的高血压病患者6个月，可降低尿蛋白，该作用与血压、血脂无关，Park等也得出，西立伐他汀能通过抑制中性粒、单核细胞的黏附和浸润，减轻炎性反应和细胞增殖而减轻蛋白尿和肾损害，该作用不包含在降压和降胆固醇作用之中。
尽管本文有所发现，但是这些方法学的局限性让我们意识到我们需要新的大型临床实验来证明他汀和肾脏受益的关系。他汀类药物应用于临床治疗中以及对慢性肾脏病的多效性保护机制还有待于进一步的动物研究及临床试验来阐明。
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