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脑蛋白水解物范文1
关键词 脑蛋白水解物片 质量控制 肽 分子排阻色谱 高效液相色谱
中图分类号：R282.74； R927.2； O657.72 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）03-0076-05
Optimization of a method for the determination of peptide content in cerebroprotein hydrolysate tablets
TANG Xiaoshu*， LU Zhiying， FAN Qijun
（Shanghai Greatwall Pharmaceutical Co. Ltd.， Shanghai 201206， China）
ABSTRACT Objective： To optimize a method for the determination of peptide content in cerebroprotein hydrolysate tablets. Methods： A size-exclusion chromatography method and an HPLC method were used for the identification of peptide and the determination of peptide content in cerebroprotein hydrolysate tablets， respectively. Results： The result of size-exclusion chromatography method had the advantages of high specificity. The standard curve of every amino acid was linear （r>0.999）with average recovery 98.0%～102.4%. Conclusion： This method is simple， accurate， sensitive and reproducible， and can be applied in the quality control of cerebroprotein hydrolysate tablets.
KEY WORDS cerebroprotein hydrolysate tablets； quality control ； peptide； size-exclusion chromatography； HPLC
脑蛋白水解物为从健康猪新鲜大脑组织中提取的一种活性肽类水解物，其作为一种大脑所特有的肽能神经营养物质，通过作用于中枢神经，调节和改善神经元的代谢，促进突触的形成，诱导神经元的分化，并进一步保护神经细胞免受各种缺血和神经毒素的损害[1-2]。脑蛋白水解物片在临床上广泛用于改善失眠、头痛、记忆力下降、头晕及烦躁等症状，可促进脑外伤后遗症、脑血管疾病后遗症、脑炎后遗症、急性脑梗塞和急性脑外伤的康复。药理实验结果显示，脑蛋白水解物主要药效成分为小分子肽，以上肽类能通过血脑屏障，促进脑内蛋白质的合成，影响呼吸链，具有抗缺氧的保护能力，改善脑内能量代谢，激活腺苷酸环化酶和催化其它激素系统，并提供神经递质、肽类激素及辅酶前体[3-4]。
脑蛋白水解物片现行的质量标准规定药品规格为6.5 mg（按氨基氮计算）或14.4 mg（按总氮计算）[5]。在该项国家标准中，只有2项显色反应作为鉴别反应，并只采用滴定法对产品的总氮、氨基氮含量进行控制，方法落后，专属性与有效性都较差。缺乏对脑蛋白水解物片中主要药效成分小分子肽质量控制的科学方法及指标。
本研究参考文献提高了脑蛋白水解物片质量标准，通过分子排阻色谱法对小分子肽进行鉴别[6-7]，并采用Waters AccQ-Tag衍生法来测定脑蛋白水解物片肽含量[8-10]，制订出针对主要药效成分小分子肽合理的质量控制指标。提高了脑蛋白水解物片质量可控性，使制剂各组分达到有效剂量范围，从而保证疗效。
1 材料与方法
1.1 仪器与试药
Agilent 1100液相色谱仪，DAD检测器、自动进样器（安捷伦科技中国有限公司）。Waters 2695/2487液相色谱仪，VWD检测器、自动进样器（美国Waters公司）。Sartorius BP121S电子天平（赛多利斯科学仪器北京有限公司）。Sartorius BP121S电子天平（赛多利斯科学仪器北京有限公司）。
脑蛋白水解物对照品溶液（批号：140697-200602）、16种氨基酸对照品（批号：624-200104）和D-正亮氨酸对照品（批号：140687-200401）均购自中国药品生物制品检定所。脑蛋白水解物片（批号：20131001）为本公司产品。Waters AccQ-Fluor试剂盒（美国Waters公司，氨基酸衍生用）。乙腈和异丙醇为色谱纯，水为超纯水，磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、乙酸钠、磷酸均为分析纯。
1.2 色谱条件
1.2.1 分子排阻色谱
采用Agilent 1100液相色谱仪和TSK GEL 2000 SWxl 型凝胶色谱柱（7.8 mm×300 mm，5 μm），流动相：磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钾10.63 g与磷酸二氢钾5.31 g，加异丙醇50 ml，加水至约800 ml，用磷酸调节pH至7.0，加水稀释至1000 ml）。柱温：30 ℃。检测波长：280 nm。流速：0.6 ml/min，进样量10 μl。
1.2.2 HPLC
采用Waters 2695/2487液相色谱仪和Kromasil 100-5 C18色谱柱（4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相A：将乙酸钠19.05 g溶解于1 000 ml水，用磷酸调pH至5.00；流动相B：60%乙腈溶液。上样后按表1进行梯度洗脱。柱温：37.0 ℃。检测波长：248 nm。流速：1.4 ml/min，进样量5 μl。
1.3 溶液制备
1.3.1 对照品溶液的制备
取中国药品生物制品检定所购得脑蛋白水解物作为对照品溶液。
按表2称取需测定的16种氨基酸的对照品置于100 ml容量瓶中，以6 mol/L盐酸5 ml溶解，加水至刻度，摇匀，作为对照品贮备液；精密量取1 ml至100 ml容量瓶中，精密加入内标溶液（2 mg/ml D-正亮氨酸溶液）1 ml，加水至刻度，摇匀，作为氨基酸对照品溶液。
1.3.2 供试品溶液的制备
取脑蛋白水解物片2片，研细，加水10 ml溶解，滤过，作为脑蛋白水解物供试品溶液。
取脑蛋白水解物片20片，研细。精密称取该粉末0.72 g，置100 ml量瓶中，加1 mol/L盐酸溶液1 ml和内标溶液1 ml（2 mg/ml D-正亮氨酸溶液），加水稀释至刻度，滤过，取续滤液作为游离氨基酸含量测定供试品溶液。
精密称取同批号脑蛋白水解物片粉末0.24 g，置硬质安瓿中，加内标溶液1 ml（2 mg/ml D-正亮氨酸溶液）和盐酸2 ml，封口，110 ℃水解20 h，放冷，启封，置蒸发皿中，水浴蒸发至干，加水使残留物溶解并稀释至100 ml，作为水解氨基酸含量测定供试品溶液。
1.3.3 空白溶液的制备
取空白辅料（按处方配制，除脑蛋白水解物）适量，研细，加水10 ml溶解，滤过，作为脑蛋白水解物空白溶液。
1.4 氨基酸分析
采用AccQ-Tag氨基酸分析法，分别取对照品溶液、游离氨基酸含量测定供试品溶液、水解氨基酸含量测定供试品溶液衍生后进样，分别测定脑蛋白水解物片中游离及水解氨基酸含量，计算肽含量（肽含量=水解氨基酸含量-游离氨基酸含量）。
2 结果
2.1 方法学考察
2.1.1 系统适用性试验
取氨基酸对照品溶液和各供试品溶液，衍生后进行的系统适用性试验结果见图1。
从图1可见，在该色谱条件下，需测定的16种氨基酸均能完全分离，峰形较佳，表明该方法系统适用性好。
2.1.2 线性范围
取16种氨基酸对照品贮备液，分别稀释200倍、133倍、100倍、80倍、67倍，配制成一系列浓度的混合对照品溶液，分别取上述对照品溶液衍生后进样，并计算16种氨基酸的线性回归方程（表3）。
结果显示，在该色谱条件下，16种氨基酸均在浓度范围内与峰面积呈良好的线性关系（r>0.999）。
2.1.3 重复性试验
取同一批制备的游离氨基酸和水解氨基酸供试品溶液各6份，衍生后测定游离和水解氨基酸的含量，并计算脑蛋白水解物片肽含量（表4）。
肽含量均值为46.81 mg/片，RSD小于2.0%，表明采用该方法测定脑蛋白水解物片肽含量重复性较好，测定结果可靠。
2.1.4 加样回收试验
取供试品适量，按照高（120%）、中（100%）、低（80%）三个浓度加入含16种氨基酸的对照品储备液，分别依法制备加样回收的游离氨基酸供试品溶液、水解氨基酸供试品溶液，每个浓度各3份。取上述游离和水解加样溶液衍生后进样测定，并分别计算加样回收率（表5）。
结果表明，游离和水解氨基酸含量测定中16种氨基酸的回收率均在98.0%～102.4%范围内，RSD均小于2.0%，证明本方法回收率结果良好。
2.2 肽鉴别与含量测定
2.2.1 分子排阻色谱法鉴别试验
将供试品溶液肽色谱图与对照品溶液的比较，发现供试品溶液特征峰的保留时间与对照品溶液的基本一致。而脑蛋白水解物空白溶液对检测无干扰（图2），表明分子排阻色谱法鉴别脑蛋白水解物片中肽的专属性强。
2.2.2 肽含量测定
取5批次的脑蛋白水解物片制备游离和水解供试品溶液，衍生化后进样，测定并计算肽含量（表6）。
3 讨论
分子排阻色谱法的分离原理为凝胶色谱柱的分子筛机制。凝胶色谱柱的填充剂亲水凝胶表面分布着不同尺寸的孔径，药物分子进入色谱柱后，它们中的不同组分按其粒径大小进入相应的孔径内，粒径大于凝胶孔径的分子不能进入填充剂颗粒内部，在色谱过程中不被保留，最早被流动相洗脱出，表现为保留时间较短；小于所有孔径的分子能自由进入填充剂表面的所有孔径，在柱子中滞留时间较长，表现为保留时间较长；其余分子则按分子大小依次被洗脱。分子排阻色谱法可以用于高分子化合物，如蛋白质、肽类、核酸等的分离分析。脑蛋白水解物中具有生物活性及药效作用的成分为小分子肽，分子量在5 000～10 000之间，使用TSK GEL 2000 SWxl 型凝胶色谱柱进行分离，供试品与对照品在相同保留时间有相同的特征峰，显示其小分子肽类的分子量分布与对照品一致，提供了鉴别脑蛋白水解物中小分子肽类专属性更好的方式。
目前，常用的小分子肽类含量测定的方法为双缩脲比色法，其存在灵敏度差，测定结果不精确的缺点。我们对于脑蛋白水解物的成分进行分析，其主要成分为小分子肽类及游离氨基酸，小分子肽是由蛋白质中多种氨基酸以不同组成和排列方式通过肽键（也称酰胺键）相互连接形成的化合物。我们采用氨基酸分析方法（HPLC法）来测定脑蛋白水解物片中肽的含量，通过对样品进行完全的酸水解，测定脑蛋白水解物片中的氨基酸总量，并对脑蛋白水解物片中所含游离氨基酸进行含量测定，将水解后氨基酸总量减去样品中游离的氨基酸含量，准确的计算脑蛋白水解物片中的肽含量，制定出针对小分子肽含量的合理的HPLC测定方法，快速、准确、专属性强。
脑蛋白水解物片现行质量标准中规定氨基氮含量为6.5 mg/片，总氮含量为14.4 mg/片，即脑蛋白水解物片中肽的氮含量为7.9 mg/片。而肽类的含氮量一般在14%～18%之间，平均为16%。故可推算出脑蛋白水解物片中含肽约为43.9 ～56.4 mg/片。由表6中的5批测定结果可见，用氨基酸分析方法测定的肽含量在（46.6～54.7） mg/片之间，与原标准相印证，故我们脑蛋白水解物片中肽含量的限度为不少于（40～60） mg/片。
参考文献
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脑蛋白水解物范文2
[关键词] 脑蛋白水解物注射液；脑卒中；抑郁；神经功能
[中图分类号] R743 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）07（a）-0026-02
Effects of cerebroprotein hydrolysate for injection combination with rehabilitation training in the treatment of post-stroke depression
LIANG Tianjia CHEN Zhaode QIN Fangwei TANG Juan CHEN Xiaoxia
The First Affiliated Hospital of Guangxi Medical University, Nanning 530021, China
[Abstract] Objective To explore the plurality of post-stroke depression (PSD) treatment. Methods Sixty-eight cases of PSD were randomly divided into treatment group and control group with 39 cases in each group, both groups received conventional therapy combined with rehabilitation training and psychological counseling, treatment group was added with cerebroprotein hydrolysate for Injection treatment for 4 weeks. Both two groups were evaluated before and after treatment by Hamilton depression scale (HAMD) score, clinical neural function defect score (CSS) and activities of daily living (ADL) score. Results Before the treatment, two groups' clinical condition, HAMD, CSS and ADL score comparison showed no significant differences (P>0.05). After the treatment, HAMD, CSS and ADL score of two groups were obvious improved (treatment group: P < 0.01, control group: P < 0.05), the effect of treatment group was better than that of control group (P < 0.05). Conclusion Cerebroprotein hydrolysate for injection can promote PSD patients with depression and nerve function recovery, thus facilitating daily life ability.
[Key words] Cerebroprotein hydrolysate for injection; Stroke; Depression; Nerve function
脑卒中抑郁（post stroke depression， PSD）在临床上发生率较高，其突出的心理、情绪改变使患者不能配合康复治疗，对病后康复产生极为不利的影响。近期笔者用脑蛋白水解物结合康复训练治疗脑卒中抑郁患者，取得较好疗效。现报道如下：
1 资料与方法
脑蛋白水解物范文3
1 临床资料
患者，女，70岁。因头昏伴双下肢麻木一天就诊。体格检查：T37.0℃，P60次/min，R20/min，BP130/75mmHg。患者一般情况尚可，神志清楚，呼吸平稳，心肺腹未见异常。神经系统检查未见异常。心率70次/min，律齐，无杂音。ECG正常。诊断为脑动脉硬化，脑供血不足。既往无药物过敏史。予脑蛋白水解物20ml加入生理盐水250静脉滴注，50滴/min。静滴约30分钟后患者自觉全身发热，随即出现全身皮肤发红、瘙痒，头昏、视物模糊、胸闷、恶心、呕吐、冒冷汗。体格检查：T36.0℃，P80次/min，R24/min，BP80/45mmHg。患者表情淡漠，反应迟钝，全身皮肤潮红、皮疹，眼结膜充血，口唇、肢端发绀，心率80次/min，四肢冰冷，继而出现全身紫绀，脉搏测不出，呼吸心跳停止。诊断为过敏性休克。经抗过敏及对症处理，约10分钟后，患者自主呼吸心跳恢复，给予吸痰，持续吸氧，3小时后患者恢复正常。12天后治愈出院。
2 抢救处理
①立即停去脑蛋白水解物，给予0.9%氯化钠注射液静脉滴注并同时建立多条静脉通道。②使患者平卧，吸氧4-6升/min。③人工胸外心脏按压，人工辅助呼吸。
④肌内注射肾上腺素1mg，异丙嗪25mg，静脉注射地塞米松5mg，地塞米松5mg加入生理盐水250ml静脉滴注。⑤给予低分子右旋糖酐快速扩充血容量，静脉滴注升压药物多巴胺、多巴酚丁胺、间羟胺等维持血压。⑥持续心电监护。⑦保暖。
3 护理要点
①在治疗前应详细询问患者有无药物过敏史，慎重使用可能导致过敏的药物。②建议在使用糜蛋白酶前必须先做皮肤过敏试验，以免给患者造成不必要的痛苦。③密切观察药物反应，及时发现过敏反应症状，及时报告病情。④熟练掌握抢救过敏性休克技术，快速建立静脉通道，立即给予高流量吸氧。⑤严密监测生命体征，按医嘱给予抗过敏和升压药物治疗。⑥密切观察尿量，准确记录出入量。⑦密切观察皮肤弹性及温度、观察治疗效果。⑧对精神极度紧张的患者给予心理护理，安慰患者精神放松，保持乐观情绪，消除不良情绪对患者的不良影响。
4 讨论
脑蛋白水解物注射液为动物脑蛋白经酶降解而产生的器官特异性氨基酸和多肽的复合物，本品易通过血脑屏障可进入神经细胞，促进蛋白质合成，增加脑组织的抗缺氧能力，改善脑能量代谢、改善记忆等[1]。该药物适用于脑血管代偿不足所致的功能失调、脑卒中、颅脑外伤术后、严重脑部感染继发的功能紊乱、注意力不集中和记忆障碍、老年脑萎缩、脑供血不全、脑挫伤和脑震荡后遗症等，是一种经济、安全、副作用小、有效率高的脑细胞复能剂[2]。脑蛋白水解物注射液致过敏性休克，其机制与机体的特异性有关。一旦发生过敏性休克，可采取与青霉素所致过敏性休克相似的抢救护理措施。该患者既往无过敏史，但使用脑蛋白水解物注射液时出现严重的过敏性休克，提示使用该药物前应注意，患者有无过敏史，是否过敏体质，应做好各种应急抢救准备工作，用药时应严密观察，以防意外。
参 考 文 献
脑蛋白水解物范文4
[关键词] 注射用脑蛋白水解物；大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞；MTT
[中图分类号] R781.4[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2011）04（a）-030-02
Effects of cerebroprotein hydrolysate for injection on PC12 pheochromocytoma cells proliferation and oxidative damage
JIANG Yuhui, LIANG Weiyang
Guangdong Institute for Drug Control, Guangzhou 510180, China
[Abstract] Objective: To explore the biological effects of cerebroprotein hydrolysate for injection on the proliferation and oxidative damaged rat pheochromocytoma cells (PC12). Methods: Thiazoly blue (MTT) colorimetric assay was used to determine the proliferation and oxidative damaged protection of PC12 cells after different doses of cerebroprotein hydrolysate for injection were added into the culture medium. Results: The proliferation and protection effects on PC12 cells of cerebroprotein hydrolysate for injection were depended on its doses. Conclusion: Cerebroprotein hydrolysate for injection may promote the proliferation and protect the PC12 cells injured from oxidation.
[Key words] Cerebroprotein hydrolysate for injection; Rat pheochromocytoma cells; MTT
注射用脑蛋白水解物为健康乳猪脑经酶水解制成的无菌冻干制剂，含75%~80%游离氨基酸和20%~25%小分子肽。它具有良好的健脑、益智、修复脑损伤的功效，临床上可用于神经系统疾病特别是阿尔茨海默病的治疗，是近年来应用最多的生化药物之一[1-2]。大鼠肾上腺嗜铬细胞瘤（PC12）是体外神经细胞增殖、损伤及保护作用研究使用最为广泛的细胞系[3]。注射用脑蛋白水解物对PC12细胞的体外影响，国内外少见报道。本文旨在探讨注射用脑蛋白水解物对PC12细胞增殖和过氧化氢诱导损伤的影响。
1 材料与方法
1.1 材料
1.1.1 细胞株大鼠肾上腺PC12细胞株购自上海细胞生物所。
1.1.2 药物与试剂注射用脑蛋白水解物（广东阳江制药厂有限公司产品，批号为100401）；药用级氨基酸（杭州华锦药业有限公司）；RPMI 1640培养液（Gibco，USA）；小牛血清（广州鼎国生物技术有限公司）；胰酶（Gibco，USA）；噻唑蓝（MTT，Amersco，USA）；过氧化氢（广州化学试剂厂）。
1.1.3 主要仪器生物安全柜（Nuaire，USA）；二氧化碳培养箱（Sanyo，Japan）；倒置相差显微镜（Olympus，Japan）；紫外可见光连续光谱仪（Molecular Devices，USA）。
1.2 方法
1.2.1 接种细胞取对数生长期的PC12细胞用胰酶消化后制成细胞悬液，以105个/ml的浓度接种于96孔细胞培养板内，每孔100 μl，置入37℃、5%CO2的无菌培养箱中培养4 h，待细胞贴壁后进行增殖和损伤实验。
1.2.2 细胞增殖实验96孔板内细胞分为对照组、氨基酸组和4个实验组，每组6孔。对照组加入10%小牛血清-RPMI 1640培养液；实验组分别加入含不同浓度注射用脑蛋白水解物（含氮量5、50、100、300 mg/L）的10%小牛血清-RPMI 1640培养液；氨基酸组加入按照注射用脑蛋白水解物质量标准[4]中氨基酸含量配制的氨基酸溶液，每孔100 μl，培养48 h，进行MTT检测。
1.2.3 细胞损伤实验96孔板内细胞分为对照组、损伤组、氨基酸组和4个实验组，每组6孔。对照组、损伤组加入10%小牛血清-RPMI 1640培养液，实验组和氨基酸组按“1.4.1”中加入样品，每孔100 μl，培养24 h。损伤组、氨基酸组、实验组加入0.5 mmol/L H2O2，对照组加入10%小牛血清-RPMI 1640培养液，每孔50 μl，继续培养48 h。
1.2.4 MTT检测培养结束前4 h，取出培养板，每孔加入5 g/L MTT溶液20 μl，继续培养4 h，弃培养液，每孔加入二甲基亚砜100 μl，混匀，连续光谱仪上测OD值，波长490 nm。
1.3 统计学处理
数据以均数±标准差（x±s）表示。采用SPSS 13.0软件进行单因素方差分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 注射用脑蛋白水解物对细胞增殖的影响
与对照组比较，注射用脑蛋白水解物对PC12细胞具有明显的促增殖作用（P
表1 注射用脑蛋白水解物对PC12细胞增殖的影响（x±s）
注：与对照组比较，*P
2.2 注射用脑蛋白水解物对过氧化氢损伤细胞的影响
0.5 mmol/L的H2O2对PC12细胞具有损伤作用（P
3 讨论
PC12细胞从胚胎发生学来看，它源于生成神经系统的外胚层，故具有某些神经元的特征，在实验研究中可以作为神经元的替代细胞并且易培养可传代，确保量化评估效果，是一个比较理想的药效评价的细胞模型[5]。选用H2O2作为损伤因子，不仅可以简化实验条件和操作步骤，而且更主要的是H2O2代表了机体自由基产生的重要环节，可以模拟脑缺血再灌注时产生的自由基损伤。H2O2的产物具有很强的氧化性并可自由进入细胞，破坏细胞内活性氧和抗氧化代谢的平衡，使抗氧化酶如SOD等活性下降，同时会损伤体内脂质、蛋白质和DNA等生物大分子，造成细胞内酶活力变化、代谢紊乱、DNA损伤和细胞凋亡[6]。
注射用脑蛋白水解物是一种广泛使用的具有神经保护和神经营养作用的药物，用于缓解多种神经系统疾病的症状，特别是改善阿尔茨海默病等神经退行性痴呆和中风后遗症。外源性的脑蛋白水解物可跨越生物膜，包括血脑屏障，促进细胞的代谢调节功能，其作用机制可能为提高脑组织无氧代谢的三磷酸腺苷(ATP)生成量，减少氧自由基生成，增加组织对氧的利用，调节脑内兴奋性物质和抑制性物质的平衡等[7]。
本研究结果表明，注射用脑蛋白水解物不仅可以促进PC12细胞增殖，而且对H2O2损伤的细胞具有保护作用，并且药物浓度越大，作用越明显。此外，我们还发现按照注射用脑蛋白水解物质量标准中氨基酸含量配制而成的氨基酸溶液对PC12细胞并无促增殖和损伤保护的作用，这说明脑蛋白水解物中具有生物学活性的主要是多肽，这与前人的研究结果一致[8]。本文以稳定传代的PC12细胞为模型，脑蛋白水解物对其的效应具有剂量依赖性，因此可用于检测药物活性，并作为药物的药效评价模型。
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脑蛋白水解物范文5
为了保证医疗安全,完善药品质量管理,我们对本院2009年6、7、8三个月的所有退药处方进行调查统计,分析医院退药存在的问题和原因,提出进一步改进和完善相关制度的意见。
1 资料与方法
(1)现行退药管理流程
宁夏自治区人民医院2006年制订的《医院退药管理办法》明确规定药剂科、医务科共同负责对各科室的退药进行管理。退药必须先由处方医生用红色笔填写退药处方,处方上除了注明患者的姓名、年龄、性别、是否医保、住院号、疾病诊断、退药品种和数量,还要注明退药理由。退药处方经医生签字盖章后由所在科室主任签字确认后送药剂科,由临床药学专业人员对退药处方进行审核。对于发生药品不良反应造成的退药要求相关医务人员必须填写药品不良反应(ADR)报告,对于医患沟通不利、无理由大处方、记账错误、患者出院或死亡等造成的退药进行登记调查,然后药品才能由药房验收签字,最后到医院财务处办理退款。
(2)调查本院2009年6、7、8三个月全部退药处方共计981张,通过医院病案管理系统调查同期各科室出院人数。将退药处方全部信息包括退药科室、处方医师,退药品种、规格、数量、金额,疾病诊断和退药理由等资料输入计算机用office 2003 Excel软件统计分析。
2 结果
(1)退药科室:本次统计的退药处方共涉及28个临床科室,儿科的退药处方最多,占全部退药处方数的30%;肿瘤外科、脑外科、口腔科等几个科室的退药情况很少发生,总共占所有退药处方数的0.9%。各科室6、7、8月份的总出院人数、退药处方数、退药率(退药处方数/出院人数)、退药百分比(退药处方数/总退药处方数)详见表1。
(2)退药原因:退药原因包括自动出院退药、调整治疗方案、患者拒绝使用、患者死亡、药物不良反应、医生开错药、电脑故障等16种,以自动出院退药、调整治疗方案退药和患者拒绝使用等比较常见。各种原因退药处方百分比(每种退药原因例数/总退药处方数)详见表2。
3 讨论
调查结果显示患者自动出院、调整治疗方案和患者拒绝使用是最常见的退药原因,分别占退药总处方数的45%、20.2%和10.5%。究其原因,一方面是由于医生对患者的病情估计不足,造成患者疾病治愈后所开药品没用完;另一方面,随着医疗保健知识的不断普及, 患者的自我保护意识逐渐加强, 但由于缺乏系统的医药学理论知识, 有些患者看到药品说明书上注明的不良反应或觉得医生开具的药品与自己的症状不符, 就拒绝使用;另外,一些老年患者或癌症患者因对治疗持悲观态度或者由于缺乏对医务人员的信任,拒绝进一步治疗而发生退药。某些患者家庭经济困难,难以承受昂贵的医疗费用拒绝使用贵重药品及营养用药。因此,医师在开处方时应详细询问患者病史和用药史,在为患者诊治的过程中,一定要严格按照药品适应症应用,依据患者病情制定合理方案,避免开具大处方,用药时密切观察患者对药物的反应,根据病情及时调整医嘱,减少退药情况的发生。医生、护士应加强与患者之间的沟通,特别是使用自费药、贵重药时,应主动介绍药品的作用特点、价格费用、不良反应等,征得患者对药物治疗方案的理解与配合,这样既可避免退药,也可降低医患纠纷的隐患[3]。医院应该本着一切以病人为中心,提高医务人员专业素质,改善医药人员的服务态度。建立一个良好互信的医患关系,有利于提高患者的依从性,降低来自患者自身的退药因素。
为了保证药品质量,我院严格执行宁夏回族自治区政府制定的药品“三统一”(统一招标、统一价格、统一配送)政策。“三统一”使医院使用的药品质量得到根本的保障,而药房无法确保某些退回药品的质量。调查结果显示,在本次调查中退药共涉及276种药品,共计1796次。其中发生退药最多的是维生素C注射液,占总退药次数的8.76%。维生素C注射液是临床常用的一种药物,退药次数与其用量呈正相关。但维生素C注射液性质不稳定,光线和温度对质量有显著影响,正确可靠的储存条件对于保证药品质量至关重要。因此,加强该药退药环节的验收管理对于保证药品质量安全尤显重要。
更昔洛韦注射液、脑蛋白水解物注射液等也是发生退药比较多的药品,且主要发生在儿科。更昔洛韦是一种抗病毒药物,动物实验表明该药有潜在的致畸、致癌和生殖遗传毒性,药品说明书规定的适应症非常局限,儿童应特别谨慎用药。而文献[4,5]报道该药物用于超出说明书规定的各种小儿病毒性疾病的治疗。同样,文献[6-8]报道脑蛋白水解物注射液等药物在儿科临床超适应症用于治疗新生儿缺血缺氧性脑病等儿科疾病,这两种药物在临床也存在较多超说明书适应症使用的现象。对此,医院应当加强合理用药管理,强化医生用药的严谨性,通过医德医风教育提高医务人员的责任心,力求用药安全、有效、经济。同时,国家有关部门应当建立和完善药品超适应症使用管理的法规制度,加强有关药物超适应症应用的临床研究管理;学术期刊发表有关药物超说明书用法用量的临床研究报告应当提供资质和许可证明文件,确保公开发表的临床研究资料为临床合理用药提供安全、可靠和合法的参考依据。
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脑蛋白水解物范文6
[关键词] 临床药师；处方负面清单；神经内科；辅助用药；合理用药；效果分析
[中图分类号] R95 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2017）01-0077-03
辅助用药尚没有准确定义，美国国立医学图书馆PubMed的Mesh：有助于增加主要治疗药物的作用或通过影响主要治疗药物的吸收、作用机制、代谢以增加其疗效的药物，或有助于疾病或功能紊乱的预防和治疗的药品，常用于预防或者治疗肿瘤、肝病以及心脑血管等重大疾病的辅助治疗[1]。国内专家意见：辅助用药是既非对因又非对症的药物，该类药物通常用于预防和辅助治疗相关疾病、功能紊乱，或提高免疫力，临床常用于肿瘤、肝病以及心脑血管等重大疾病[2]。
负面清单管理模式最早用于经济领域，相当于投资的“黑名单”，列明了企业不能投资的领域和产业，除清单上的，其他行业、领域和经济活动都许可。负面清单作为一种创新管理模式，近年来已陆续拓展到医疗机构医疗技术建设[3]和护理操作。我院临床药师根据药品说明书及神经内科相关专业指南的推荐意见等制定神经内科辅助用药处方负面清单制度，在辅助用药合理使用中取得一定实效，现报道如下。
1资料与方法
1.1 一般资料
我院于2015年1月正式实施神经内科辅助用药处方负面清单管理制度，对相关药品进行合理用药干预，本课题抽取处方负面清单制度管理前（2014年1～6月）及管理后（2016年1～6月）神经内科使用辅助药品病志各300份。2014年病例中男173例，女127例，年龄55～79岁，平均（68±3）岁；2016年病例中男164例，女136例，年龄47～84岁，平均（59±4）岁。根据负面清单标准填写评价表。两组患者的年龄、性别等基本资料无明显统计学差异（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法
按照安全、有效、经济、适当的合理用药原则，根据药品说明书及神经内科相关药物治疗指南，临床药师联合神经内科医师结合医院实际情况，筛选出相关辅助用药品种，并制定神经内科辅助用药处方负面清单管理制度。本文抽取实施负面清单管理前后神经内科辅助药品病例各300份，由临床药师进行神经内科辅助用药处方点评。点评内容根据《医院处方点评管理规范》，包括适应证、用法用量、疗程、联合用药等合理用药指标。见表1。
1.3 统计学方法
应用SPSS13.0软件进行统计分析，计数资料以（%）表示，组间比较采用χ2检验。P
2 结果
通过两组用药评价，管理后各个方面不合理使用比例明显低于管理前（P
3 讨论
神经内科辅助用药包括神经营养类、自由基清除药、活血化瘀类中药等，涉及依达拉奉、丁苯酞、马来酸桂哌齐特、脑蛋白水解物、川芎嗪、前列地尔、奥扎格雷、舒血宁、奥拉西坦、血栓通、血塞通、单唾液酸四己糖神经节苷脂钠等品种。根据国务院办公厅关于完善公立医院药品集中采购工作的指导意见（[2015]7号）文件要求：建立处方点评和医师约谈制度，重点跟踪监控辅助用药。我院临床药师结合医院实际情况建立神经内科辅助用药处方负面清单管理制度，并进行处方点评；根据点评结果指导用药，规范医生处方行为，切实减少不合理用药，使神经内科辅助用药合理性有显著提高。
神经内科辅助治疗用药应遵循安全、有效、经济、适当的基本原则，临床药师通过制定处方负面清单，规定了神经内科辅助用药的适应证、疗程、用法用量等相关合理使用标准。针对以上合理用药规范，处方负面清单规定：①不得随意扩大药品说明规定的适应证、延长疗程、增加剂量、超说明书用药。②在治疗过程中，一名患者辅助用药不得使用两种以上同类药物（以药理作用计，无论口服/注射及中成药）。③每日用量不得超过说明书规定的最小剂量。④每一种辅助治疗用药临床应用时间不得超过说明书规定的一个疗程的最短天数。⑤生物制剂及血液制剂不得与其他药品混合、配伍使用，如神经营养类是神经内科辅助治疗主要药物，使用量上占有很大比例。X缺血可诱导多种神经保护因子的表达：神经营养因子（NTF）、神经生长因子（NGF）、脑源性神经营养因子（BDNF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、胰岛素样生长因子（IGF）、转化生长因子（TGF）等均对神经元有保护和滋养作用。实验研究[4-6]表明脑蛋白水解物可以明显改善卒中后神经功能缺损及认知功能且远期疗效显著。所以神经元营养剂的使用有一定的时效性，应该合理、规范地使用，才能达到安全有效用药。处方负面清单明确限定了该种药品的疗程。除此，处方负面清单针对联合用药提出明确规定如谷红注射液为复方制剂，含有乙酰谷酰胺和红花提取物两种药物，为患者开具该药后不得再使用其他品种的辅助药品。
其次，活血化瘀类中成药是一类以通畅血行、消散瘀血为主要作用的中成药，此类药物按其特点和主治不同，分为活血调经药、活血止痛药、破血消徵药和活血疗伤药4类[7，8]。中医理论认为，离经之血如不能及时排除消散，或是血液运行受阻，淤积于经脉或器官之内，就形成瘀血。目前，西医尚无特效药治疗，且引起的不良反应等尚无有效的解决办法[9，10]。由于中医强调辨证施治、整体观念，加之中药的毒性和不良反应相对较小，中成药在活血化瘀方面有一定的优势[11，12]。综合药物现代研究及临床观察[13]，活血化瘀类中成药均具有抗血小板聚集、扩张血管、改善微循环、保护受损心肌细胞及脑细胞、抗氧化、清除氧自由基、减轻再灌注损伤等作用。为避免药物不良反应，处方负面清单规定：有出血倾向者不得使用此类；此类药物亦不得与非甾体抗炎药或血小板抑制药物联合使用。此类药物又因其归属中药范畴，而中药须在中医理论指导下使用，因此根据中医理论、中药气味、功效，结合患者临床辨病、辨证，更重要的是辨证，不同中成药在具体应用中还是有差异的，在临床使用中，相同疾病具有不同的证，不同的疾病具有相同的证，这就是中医理论精髓“同病异治，异病同治”[14]。在活血化瘀中药注射剂使用中，同样遵循此原则，在遵循药物使用说明书同时，不能局限于此，在掌握现代药理作用的同时，应结合患者的舌脉征象辨证使用，发挥其最佳作用和功效，从而使中医与西医有机结合[15]，如处方负面清单规定：急诊不得使用活血化瘀类中成药。药物使用过程中，因其影响因素很多，中成药作为与时俱进、传统与现代结合产物，在临床发挥了很大作用，仍在不断摸索与完善中。处方负面清单出于安全角度管理只是部分，其他有待进一步论证。
总之，神经内科辅助用药处方负面清喂芾砟J酱俳了辅助用药的合理使用，为临床药师提供新的管理模式。
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