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杨六斤范文1
根据政策，城镇职工基本养老保险账户管理，由社会统筹和个人账户相结合，养老金在缴纳比例上，企业缴20%，职工缴8%。个人缴纳的8%全部进入个人账户（私户），企业缴纳的20%全部进入统筹账户（公户）。统筹账户中，除了全国人民缴纳的钱，还包含了财政补贴和投资收益。而个人账户实行完全积累制，这钱是完全属于你的。
小王在北京工作，我们以他为例，他的养老金缴存了15年，每月工资为5000元，那么他每月养老金为5000×20%+5000x8%=1400元。15年下来，他的养老金将缴存25.2万元。
养老金转移能转多少
2009年，国务院对养老金的转移做了详细规定，从2010年1月1日起施行《城镇企业职工基本养老保险关系转移接续暂行办法》，包括农民工在内的参加城镇企业职工基本养老保险的所有人员，其基本养老保险关系可在跨省就业时随同转移；在转移个人账户储存额的同时，还转移单位缴费的12%。
也就是说，如果你从一个城市到另外一个城市，你的个人养老金可以全部转走，单位为你缴纳的20%养老金里面，你可以转走12%。
为避免参保人员因办理转续关系而在两地往返奔波，参保人员离开就业地，由社保经办机构发给参保缴费凭证；在新就业地参保，只需提出转续关系的书面申请，转入和转出地社保经办机构则为其协调办理审核、确认和跨地区转续手续。
养老金能提前支取吗
根据现有制度，养老金一般不可以提前支取。只有两种情况可以提前支取个人部分：一是出国定居，二是死亡。退休时如未缴满15年，只能提取个人缴纳部分。所缴的社保进入统筹账产和个人账户这两个账户，如果在办理退休前去世了，继承人可以继承个人账户中的钱。如果是移民等特殊情况，你只可以把养老保险的个人账户里的钱取出来，一旦取出来，这份养老保险也就终止了，无法恢复。
领取养老金需要哪些条件
参加养老保险的职工要领取养老金，必须同时符合两个条件才能每月领取：达到法定退休年龄；累积缴纳养老保险费满15年。注意，两个条件必须同时符合。另外，如果你累计缴费不满15年，那么在退休时可一次性领取个人账户中的累计部分的资金。
按照相关规定，我国法定的企业职工退休年龄是：男年满60周岁，女工人年满50周岁，女干部年满55周岁；从事井下、高空、高温，特别是繁重体力劳动或其他有害身体健康工作（以下称特殊工种）的，退休年龄为男年满55周岁、女年满45周岁；因病或非因工致残，由医院证明并经劳动鉴定委员会确认完全丧失劳动能力的，退休年龄为男年满55周岁、女年满45周岁。
流动就业养老金从哪儿领
如果小王在北京工作了10年，然后又在长沙工作了5年，他的养老金在哪里领取呢？
根据规定，参保人员跨地区流动就业，应当办理基本养老保险关系转移接续手续。参保人员达到国家规定退休年龄时，应按照“户籍地优先，从长、从后计算”的原则，根据参保人在各个参保地的缴费年限，来确定养老金待遇领取地。如果参保地和户籍地一致，退休时养老金在户籍地领取。如果不一致，按照参保缴费满1 O年的参保地来确定。如果参保人有多个参保缴费满10年的参保地，按最后一个来确定待遇领取地。
如果参保人在所有参保地缴费都不满10年，要把养老保险关系和相关基金转回到户籍地社保经办机构。参保人可以现在办理转移手续，也可以在办理退休手续前，将养老保险直接转移到待遇领取地。
退休时，能领多少退休金
我们退休时，基础养老金和个人账户养老金的金额决定领取养老金的多少。
每月退休金=基础养老金+个人账户养老金
杨六斤范文2
一同前来的老爸替我整理完行李，就匆匆踏上了回家的火车，临别前，他对我说：“来一趟北京不容易，可得争口气！”老爸头也不回地走了，留下泪眼婆娑的我，看着形色匆匆、人潮涌动的火车站出神。
整个大一，我安分地延续了高中的学习状态，在自习室里早出晚归出，我轻而易举地拿下了班上的第一。我在校园里看起来安之若素，但是那些绚烂的青春气息无时不在撩拨着我的心弦。我偶然参加了学生会组织的一次老乡聚会，结识了高一级的师兄宇哲。他穿着格纹的衬衫，清爽阳光。细聊之下，才知道我们来自同一所高中。他爽朗地说：“妹子，以后你在学校就有依靠了。”看到他熠熠生辉的双眸，温和的笑容透着无比笃定，那一刻起，宇哲便如一枚石子，在我的心海荡起了微澜。
因为宇哲的游说，我在大二进了学校学生会当干事，也就成了他的下属，每天跟着他奔波于办公室和教室，看着他口吐莲花，游刃有余，办成了一件又一件的事情，我对他的钦佩与日俱增，一股异样的情愫在心里慢慢滋长。一次，在安静的办公室里，宇哲跟我聊起了他心中的小忧伤，原来他心里念念不忘高中时的同桌茜，在他看来，茜恬静温柔、才气逼人，他说看见茜就忘却了烦恼，方知美好为何物！然而，在我心中阳光能干的宇哲，始终没有追到心目中的女生，她一直以学业繁忙为由拒绝。听着宇哲语气轻柔地诉说心里的山重水复，我的心里如乌云翻滚的夏日，刮过了一阵无名风。也许是我掩饰得好，也许是宇哲只想倾诉烦恼，我的黯然只有自己知道。
北方焦燥的夏天很快就来了。为了练习英语口语，我跟同学打听了学校周五英语角的情况，听说那里人才济济。于是一个午后，我独自来到热闹的英语角。蹩脚的口语水平让我发窘，我只能站在一旁眼羡高人过招。这时，一个男生走了过来，对我说：“How are you，may I talk with you？”听到他一口标准的美式英语，我脸红到耳根，支支吾吾半天说不出几句，他见状后，改用汉语说他叫晋杰，安慰我不要太紧张。之后，他一直在我身边有一搭无一搭地说着话。活动结束后，晋杰提出送我回宿舍。可以不再说英语，我大松一口气，路上我们聊得投机起来，说些大学的趣事，不觉就来到了宿舍楼前。临别时，他留下了我的手机号码。计算机系大三，来自黄山脚下的晋杰就这样走进了我的生活。
一周后，我收到一条短信：今天在图书馆门前穿蓝色裙子的你很是不俗啊。我这才想起那位笑容干净、眼神清亮的计算机系师兄。偶然的机会，我跟宇哲问起来，才知道晋杰是计算系的牛人，不仅专业学得好，还写得一手好字，弹得一手好钢琴，颇有人缘。
六月，校园浮动起暑假的热潮，大家都忙碌着期末考试。我也很久没有收到来自晋杰的消息。一日，晋杰发来短信：晚上有空，肯否赏脸一起吃饭？我想了想，回了一句：就学校食堂吧。食堂里，我们两个又聊得很high，从皇马、德国队聊到国安队，由托马西、梅西到电影、旅行，好像我们之间有说不完的话题。昏黄的路灯下，晋杰幽默地笑着说：“很久不觉得食堂的饭这么美味了！”我红了脸，故作不知，就此和他作别。我在楼梯的拐角处回头，晋杰还在那里站着，我仿佛看到他笑着的脸庞。
回到宿舍，我给宇哲发了短信：最近可好？挺想你的。半天，我没有等到回信。熄灯前，我躺下准备睡觉时，收到了宇哲的短信：傻丫头，快睡吧。接着，又是一条短信，这次是晋杰发来的：今天谢谢你陪我吃晚餐，很开心能认识你，是我三生有幸！放下手机，我闭上眼，心里像打翻了五味瓶，一时睡不着了。
最好的女子
六级过后的暑假，盛夏让人只想躲开炎炎烈日。经宇哲介绍，我进了一家文化传媒公司做实习编辑。听宇哲说，晋杰在一家五百强互联网公司毕业实习。
一个周末，我去学校附近的“九月”书吧淘书。转悠了一阵，猛然看到一个身影靠在近处的书架上，是晋杰。他手里拿着一本《最好的女子》，我不由得心一动，看这书的男生内心该会是多么的细雨缠绵。我轻声说：“你也在这里啊！”晋杰抬头看见是我，笑意顿时爬满脸庞。“上次听你说了这里的各种好，今天正好没事过来看看。”我只说过一回，他便记得如此清楚，想起了每晚的短信，那些让我开怀的段子，我才意识到晋杰的细心和柔情。我看着笑容明朗的晋杰，不自觉地玩笑着说：“以后你可以经常来，说不定能碰见梦中情人！”晋杰狡黠地一笑：“要是你也来的话，我就来。”我本想告诉他内心的那些感伤，想了想，还是忍住了，只是对着他笑。
假期里，不去实习的时候，我隔三差五会在“九月”碰见晋杰。那里几乎成了我们定点见面的地方，但是，我们从来不曾互相邀约，只是“偶遇”。我们互相推荐好书、好电影，常常会去旁边的雕刻时光点上一壶红茶，各自捧书而读，看累了就聊天，直至打烊才离去。我一直都点红茶，只是因为宇哲说过：“女孩子一般胃寒，多喝红茶可以养颜。”所以，我就开始喝红茶，似乎已经喝得习惯，有点上瘾。晋杰也喜欢喝红茶，他说红茶的温润绵长，恰如生活，于百转千回处才能品出幽微芬芳。
距离开学只剩下一周时，宇哲传来了好消息，心仪已久的茜终于点头接受了他。我在短信里热烈地祝福他，放下手机，大口大口地喝红茶，我太需要红茶的温暖。那日，我在校园碰到了一脸幸福的宇哲，还有传说中的茜，宇哲开心地帮我做介绍：“这是我在大学里最珍贵的妹子……”她微微一笑，仿佛清莲出荷，沁人心脾。我就乖乖败下阵来，他们在一起很般配。匆匆道别后，我很想找个人说一说心痛，就像宇哲烦恼着茜的拒绝一样，但是，我又不想让人看破我的心事，只有自己慢慢消化和忍受了。
到了大三，班上的气氛一下子凝重了许多，偶尔在校园里遇见同班同学，行色匆匆的脚步，让我意识到现实生活的压力。晋杰正面临着毕业的兵荒马乱，奔波往来于招聘宣讲会，他说为了应付父母，不得已备考家乡的公务员。
周末，我在“九月”书吧遇见了晋杰，就在靠窗的位置，不知不觉间，这已经成为我们碰面的方式。有一次，我开玩笑说：“要是你考上了，而且父母一定要求你回去，你怎么办？”晋杰没有马上回答，只是热切地望着我：“应该怎么选择？”看到他的热切，我莫名的心虚，赶紧低下头沉默。不说话，终究是尴尬的，我憋了半天说了句：“树欲静而风不止，子欲养而亲不待，这事可得慎重考虑。”我不敢抬头看晋杰，就看着玻璃窗上的影子，似乎他的神情满是黯淡。
转眼圣诞节就要来了。平安夜的晚上，天空突然飘舞起雪花。我收到了晋杰的短信：晚上七点老地方见。我特地早些到了书吧，在靠窗的位置看着路灯下纷飞的雪花。过了约定的时间，晋杰没有出现。我不想催他，就去常去的那排书架浏览。我一眼就看到《最好的女子》插反了，不自觉地把书抽出来，打算再翻翻。于是，我翻到了一张明信片，写着：“美丽的天使，感谢你走进我的生命，这是老天送给我的礼物。有了你，这个冬天不再寒冷。如果可以，我愿意用一生守护你……”
我认得出那是他的字。眼泪一点点聚集起来，眼前的字迹变得越来越模糊。我的心头却是一种痛，放下书我匆匆离开。
一个玩笑？
校园里的柳絮漫天飞舞，又一年的春天在女孩们裙角飞扬时盛开。 圣诞节后，我再也没有去过“九月”，我报考了雅思，没日没夜泡在图书馆里，在忙碌中我渐渐忘记了内心伤感的痛楚。很久没有听到晋杰的消息，他的短信也随着我的眼泪，逃离了我的视野。
那天，我走出图书馆，迎面而来的人挡住了我的去路，是晋杰。我看到晋杰眼里的慌乱，就先开口问：“最近还好吗？考得怎么样？”他将视线移开，轻声地说：“已经过了初试，过两天准备回家参加复试了。”说罢，晋杰一语不发，直直地看着我。就在我以为他要说什么的时候，他突然转身，大步离去。看着他的背影，我忽然泪流满面。我知道，他想问我为什么？为什么一句回应也没有？可是问了又有什么用？这样的问题，我不知道该如何回答，或许连我自己，也找不到答案。
杨六斤范文3
我是个过客，或许还能称得上是个归人。这里充满了鲜亮的绿色，都说大树乘凉，可我的身旁，伫立着的还是些豆蔻年华的姑娘伢。纤细的腰身，绿叶彼此镶嵌，留给我一个梦的开始。
日光可以任我细数一番，但绝不敢坐在它上面。留一个位置给日光，如此，这个木椅有我的余温，还有来自天堂的问候，就不至于百无聊赖以至千年。
姑娘迈开步子走了，戴着的粉色的帽子真让我惊喜。听惯了蝉鸣，看倦了大树，远离了喧嚣，我以为就这样平静的活着还算安逸自在。突然会冒出一些冲动，一些想法，一些自私，都渐渐的被风吹散了，被雨打碎了，被黑夜淹没了。而这一抹粉色，却胜过以往所有的幻想，因为这里藏着一个回忆。
我的姑娘也曾依偎在我的怀里，我的春天也曾席卷整个仲夏里，我的追逐也曾酣畅在都市的夜景里。执子之手，以子偕老。信笔的涂鸦是美丽的誓言，定格了你的笑靥，好久好久。
流年芳菲尽，花开别样情
杨六斤范文4
杨六斤现在12岁，可在这12岁的一半却是无比的痛苦与无助的。
原来在杨六斤6岁时，父亲不幸病逝，母亲带着弟弟转嫁离去。家中只剩下他了。他跋山涉水来到堂哥家，可堂哥常年在外地打工。于是他仅靠着邻居与堂哥杯水车薪的帮助下生活了六年！
那他怎样生活的呢？他吃什么，喝什么呢？。
原来他堂哥每年会留给她500元钱生活费。他一天只用不到一元四角的钱。邻居能帮就帮助他。他每天于朝阳一起出去，与晚霞一起回来。他每天早上早早的准备一天的饭——几把米，一点辣椒仅此而已。这让我想到了我们每天的早饭尽管那么丰盛，可挑剔的我们总是不满足。如果我们能像他一样就好了。然而杨六斤每天都会帮邻居放牛喂猪。在放牛的同时他还会找“野菜”，其实是样子特别的草。他如果想吃肉的话便自己用可以用的工具来做钓鱼的工具，而且自己钓鱼自己煮。这是多么强的动手能力啊!你知道他为什么不吃猪肉吗？原因是没钱。
你知道他病了干什么吗？难道然让别人来照顾他?
我可准确的告诉你：这是不可能的！原来，即使刮风下雨他也风雨无阻。依旧去摘野菜吃，病了也如故。。。。。。这简直与我们有着天壤之别啊！他风雨无阻，病了也如故。可我们呢？出外还会干什么呢？
他等待得是什么？
到了！原来，每次杨六斤都会打听妈妈的消息。想的时候便疯狂的想妈妈离去的方向飞奔，然后就是在床上撕心裂肺的痛哭晕去！这是一种怎样的感情啊！作为“弃子”的他不仅不怪他妈妈，还想去找她。这是一种令人感动的精神与行为啊！
他等待得到了吗？
到了！在电视台上，他等待的来了。他与妈妈拥抱在了一起。尽管之前有种种理由恨妈妈，可再用吧的刹那融化了，真是血浓于水啊!现实中的我们甚至会因为一点点小事怪罪于妈妈，我们对妈妈的感情与他来比，无疑是点灯与太阳比光芒啊!
杨六斤范文5
1 西医治疗
1.1 糖皮质激素 应用糖皮质激素目的在于控制局部瘙痒、抗炎及抗过敏作用,抑制结缔组织细胞增生,还可稳定细胞内溶酶体膜。防止细胞内溶酶体酶释放组织而引起组织损伤。临床常用的药物有0.01%曲安奈德软膏或0.025%氟轻松软膏或1%~2%氢化可的松软膏。每日涂擦局部3~4次缓解瘙痒症状,当瘙痒基本控制后,改用作用较轻微的氢化可的松软膏每日1~2次继续治疗。一般认为糖皮质激素治疗鳞状上皮增生的疗效优于硬化性苔藓。
1.2 丙酸睾酮 丙酸睾酮具有促进蛋白合成的作用,故能促使萎缩的皮肤恢复正常或接近正常皮肤厚度,临床一般用丙酸睾酮涂擦,或将丙酸睾酮配以维生素B2、鱼肝油或加凡士林制成油剂。青春期前硬化性苔藓患者以及长期使用丙酸睾酮引起男性化患者,可采用黄体酮100 mg加入30 g凡士林油膏局部涂擦以代替丙酸睾酮。
1.3 激光治疗 一般采用CO2激光或氦氖激光治疗。破坏达2 mm皮肤层,消灭异常上皮组织和破坏真皮层内神经末梢,从而阻断瘙痒和搔抓所引起的恶性循环。
1.4 冷冻治疗 冷冻治疗可调节外阴病变组织的免疫反应,提高局部组织免疫能力及修复创伤组织的能力,起到止痒痛和治愈外阴白色病变的作用。一般均采用液氮进行治疗。易晓芳等[1]指出冷冻治疗的近期效果好。但远期复发率较高。
1.5 超声治疗 超声治疗是近年发展的一种微创技术。超声治疗可使真皮内组织包括血管和神经末梢发生变性,继而促进该处新的微血管形成和改进神经末梢的营养状况以达到治疗目的。
1.6 手术治疗 手术治疗仅适用于 ①局部病损组织出现不典型增生或恶变可能者;②反复应用药物治疗或物理治疗无效者,因病灶极局限。可考虑性单纯病灶切除。病变范围极广,多需性单纯外阴切除术。为避免术后瘢痕形成和阴道口狭窄引起痛,有学者主张在术时做皮片移植。外阴切除术后患者症状迅速消失。但远期复发率仍高达39%~50%。且术后仍有长期随访的必要。
2 中医治疗
王素霞[2]采用白头翁30 g,土槿皮、透骨草、地肤子、茵陈蒿各20 g,白蒺藜、白花蛇舌草、防风、白藓皮、花椒各15 g。局部先涂擦自制宫颈粉(紫草、黄连、冰片等)于破损处。待其愈合后再用上方水煎熏洗外阴,取得较好疗效。杨家林[3]用归芍首乌左归饮治疗外阴营养不良64例。药用:当归10 g,白芍15 g,生地10 g,淮山药15 g,茯苓10 g,山茱萸10 g,枸杞子10 g,首乌24 g,水煎取汁,100 ml 2次/d口服,连服2 d,停药1 d,1月服药8剂,1个月为1疗程。64例中,病愈11例,显效28例,有效22例,无效3例,显效率60.9%,共有效率达95.31%。韩薇[4]采用蛇床子散加减外洗治疗。药物组成:蛇床子30 g,苦参10 g,川椒10 g,百部10 g,龙胆草15 g,黄柏15 g,蒲公英15 g,地肤子20 g,水煎取汁后,先熏洗后坐浴15~20 min,1剂/d,2次/d,7 d为一疗程。临床治愈28例,显效9例,无效3例,总有效率92.5% 李昕[5]采用消白止痒汤治疗外阴营养不良60例,其方药由丹参15 g,当归15 g,赤芍15 g,柴芍15 g,白芷10 g,巴戟天15 g,羊藿15 g,鸡血藤15 g,牡丹皮10 g,白藓皮15 g,何首乌10 g,白蒺藜15 g,桂枝15 g,地肤子15 g组成,1剂/d,水煎服,早晚饭前半小时服用。治愈18例,显效8例,有效30例,无效4例,总有效率93.3%。
3 中药针灸联合治疗
王芳妮[6]用针灸肾俞、横骨等穴位治疗68例,肾俞、阴廉等穴位注射治疗47例,两组均为1次/d,10次为1疗程,并配以中药止痒洗剂,115例中治疗最短的为1疗程,最长达8疗程,针刺且有效率为92.65%,穴位注射且有效率95.74%,治愈患者21例,有9例随诊3~8年未发现复发者。北京医科大学第一附属医院妇产科以针灸为主中西医结合治疗硬化性苔藓等外阴病,耳针:神门、内生殖器、肺、内分泌;体针主穴:曲骨、、横骨;配穴:阴廉、曲泉、三阴交,配合穴位注射5%地丁黄芩注射液或组织浆、维生素B12及ATP等,并以穴位埋针巩固疗效,治疗162例,有效率72.2%。
4 其他疗法
文亚南[7]采用中药膏外敷结合微波治疗外阴营养不良56例,1次/d,一个月为一疗程,两组均治疗两个疗程,观察组治愈率67.86%,总有效率98.21%。梁琳[8]采用中药内服方(当归10 g,川芎6 g,赤芍、白芍、熟地、丹皮、菟丝子、玄参、益母草、羊藿各15 g,何首乌30 g)及中药熏洗方(苦参、蛇床子、苍耳子各30 g,黄柏、地肤子、土茯苓各15 g,花椒10 g),金甘油外用(主要成分:金霉素,武汉市一医院自制药)涂抹外阴病变处,治疗外阴营养不良30例,显效19例,有效16例,无效15例,总有效率75.58。
参 考 文 献
[1] 易晓芳,等.外阴白色病变的手术治疗.实用妇产科杂志,2003,1,19(1):7.
[2] 王素霞.白头翁治疗外阴色素减退疾病.中医杂志,2006,11,47(11) :812-813.
[3] 杨家林.归芍首乌左归饮治疗外阴营养不良64例.辽宁中医杂志,2008,35(4):507-508.
[4] 韩薇 蛇床子散加减外洗治疗阴痒40例.医学动物防制,2008,7,24,(7):556.
[5] 李昕,等.外阴白色病变的探讨与治疗.中医药学报,2009,37(4):86-87.
[6] 王芳妮,等.针药结合治疗外阴白色病变115例临床观察.中国实验方剂穴杂志,2000,6(6):51-53.
杨六斤范文6
【关键词】 低氧诱导因子-1α；肿瘤转移；分子靶向
HIF-1α在肺癌、胃癌、肝癌、肾癌、食道癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、口咽癌、头颈癌、子宫内膜癌、恶性黑色素瘤、少突神经胶质细胞瘤及星形胶质细胞瘤等肿瘤细胞中均呈异常高表达。近年来，HIF-1α与肿瘤的发生发展、侵袭转移以及肿瘤耐药之间的关系尤为受到关注。基于肿瘤细胞培养及移植肿瘤（tumor xenograft）模型的实验进展在分子病理学层面揭示了HIF-1α在肿瘤演进中扮演的重要角色。
1 HIF-1α与肿瘤细胞永生化
人类肿瘤细胞永生化需要由TERT基因编码的端粒酶的转录激活。TERT基因的5’端侧翼区（flanking region）存在低氧反应元件（hypoxia response element， HRE），通过与HRE的结合，HIF-1α激活端粒酶转录表达，从而实现细胞的永生化［1，2］。
2 HIF-1α与基因组不稳定性
与正常体细胞相比，肿瘤细胞对于损伤DNA的修复能力大大降低［3］。DNA错误配对修复系统（mismatch repair， MMR）通过纠正DNA复制错误以及防止非同源DNA间的重组，以保持基因组的完整性。错误配对修复蛋白MutSα为异二聚体，其中一条链由MSH2基因编码而另一条由MSH6基因编码。在非低氧情况下，由SP1、C-Myc及P53蛋白共同构成的复合体控制MSH2和MSH6的转录激活。低氧时，HIF-1α可通过与SP1作用而替代C-Myc及P53，从而抑制MSH2和MSH6基因的转录［4］。另外，跨损伤DNA合成（translesion DNA synthesis， TLS），又称为损伤旁路（damage bypass）是近年来新发现的参与DNA修复的又一机制。TLS包括无错损伤旁路（error-free lesion bypass）及易错损伤旁路（error-prone lesion bypass）；易错损伤旁
路可导致DNA损伤诱导的突变。DNA聚合酶ι（DNA polymerase ι， Pol ι）是易错损伤旁路的重要 参与酶之一，包括乳腺癌在内的多种肿瘤细胞Pol ι呈高表达，而HIF-1α则可诱导Pol ι的生成［5，6］。
3 HIF-1α与肿瘤血管生成
功能获得（gain-of function）及功能缺失（loss-of –function）的研究均表明，HIF-1α可调控促血管生成因子angiopoietin-1、angiopoietin-2、胎盘生长因子（placental growth factor， PLGF）、血小板源生长因子B（platelet-derived growth factor B， PDGF-B）以及血管上皮生长因子（vascular endothelial growth factor， VEGF）的产生［7］。体外结肠癌细胞实验表明：HIF-1α高表达可增加VEGF产量，促进肿瘤血管生成及移植肿瘤的生长［8］。相反，在体外胃癌细胞的实验中发现：阻断HIF-1α表达可降低VEGF产量，导致肿瘤血管发展缺陷，并抑制移植肿瘤的生长［9］。另外，内皮细胞HIF-1α缺失可导致肿瘤血管生成受抑制［10］。
4 HIF-1α与葡萄糖转运及糖酵解
如Warburg现象［11］所述：即使在正常氧的条件下，肿瘤细胞的糖代谢依然较正常体细胞活跃。HIF-1α调控葡萄糖转运蛋白GLUT1、GLUT3以及糖酵解酶HK1、HK3、PFKL、ALDA、ALDC、GAPDH、PGK1、PGM、ENO1、PKM、LDHA［12］。在人类乳腺癌细胞实验中发现，HIF-1α与糖代谢活性密切相关［13］。巨噬细胞依赖于糖酵解产生的ATP而维持其功能，HIF-1α缺失的巨噬细胞ATP含量显著减少，同时其参与炎症反应的能力受到极大程度损害［14］。
5 HIF-1α与自分泌生长因子信号传导
肿瘤细胞的存活与增殖依赖于自分泌信号转导途径-肿瘤细胞自身在分泌生长因子的同时表达生长因子受体。结肠癌细胞表达胰岛素样生长因子-1受体（insulin-like growth factor-1 receptor， IGF-1R）及胰岛素样生长因子-2（insulin-like growth factor-2， IGF-2），而IGF-2是HIF-1α调控基因［15］。结肠癌细胞IGF-1R信号转导可通过PI3K及ERK途径分别激活HIF-1α转录［16］；HIF-1α高表达可增加IGF-2量，加强IGF-1R酪氨酸激酶活性，进一步通过PI3K和ERK途径促进肿瘤细胞的存活与增殖。在肾癌细胞中存在类似的情况。肾癌细胞同时表达表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor， EGFP）及其配体转化生长因子-α（transforming growth factor-α， TGF-α）；而TGF-α是HIF-1α调控基因［17］。在内皮细胞中，HIF-1α在自分泌VEGF-VEGFR信号转导通路中扮演关键角色［10］。
6 HIF-1α与肿瘤侵袭转移
肿瘤侵袭转移意味着突破基底膜的限制。肿瘤细胞实现其侵袭要求：其一是完成由上皮表型向间质表型的转变。上皮表型抑制肿瘤细胞的侵袭，原因是其刚性骨架蛋白及强大的细胞间作用；相反，间质表型细胞则具备柔性骨架蛋白和弱化的细胞间作用，这是肿瘤实现侵袭所必需的。HIF-1α可通过调控波形蛋白（vimentin）及角蛋白（keratin）促进肿瘤细胞表型转换［18］。其二，肿瘤细胞实现其侵袭转移必须解除细胞外基质的束缚，这有赖于基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases， MMPs）、组织蛋白酶（cathepsins）、尿激酶纤溶酶原激活物复合物及其受体［urokinase plasminogen activator (UPA)-UPA receptor (UPAR)］。HIF-1α可促进cathepsin D、MMP-1、MMP-2、UPAR的基因转录及表达［19，20］而实现基质降解。同时，HIF-1α可激活碳酸酐酶IX，通过降低细胞内pH以促进侵袭［21］。另外，HIF-1α可激活c-Met和自分泌移动因子（autocrine motility factor），增强癌细胞自动力，促进肿瘤侵袭［22，23］。此外，HIF-1α可促进趋化因子受体（chemokine receptor）CXCR4及间质细胞来源因子-1（stromal-derived factor-1， SDF-1）表达［24，25］；而在乳腺癌肺转移中，癌细胞正是通过表达的CXCR4与肺内表达的SDF-1结合而实现在肺内的归巢（homing）［26］。
7 HIF-1α与肿瘤耐药
一项关于口咽癌的临床回顾性分析表明：HIF-1α高表达与肿瘤放疗完全缓解率（complete remission， CR）呈显著负相关［27］。而HIF-1α（-）移植肿瘤则对放疗及化疗（顺铂、依托泊苷）的敏感性大大增强［28，29］。放疗可诱导肿瘤细胞HIF-1α活性，增加VEGF及FGF-2释放，从而促进肿瘤血管存活，导致肿瘤对放疗的不敏感［30］。就化疗而言，多药转运蛋白（multidrug transporter）的表达与肿瘤细胞的耐药性关系密切。HIF-1α可通过激活多药耐药蛋白MDR1及BCRP表达从而实现其对肿瘤耐药的调控［31，32］。
综上，HIF-1α在肿瘤中的广谱高表达及在肿瘤发生发展中的广泛参与使其成为肿瘤靶向治疗的重要靶点之一。目前基于HIF-1α的分子靶向治疗研究多围绕三个层面：（1）阻断HIF-1α上游信号，抑制HIF-1α表达；（2）促进HIF-1α降解，包括HIF-1α mRNA及HIF-1α蛋白；（3）抑制HIF-1α的转录激活功能。肿瘤的发生发展是一个多基因多信号转导途径参与的复杂过程，单纯对其中的一个或几个基因乃至一条或几条信号转导通路的干预效果未见得理想，也因此目前多提倡多种靶向药物的联合使用。但靶向治疗尚有另外一种思路，即以靶向分子的抗体作为载体，将药物运送到肿瘤细胞周围，以求高效力杀死肿瘤细胞。目前我实验室正着力于以HIF-1α人源化抗体作为载体的肿瘤靶向治疗研究。
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