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促排卵药物范文1
关键词:排卵诱导 激素 细胞因子 LPD
1 超促排卵的原理
超排卵技术的机制基于卵子发生,卵泡生成的基本理论,但又有别于生理周期的排卵。卵母细胞发育过程大致为原始生殖细胞的迁移分化形成始基卵泡,然后始基卵泡启动生长,最终发育成熟并排卵。人类出生时始基卵泡数量约为30~50万个,而能够发育成熟并排卵的不过400个左右,因此大部分的卵泡在生长过程都发生凋亡和闭锁。促性腺激素制剂以及垂体降调节素的应用实际上有效地控制了超排卵过程中的卵泡数量及卵子质量,同时也调整子宫内膜的容受性。超排卵与诱发排卵不同。后者是对无排卵、不规则排卵的患者通过直接或间接刺激卵泡发育,诱发排卵,获取单个或少量卵子。而前者是针对有排卵的妇女,通过刺激卵巢多个卵泡发育,以获取更多量的卵子。目前临床上主要通过控制性的超排卵,以获得数目适量的卵子,满足体外受精的需要。
2 超促排卵存在的主要问题
2.1 子宫内膜容受性不同步及胚胎植入障碍
在每个有排卵的月经周期中子宫内膜仅在极短的时期内[在人正常月经周期的20~24天,即黄体生成素(LH)高峰后的第7~11天]才允许胚泡植入称为“着床窗”,此时子宫内膜表现出最大的胚泡种植容受性,具体表现为特定细胞和分子事件的顺序发生,且受细胞因子、蛋白分子的调控。特别在辅助生育技术(ART)中,成功的着床取决于在这一时期母体的接受性和胚胎侵入的高度协调,即卵泡的体外发育成熟必须与子宫内膜的发育同步且在“着床窗”内植入子宫,在植入子宫内时必须要有基质的溶解滋养细胞才能成功植入,基质金属蛋白酶(MMPs)是参与细胞外基质降解的关键酶,因此也是滋养层细胞侵袭行为调控的关键因子。
2.1.1 胞饮突。胞饮突(Pinopode,pp)是在种植窗期扫描电镜下所见宫腔被覆上皮细胞膜顶端出现的膜突起。在自然周期,胞饮突成熟的时间与人类子宫内膜种植窗期时间一致,而且有可能参与囊胚的着床过程,因此被认为是子宫内膜容受性的特异形态学标志。关于胞饮突如何影响妊娠率有三种说法。Develioglu[1]认为,在刺激周期,胞饮突出现提前1~2天,很可能代表了子宫内膜着床窗的移动,胚胎和内膜发育的不同步,导致种植窗较早开放或较晚关闭,使周期的着床率较低。而Pauson RJ等[2]的研究发现:激素替代周期胞饮突推后出现,因此接受赠卵者的着床率往往高于行控制性促超排卵(COH)的赠卵者。Crues M等[3]则认为克罗米芬诱导排卵通过减少了子宫内膜胞饮突的数量从而影响妊娠率。
2.1.2 激素。 卵巢甾体激素(E2/P4)对哺乳动物的胚泡着床具有启动作用,为胚泡的植入做好准备。卵泡期雌激素可以调节子宫上皮细胞的增殖,黄体分泌的孕激素可以启动基质细胞的增殖,而雌激素有加强基质细胞增殖作用,此时上皮细胞停止增殖呈分化状态,胚泡位点处的基质细胞广泛增殖分化成蜕膜细胞,子宫内膜容受性建立。具体机制为雌、孕激素受体(ER、PR)下调,PR下调与整合素αvβ3直接相关,而整合素αvβ3被认为是子宫内膜容受性的标记分子。P4能诱导大鼠子宫内膜上皮细胞胞饮突起的出现。Ozcakir等研究发现,在GnRH-a控制性超排卵过程中,HCG日血清P/E2的比值>1,可能出现隐匿性LH峰,卵泡过早黄素化,临床结局较差;血清E2/P比值在4.32~6.11区间,临床妊娠率显着增加,与以往研究结果相似。因此,在IVF-ET周期中由于卵巢的反应性不同,E2过高或P相对不足或E2/P比值不当,均可降低子宫内膜的容受性,导致胚胎着床失败[5]。
2.1.3 细胞因子。 在子宫内膜表达的细胞因子中与内膜容受性的形成、胚胎的着床密切相关的是IL-1和IL-6。有学者认为[6],IL-1可诱导上皮细胞黏附分子表达的增加,使上皮对胚泡的黏附性升高,调节子宫内膜容受性。另外有研究发现,子宫内膜上皮细胞表达的IL-1β与瘦素(leptin)都可以增加整合素的表达,并且IL-1β还可以使瘦素及其受体的表达量升高,从而表明瘦素是IL-1β调控整合素β3作用中的效应分子,两者在子宫内膜容受性的形成及胚胎着床中发挥了重要作用。IL-6一方面具有直接调节胚泡穿过上皮细胞基底的能力,此外还能刺激子宫内膜软骨素硫酸多糖蛋白的合成和分泌,后者在胚泡生长和着床中具有重要作用,同时IL-6还有免疫营养作用,有利于妊娠及正常胎盘生长发育,在植入窗口期,其在子宫内膜的分泌水平较高,此时抑制细胞免疫反应的细胞因子发挥主导作用。
2.1.4 蛋白整合素(integrins)是一类普遍存在于细胞表面的跨膜糖蛋白,属于细胞黏附分子大家族。其表达的特征性改变与滋养细胞入侵时间相平行,从而推测整合素αυβ3在母体与滋养细胞最初接触过程中,可能参与子宫内膜容受性的建立,因此,整合素已作为评价子宫内膜容受性的一个有用标志9]。Thomas等研究发现,经IVF后妊娠的妇女子宫内膜αυβ3表达量显着高于非妊娠组,而且αυβ3阳性表达组的妊娠率为47%显着高于Engmann最近统计的两个IVF周期后的平均妊娠率38.2%。
胎盘蛋白是子宫内膜表面分泌的一种糖蛋白,研究认为胎盘蛋白可以通过抑制母体子宫内膜自然杀伤(NK)细胞活性,从而达到子宫内膜免于排斥胚胎的目的。胎盘蛋白14相对低浓度明显与胚胎着床与妊娠的异常有关——可能是通过影响子宫内膜容受性的形成来调控胚胎着床。有研究者指出 ,血清中胎盘蛋白14是评价子宫内膜功能的最可靠指标。研究还发现出现不规则的经期阴道流血及血清胎盘蛋白14浓度降低的妇女,患习惯性流产的概率是经血正常及胎盘蛋白14正常的妇女的5倍。中的胎盘蛋白14与母体子宫内膜分泌的胎盘蛋白14促进了子宫内膜容受性的形成、受精卵的着床及胎盘发育,抑制了母体的抗胎儿同种异型抗原的免疫排斥反应。
子宫内膜容受性的获得是子宫内膜由非黏附状态变成黏附状态,黏蛋白(Muc1)是一种抗黏附分子,可抑制着床时胚胎滋养层上皮和子宫内膜上皮顶端的黏附作用。子宫内膜接受期Muc1消失,被认为是胚胎着床环境建立的必要条件之一。
基质金属蛋白酶(MMPs)是降解细胞外基质的最重要酶,能与金属蛋白酶组织抑制剂(TIMPs)以1∶1的比例结合形成基本上不可逆的复合物。明胶酶MMP-2和MMP-9是参与细胞滋养、细胞侵袭的关键酶,他们依赖金属锌离子,有钙离子参与时活性最大。Whiteside等认为,MMP-9和TIMP-3相互作用是细胞滋养细胞执行恰当侵袭力的关键因素。MMPs和TIMPs调控失衡可能会引起细胞滋养细胞侵袭力异常,如侵袭力不足,则反复流产、先兆子痫、宫内生长受限、妊娠高血压疾病发病的危险性增加。侵袭过度,则绒癌发生的可能性增加。
2.2 LPD LPD是指黄体发育和功能不全,孕激素分泌不足,子宫内膜分化不良伴月经失调的综合症候群。正常的黄体功能是胚胎着床和维持妊娠必不可少的,在COH中会引起LPD,导致妊娠率下降,LPD可造成孕龄妇女反复自然流产,发生率高达23%~67%。至于如何判断LPD,目前尚无统一、准确的诊断标准,比较公认一致的是连续三次测定黄体期孕酮水平<15ng/ml。卵巢刺激多个卵泡发育,使黄体早期血清雌激素浓度异常升高,孕酮浓度提前升高,子宫内膜由增生期转化为分泌期,“种植窗”提前开放和关闭,子宫内膜容受性降低。同时过高的雌和(或)孕激素负反馈抑制LH的分泌,溶黄体提早发生,黄体发育不良。此外,在取卵过程中,在吸出卵母细胞的同时也带出部分颗粒细胞,导致黄体期产生激素的细胞减少。关于LPD的治疗已经有一套成型的方案,但是每种方案都有其副作用,寻找LPD的确切病因,进一步了解LH在COH中的作用,预防LPD的发生才是黄体支持的关键所在。
2.4 卵巢肿瘤。目前认为超促排卵与一些肿瘤的发生有关,特别是与雌激素依赖的乳腺、卵巢和子宫的肿瘤密切相关。另外,近来还有不少研究在探讨促排卵治疗者子代肿瘤风险是否增加。卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最常见的死亡原因。不孕症本身就是发生卵巢癌的独立危险因素,特别是未产妇女有难治不孕症者,而这些患者多数可能会接受促超排卵药物的治疗,从而显得促超排卵药与卵巢癌有明显的关系。
3 结语。近几十年来,生殖内分泌学发展迅速,诱发排卵药物更是层出不穷。20世纪30年代临床上仅应用雌激素和孕激素来诱发排卵,50年代末出现非类固醇的抗雌激素类药物克罗米芬,60年代提纯人纯经期促性腺激素(hMG),70年代开始使用促性腺激素释放激素(GnRH)及溴隐亭,80年代末在临床试用GnRH类似物、生长激素(GH)等,并与其他促排卵药物联合应用来提高诱发排卵成功率。促排卵药物的广泛应用极大地推进了不孕症的治疗,为广大不孕患者带来了希望,然而其副作用及并发症带来的风险也日益被人们所关注:在避免LH峰的同时,如何防止黄体功能不足,减少流产率;在有效地促进多卵泡发育的同时,如何提高卵母细胞的质量,达到与子宫内膜发育的同步化,提高妊娠率等很多问题还值得进一步的研究。在临床工作中,我们要充分了解患者的病因、发病机制及对药物的反应性来综合判断及合理选择用药,制定促排卵方案,严格掌握促排卵药物适应证,积极防治并发症,谨慎选择新药,最关键的是要达到用药的个体化。
。【参考文献】
[1]Develioglu OH, Hsiu JG, Nikas G, et al. Edometrial estrogen and progesteron receptor and pinopode expression in stimulated cycles of oocyte donors [J]. Fertil Steril,1999,71(6):1040-1047.
促排卵药物范文2
徐 阳
小菲结婚5年来与丈夫一起打拼，终于事业有成，积蓄了一份不薄的家业。眼看着年龄冒过30，两人开始商量“造人”大计。不过，身为独生子女的小菲觉得一个孩子太孤单，非常想生对双胞胎，故而到处向亲友、同学，甚至发帖到论坛上求“秘方”。一时间，“多仔丸”“促排卵”药物等字眼充盈着小菲的耳目，诱惑她跃跃欲试。但生殖专家的一番讲解让她惊醒，并暗自叫险!
促排卵治疗通常用于不孕患者，有两个作用：(1)诱导排卵，适用于自己不能产生或排出健康卵子的育龄期不孕女性；(2)控制性超促排卵，多见于试管婴儿的治疗中，医生在可控制的范围内以药物诱导多个卵泡的发育和成熟。常用的促排卵药物有多种类别，可以选择口服、肌肉注射或皮下注射，其机制各有不同，应该在专业医生的指导下应用。
临床常用的一线促排卵药物是克罗米酚。它在体内促使垂体分泌卵泡刺激素和黄体生成素。诱导卵泡发育成熟，排卵率可达60％-70％。其促排卵机制比较符合生理状态，但会出现宫颈黏液黏稠、子宫内膜变薄等副作用，影响受孕率。一般认为克罗米酚诱导排卵最好不超过12个周期，否则会增加卵巢癌的风险。由于克罗米酚价格便宜。容易得到，不少患者私自购用，以期达到受孕甚至获得双胎的目的。孰不知，对于排卵正常的女性，使用克罗米酚并不能改善卵细胞的质量，也不能提高受孕率，反而会出现副作用。
使用外源性促性腺激素，也是临床常用的促排卵方法之一，通常需要连续注射给药。主要风险是多胎妊娠和卵巢过度刺激综合征。
促排卵的风险大
卵巢过度刺激综合征是促排卵治疗有的并发症，发生率约为23.3％。妊娠周期发生率为非妊娠周期的4倍。患者会感觉腹胀、恶心、呕吐，体重迅速增加，严重时出现胸闷、少尿，甚至无尿，危及患者生命。年龄小于35岁，身体瘦弱，多囊卵巢综合征或既往发生过卵巢过度刺激综合征的患者，促排卵治疗周期怀孕者，都是高危人群。
妊娠并发症很多人为了节约生育成本，少受罪，希望通过增加排卯个数来增加多胎生育的机会，为此私下遍寻秘方。殊不知，单胎妊娠是最符合生理的，双胎以上的妊娠都属于高危情况。孕母和胎儿都要承担更多的风险。双胎怀孕的早产率、胎死宫内的发生率、难产率，孕母妊娠期高血压、糖尿病、低置胎盘和产后出血的发生率。都会大大增加，给孕妇及其家庭带来身心和经济等一系列问题。近年随着促排卵药物及辅助生殖技术的广泛应用，多胎妊娠的发生率明显升高。目前生殖医学专家们已达成共识：在实施助孕技术过程中，需采取某些医学手段，严禁三胎出生，尽量减少双胎妊娠。
过敏反应由于尿源性促性腺激素是从尿中提取的，其中的蛋白质可能会引发过敏反应。轻者出现低热，注射局部红、肿、痛，重者会发生过敏性休克。
肿瘤(1)卵巢癌：目前尚无证据显示超促排卵治疗会使卵巢癌发生率上升，但有学者认为：高促性腺激素水平及排卵数目和次数的增加，均是卵巢癌发生的危险因素，因此强调加强监测。对于卵巢交界性或恶性肿瘤的不育妇女。应慎重接受超促排卵治疗。(2)乳腺癌：在超促排卵过程中，多卵泡发育及排卵将产生高水平的雌、孕激素，使妇女暴露于乳腺癌的危险环境中。特别是那些反复接受促排卵治疗的患者，应进行定期检查。
不得已时方选择
如何让促排卵药物实现其真正的价值，并将对卵巢的伤害降低到最小，是医生和患者要共同面对的问题。
促排卵药物范文3
关键词：中医药；不孕症；促排卵；优势
中图分类号：R271.14文献标识码：B文章编号：1673-7717(2012)03-0467-02
Investigating Advantages of TCM Intervention for Inducting Ovulation in Infertile Women
XU Xiaofeng1,GU Ying2,GU Ling2,ZHU Yunpu2
(1.The TCM Hospital of Suzhou,Suzhou 215003,China;
2.Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu, China)
Abstract:Objective：To investigate the advantage that TCM intervention inducting ovulation in infertile women.Method：108 patients with polycystic ovary syndrome, endometriosis and pelvic inflammatory disease included 400 menstrual cycle. The control group were given Western medicine to induct ovulation,the othe groups were combined with herb taken orally,external herb and acupuncture separately. And then observe the ovulation rate, clinical pregnancy rate, the incidence of LUFS,OHSS,ectopic pregnancy and multiple pregnancy.Results：The ovulation rate was 86.75%, clinical pregnancy rate was 81.48%,the incidence of LUFS was 13.25%, incidence of OHSS was 7.25%, ectopic pregnancy rate was 4.63%, multiple pregnancy rate was 7.95%. There was a significant difference from the reported literature that using HCG simply.Conclusion：TCM intervention inducting ovulation has significant feature and advantage in infertile women.It is worth exploring,arrangement and application.
Key words:TCM; infertility; inducting; ovulation; advantages
收稿日期：2011-10-21
作者简介：许小凤（1963-），女，江苏苏州人，主任中医师、教授，博士研究生导师，医学博士，研究方向：中医、中西医结合生殖内分泌。随着社会的发展，文化观念、生活环境、工作节奏等的改变，使女性不孕症的发病率呈逐年上升趋势，其中因多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜异位症(EMS)、盆腔炎(PID)等引发的卵泡发育障碍或排卵障碍是构成女性不孕的重要原因之一（约占50％～70％）。目前使用氯米芬(CC)、来曲唑(LE)、尿促性素（HMG）、促性腺激素释放激素(GnRH)、绒促性素(HCG)等药物促进卵泡发育、成熟和排卵是临床治疗排卵障碍性不孕症的主要方法。但由于PCOS、EMS、PID等疾病本身或促排卵药物引发的卵泡黄素化未破裂综合征（LUFS）、卵巢过度刺激综合征(OHSS)、多胎妊娠等困惑着临床治疗。鉴于此，本研究试图从祖国医药入手，运用口服中药促排卵汤剂、中药外敷、针灸等干预措施，联合HCG常规促排卵治疗，探讨出安全、有效、简便的促排卵干预方法，提高女性不孕症治疗中的排卵率和妊娠率，减少促排卵药物引发的副作用和医源性疾病，彰显中医药治疗女性不孕症的特色和优势。
1资料与方法
1.1研究对象
2009年6月-2010年5月苏州市中医医院妇科门诊女性不孕症患者108例，其中原发不孕68例，继发不孕40例，平均年龄29.85岁（23～46岁），不孕年限4.02年（1～8年），诊断为PCOS、EMS、PID性不孕。其中PCOS57例，EMS23例，PID28例。98例既往曾用过E2、P、CC、HMG、HCG、GnRH、抗菌素、中药等治疗无效，其中既往治疗过程中有多发LUFS或OHSS周期者51例，治疗前或治疗过程中行HSG提示一侧或双侧输卵管通畅、通而不畅、轻度积水者56例。
1.2监测指标
1.2.1内分泌激素测定用化学发光法，月经周期第2～4天测血FSH、LH、E2、T、PRL。排卵后6～8天测血P、E2。排卵后20天月经未行测血HCG、P、E2、PRL。
1.2.2B超监测月经周期第12天起用腹部B超或阴超监测卵巢大小、卵泡大小、子宫内膜厚度、后陷凹积液等。孕40天B超确认宫内妊娠，孕50～60天B超观察原始心管搏动或胎心。
1.2.3宫颈评分（CS）采用Insler评分法，每次B超监测排卵后观察。
1.3治疗方法
1.3.1中医治疗①108例患者全部给予口服中药汤剂治疗：中医辨证论治分别采用补肾、疏肝、化痰、活血等法，同时，根据月经周期中阴阳消长、气血变化的规律，结合中药调理月经周期治疗[1]。②活血通络中药外敷治疗：B超检测卵泡直径≥18mm时，给予中药（制川乌、制草乌、炙乳香、炙没药、红花、红藤、白芷、花椒等）外敷小腹。将上述药物装入布袋，隔水蒸30min，取出敷于小腹，每日1次，每次约30min，连续3~7天，卵泡排出即停止。③针灸治疗：B超检测卵泡直径≥18mm时，给予针灸治疗，取穴：子宫（双）、中极、关元、足三里（双）、三阴交（双）、太冲（双），肾虚配太溪、命门；肝郁配肝俞、曲泉；痰湿配丰隆；血瘀配血海、行间。操作：子宫（双）、中极、关元、足三里（双）分别艾灸3壮，灸完接电针，每日1次，每次约30min，连续3~7天，卵泡排出即停止。
1.3.2西药治疗采用因人而异的个体化方案，适时、选择性加用E2、P、CC、HMG、BCT、达因-35、安体舒通、地塞米松、二甲双瓜等治疗[2]，当B超检测卵泡直径≥18mm时，常规给予肌注HCG5000～10000IU诱发排卵。
1.3.3治疗时间1个月经周期为1个疗程，治疗1～6个疗程不等。
2结果
2.1108例治疗用药
108例400个周期均给予口服中药汤剂及HCG诱发排卵治疗，其中配合外敷中药治疗292个周期，配合针灸治疗194个周期，选择性加用E2、P、CC、HMG、BCT、达因-35、安体舒通、地塞米松、二甲双瓜等治疗267个周期，见表1。
表1108例400个周期治疗用药（周期）
病名例数治疗周期口服中药外敷针灸西药HCGPCOS57212212130106175212EMS23109109955252109PID28797967364079合计1084004002921942674002.2108例治疗结局
108例400个治疗周期中，排卵率为86.75%（347/400），LUFS发生率13.25%（53/400），OHSS发生率7.25%（29/400），异位妊娠率4.63%（5/108），临床妊娠率81.48%（88/108），多胎发生率7.95%（7/88），见表2。
表2108例400个周期治疗结局病名例数治疗
周期排卵
周期LUFS
周期OHSS
周期异位
妊娠临床
妊娠≥2胎PCOS5721218530281506EMS23109951412160PID287967902221合计108400347532958873讨论
3.1排卵障碍是导致女性不孕的主要原因之一
世界卫生组织于20世纪中末期在25个国家33个研究中心进行的调查结果显示：世界范围内女性不孕症的发病率高达20%左右[3]。而在不孕的诸多病因中，排卵障碍是引起不孕的主要原因之一。随着促排卵药物应用的多样化和普及化，使越来越多的不孕治疗周期有成熟卵泡的生长，但由于疾病本身或促排卵药物引发的卵泡黄素化未破裂综合征（LUFS）、卵巢过度刺激综合征(OHSS)、多胎妊娠等发生率有增多趋势，严重影响着女性不孕症治疗中的排卵率、临床妊娠率及多胎发生率。该类不孕患者中诊断为多囊卵巢综合征（PCOS）、子宫内膜异位症(EMS)、盆腔炎(PID)者居多。究其原因，LUFS的发生可能与PCOS、EMS、PID本身引起的卵巢包膜增厚、盆腔黏连导致的卵泡不破裂黄素化有关，也与药物促排卵有关[4]。而OHSS及多胎妊娠为医源性并发症，与促排卵药物的应用、多卵泡发育与排出关系密切。
3.2中医药干预在促排卵治疗中的优势
PCOS、EMS、PID导致的女性不孕，在促排卵治疗过程中出现的LUFS、OHSS、多胎妊娠是影响治疗结局的主要原因。本研究在常规运用HCG诱发排卵的同时，根据月经周期中阴阳消长、气血变化的规律，给予益肾助阳、理气活血之促排卵汤口服，并配合活血通络中药外敷、针灸等中医药干预措施，以期增加盆腔局部血流、促进输卵管蠕动、改善盆腔内环境，提高排卵率和妊娠率，降低促排卵治疗中LUFS、OHSS、异位妊娠、多胎妊娠的发生率。结果显示：108例400个治疗周期中，排卵率为86.75%，LUFS发生率13.25%，OHSS发生率7.25%，异位妊娠率4.63%，临床妊娠率81.48%，多胎发生率7.95%，与文献报道单纯用HCG诱发排卵的治疗结局（排卵率为60％～70%，LUFS发生率30％～40%，OHSS发生率20％～30%，异位妊娠率10％～15%，临床妊娠率40％～60%，多胎发生率10％～40%）有显著性差异[4-5]，显示出了中医药干预在促排卵治疗中具有安全、有效、简便的特色和优势，值得进一步发掘、整理，推广应用。
参考文献
［1］夏桂成.不孕不育与月经周期调理［M］.北京：人民卫生出版社，2000：233-254.
［2］许小凤.优化中西医结合方案治疗不孕症118例临床观察［J］.中医杂志，2006，47（9）：670-672.
［3］朗景和，陈映竹.女性生殖健康与疾病［M］.郑州：郑州大学出版社，2003：131.
促排卵药物范文4
关键词 多囊卵巢综合征 二甲双胍 排卵 妊娠
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄妇女常见的内分泌及代谢异常性疾病，PCOS的特征是长期无排卵及胰岛素抵抗（IR）、高雄激素（HA）、脂代谢异常，有50%～70%无排卵性不孕妇女是由PCOS引起，这是无排卵性不孕最主要的原因之一［1］。总体来说会有5%～10%的育龄妇女因此病不育。鉴于高雄激素血症和高胰岛素血症在PCOS的发病中起着重要作用，采用二甲双胍联合达英-35对PCOS患者进行治疗，为制定出最佳治疗方案，将两种药物联合应用，并观察联合使用药物对PCOS患者造成的促排卵效果和内分泌代谢改变。
资料与方法
2010年1月～2011年10月收治PCOS患者60例，年龄20～35岁，平均2734±22岁，诊断依据参照PCOS诊断标准（在2003年鹿特丹（Rotterdan）会议提出）：①临床或生化高雄激素表现；②超声显像卵巢体积＞10ml，或可见≥12个直径2～9mm的卵泡排卵少或不排卵；③排卵少或不排卵；具备上述3项标准中的2项，病症即成立，但若患有柯兴综合征，卵巢或肾上腺肿瘤［2］，先天性肾上腺皮质增生症，则不可轻易确诊。60例PCOS患者均为原发性不孕，不孕年限1～6年，平均28年，均无生殖系统器质性病变，近3个月未用激素治疗。
方法：①观察方法及指标：在月经或撤退性出血第4～6天禁食12小时，并继续空腹，在第2天早晨抽血测定促黄体生成素（LH）、睾酮（T）、雌二醇（E2）、促卵泡刺激激素（FSH）、胰岛素（FINS）、血糖（FPG）水平。采用磁性分离酶联免疫吸附法测定，若存在批内及批间误差，均按合格记录。②服药方法 观察组由30例PCOS不育患者构成。让患者从撤退性出血或月经的第5天起，以后的21天连续1片/日（每片含醋酸环丙孕酮2mg和炔雌醇0035mg）服用达英-35，然后停药。下次月经来潮5天为下1周期。此周期同时服用二甲双胍第1片与达英-35，最初1周药量1片/次，3次/日，然后其药量增加到2片/次，3次/日，月经期间不停药。复查时间定为两种药物联合应用3个月后，即服药4个月后。③促排卵方案：在该30例观察组联合药物治疗3个周期后，共加服克罗米芬50～100mg/日共5天，即从撤退性出血第5天起的后5天，停药后采用阴道超声监测卵泡，注射人绒毛膜促性腺激素（HCG）5000～10000U必须是卵泡直径达达到18～20mm时，以便成功诱发排卵，一定要在注射HCG后36小时内完成。然后对服药的患者进行为期3个周期的连续监测。与此同时，30例对照组直接进行促排卵治疗。
统计学处理：采用SPSS100软件包进行统计学处理，结果以（X±S）表示，均数间比较采用方差分析，P＜005有统计学意义。
结 果
经药物治疗后，与服药前相比，统计性处理有明显不同，双侧卵巢体积虽无明显变化，卵泡数明显减少。与此同时，患者体内血清T、E2、FINS、LH及FPG水平明显下降，较治疗前有了显著性差异（P＜005）。观察组患者药物治疗前后各项指标的变化，见表1。
经治疗后PCOS患者妊娠及排卵情况：连续85个周期使用克罗米芬后，观察组有61个周期排卵，排卵率达到7176%，9例妊娠，妊娠率上升至3000%。8例患者分娩健康活婴，有1例流产，对接受两种药物治疗的患者追踪随访半年，出院后有4例自然受孕。对照组比观察组多服用使用克罗米芬5个周期，则有47个周期排卵，有5222%的排卵率，妊娠仅3例，妊娠率仅1000%，3例分娩健康活婴。得出结论，无论排卵率还是妊娠率，观察组均明显高于对照组（P＜005）。
讨 论
患有PCOS的育龄妇女不仅存在生殖功能障碍，与正常妇女相比，还会增加诸多患病风险，如糖尿病、动脉硬化型血脂异常、乳腺癌和子宫内膜癌。目前认为，在PCOS的发病中起着早期和中心作用的胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症［3］，可能是改变了其主要的病理生理。IR是一种代谢状态，具体是指肌体内组织、器官和细胞吸收、利用葡萄糖效能在体内胰岛素促使下下降。高胰岛素血症是由于不能充分利用葡萄糖，使得血糖升高，引起胰岛素分泌代偿性增加，进而形成的。胰岛素协同LH作用于卵巢内卵泡膜细胞导致高雄激素血症，协同FSH作用于卵巢颗粒细胞导致卵泡发育障碍，从而造成PCOS患者的不孕。二甲双胍是能对小肠吸收葡萄糖起抑制作用，抑制合成肝葡萄糖，提高周围组织对胰岛素的敏感性，使胰岛素抵抗作用降低，从而间接的降低雄激素水平的一类双胍类口服降糖药。达英-35在抑制内源性雄激素与受体结合的同时，还能有效地抵抗雄激素。故在治疗多囊卵巢综合征（PCOS）时，二甲双胍与达英-35具有协同作用，加强对胰岛素和雄激素水平的降低作用，最终在治疗PCOS中取得满意的效果。
与未经治疗者相比，促排卵在进行联合应用二甲双胍与达英-35治疗后，可明显提高排卵率、妊娠率。一般认为联合治疗可以使肌体内分泌状况得到改善，减轻高胰岛素血症，从而促使卵巢功能得到改善，最终提高了卵巢组织对促排卵药物的敏感性。
总之，在联合应用二甲双胍与达英-35过后，可降低患者体内的胰岛素和雄激素水平，同时增加了PCOS患者对促排卵药物的敏感性，对有胰岛素抵抗的PCOS患者促排卵治疗具有协同作用，可有效提高排卵率、妊娠率，是安全有效的恢复排卵的方法。
参考文献
1 陈子江.人类生殖与辅助生殖［M］.北京：科学出版社，2005：139-150.
促排卵药物范文5
【关键词】 宫腔内人工授精； 来曲唑； 克罗米芬
Analysis of Outcome of Lower Dose Letrozole and Clomiphene Citrate in Intrauterine Insemination/XING Guan-lin，WANG Fang.//Medical Innovation of China，2016，13（08）：012-015
【Abstract】 Objective：To investigate the impact of 632 patients’ outcome who using CC or Letrozole to controll ovarian hyperstimulation in intrauterine insemination.Method：Ovulation obstructive patients were divided into the CC group and the Letrozole group.The dose of CC group was 50 mg/d and the Letrozole group was 2.5 mg/d，natural ovulation patients were in control group，all medicine for 5 days.Result：The female age，the male age，the infertility fixed number of year，BMI in CC group，Letrozole group and control group were compared，the differences were not statistically significant（P>0.05）.The endometrium thickness of CC group was thinner than the other two groups，the differences were statistically significant（P0.05）.The natural ovulation rate had significant statistical differences（P0.05）.The pregnant rate in three groups were 11.4%，14.8%，12.5% respectively，and the abortion rate were 10.0%，8.0%，11.1%，the differences were no statistically significant（P>0.05）.Conclusion：There are similar pregnant outcome using lower dose CC and Letrozole， but Letrozole group natrual ovulation rate，endometrium thickness and pregnant rate are higher than the CC group.
【Key words】 Intrauterine insemination； Letrozole； Clomiphene
First-author’s address：Luoyang Central Hospital Affiliated to Zhengzhou University，Luoyang 471000，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.08.004
目前宫腔内人工授精（intrauterine insemination，IUI）在不孕症患者中的应用较广泛，对于月经周期规律、既往排卵正常患者仅需进行卵泡监测即可，但对于排卵障碍患者，尤其是多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者需应用促排卵药物进行治疗，克罗米芬（clomiphene citrate，CC）和来曲唑均可用于促排卵治疗，两者对于IUI结局的影响如何，是临床上关注的问题。本研究选取本院生殖医学科2013年1月-2015年6月行IUI助孕中进行低剂量CC和来曲唑促排卵治疗患者结局进行分析，旨在研究两者对IUI结局的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取笔者所在医院生殖医学科2013年1月-2015年6月行第一周期IUI助孕患者632例，年龄21～42岁，女方均进行输卵管造影排除盆腔输卵管因素性不孕，并排除子宫内膜异位症及既往盆腔手术患者。在行IUI助孕前，女方均进行2～3周期自然周期卵泡监测，了解其排卵情况。男方为少弱症或检查正常者，除外男方逆行。根据女方既往监测排卵情况，将诊断为排卵障碍的患者根据用药不同分为CC组及来曲唑组，CC组176例患者，年龄22～40岁，平均（29.4±4.43）岁；来曲唑组169例患者，年龄20～41岁，平均（29.6±4.12）岁。本研究中患者均为单纯应用CC（枸橼酸氯米粉片，塞浦路斯高特制药厂）或来曲唑（来曲唑片，江苏恒瑞医药股份有限公司），CC剂量为50 mg/d，来曲唑剂量为2.5 mg/d，用药天数均为5 d，同时排除后期应用人绝经期尿促性腺激素（hMG）患者。自然周期排卵正常不使用促排卵药物者为对照组，287例患者，年龄22～42岁，平均（30.2±4.23）岁。CC组、来曲唑组、对照组周期数分别为176、169、287，三组在女方年龄、男方年龄、不孕年限，BMI等方面比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。
表1 三组一般情况比较
组别 周期
（个） 女方年龄（岁） 男方年龄（岁） 不孕年限（年） BMI
（kg/m2）
CC组（n=176） 176 29.4±4.43 31.4±5.19 2.6±1.72 22.9±3.38
来曲唑组（n=169） 169 29.6±4.12 31.4±5.13 2.8±1.89 22.8±3.69
对照组（n=287） 287 30.2±4.23 31.8±4.88 2.5±1.62 22.0±3.48
P值 >0.05 >0.05 >0.05 >0.05
1.2 监测排卵及促排卵治疗 既往排卵正常者采用自然周期，月经周期28～30 d患者月经第10天开始阴道B超监测卵泡发育，卵泡发育至14 mm，每日早晚测尿LH，并每日行阴道B超监测，若卵泡至18 mm，B超监测已排卵，立即安排行人工授精，若卵泡至18 mm未排卵且尿LH阳性则第2天行IUI；若LH阴性，注射绒毛膜促性腺激素（hCG，丽珠制药公司）1万U，第2天行IUI。排卵障碍或PCOS患者，于月经第5天口服枸橼酸氯米粉片50 mg或来曲唑片2.5 mg，用药5 d后阴道B超检查，若有卵泡发育，继续监测同自然周期，若卵泡至18 mm，尿LH阴性，注射hCG 1万U后第2 天行人工授精。所有患者排卵日均记录内膜厚度。
1.3 人工授精手术 人工授精当日，再次阴道B超检查了解有无排卵，男方取精后，0.5 h观察有无液化，应用密度梯度离心方法分离，同时记录分离前后浓度及活率。女方采用截石位，躺于妇科检查床上，严格消毒铺巾后，用人工授精管（COOK，COOK公司）吸取分离后的0.5 mL，轻轻送入宫腔，1 min内慢慢注入宫腔。手术后患者休息0.5 h后离开。
1.4 统计学处理 采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行统计分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料以率（%）表示，比较采用 字2检验，以P
2 结果
2.1 三组内膜厚度、自然排卵率及授精当日男方质量比较 CC组、来曲唑组、对照组排卵日内膜分别为（7.2±2.03）、（9.1±2.58） cm和（9.2±2.75） cm，CC组内膜厚度低于其他两组，比较差异有统计学意义（P0.05）。三组自然排卵比率分别为12.5%、35.3%和61.0%，比较差异均有统计学意义（P0.05），见表2。
表2 三组内膜厚度、自然排卵率及授精当日男方质量比较
组别 周期（个） 排卵日内膜（cm） 自然排卵
例（%） 前向运动（×106）
CC组（n=176） 176 7.2±2.03* 22（12.5）* 31.8±1.54
来曲唑组（n=169） 169 9.1±2.58 58（35.3）* 30.5±1.62
对照组（n=287） 287 9.2±2.75 175（61.0） 31.4±1.67
*与对照组比较，P
2.2 三组妊娠结局比较 来曲唑组生化妊娠率、临床妊娠率均高于其他两组，流产率低于其他两组，但组间比较差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。
表3 三组妊娠结局比较
组别 周期（个） 生化妊娠
例（%） 临床妊娠
例（%） 流产
例（%）
CC组（n=176） 176 22（12.5） 20（11.4） 2（10.0）
来曲唑组（n=169） 169 26（15.4） 25（14.8） 2（8.0）
对照组（n=287） 287 42（14.6） 36（12.5） 4（11.1）
>0.05 >0.05 >0.05
3 讨论
有研究报道腹腔镜下输卵管切除可降低卵巢功能[1]，而子宫内膜异位患者尽管年龄较轻，卵巢功能减退患者已占较高比率[2]，卵巢功能下降将降低妊娠几率，因此在本研究中排除既往存在盆腔输卵管因素、盆腔手术及子宫内膜异位患者。
克罗米芬（CC）是目前世界卫生组织推荐的一线促排卵药物。其与内源性雌激素竞争结合雌激素受体，干扰雌激素对下丘脑的负反馈作用，促进黄体生成激素与促卵泡生成激素的分泌，从而促使卵泡发育[3]；随着卵泡发育雌激素分泌增多，通过正反馈作用，使促性腺激素释放并达到排卵前峰值，最后诱发排卵。CC可能通过对宫颈粘液及子宫内膜的作用而降低妊娠率，增加流产率[4]。来曲唑是第三代非甾体类芳香化酶抑制剂，能抑制芳香化酶活性，最终降低血浆中雌激素含量[5]，通常用于乳腺癌等雌激素依赖性肿瘤的治疗。Mitwally等[6]首次应用对其氯米芬无反应的多囊卵巢综合征（PCOS）患者进行促排卵治疗并取得了良好的效果。
在本研究中，来曲唑组内膜较CC组厚，差异有统计学意义（P0.05）。来曲唑半衰期短，通过抑制外周雌激素的产生而起作用，对宫颈黏液性状及子宫内膜影响较小[7-8]。CC组自然排卵率（12.5%）相比其他两组最低，较多数需注射绒毛膜促性腺激素后排卵，由于占据了脑部雌激素受体，进而能够有效降低机体内雌激素对下丘脑形式负反馈作用[9-10]，最终使自然排卵率显著降低，多需注射绒毛膜促性腺激素促进排卵，而来曲唑的自然排卵率则明显增加，达到35.3%，但仍有超过一半患者需注射HCG促进排卵。此外，CC组妊娠率较其他两组有所降低，但组间比较差异均无统计学意义（P>0.05），这与其他研究结果相同[11-13]。但CC组流产率并未增加，考虑是由于CC应用绒毛膜促性腺激素促排卵及排卵后黄体支持，降低了流产的发生，过去有研究也证实了这点[14-15]。
曾有研究显示，提高来曲唑用药剂量能获得更多的优势卵泡，取得更高的成功率[16]。但本研究中来曲唑的应用均为2.5 mg/d，仍得到14.8%的临床妊娠率，说明低剂量来曲唑的应用对排卵障碍患者仍然是有效的治疗。有研究显示来曲唑可避免多个卵泡发育，不易导致多胎妊娠或严重的卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）[5，17]。来曲唑（LE）作为抗乳腺癌药物，促排卵的安全性目前存在争议。也有研究认为LE的半衰期较短，在胚胎着床前药物已经从体内清除干净，致畸的可能性不大[18]。李怡梅[19]研究显示来曲唑促排卵与传统CC促排卵相比可有效提高临床妊娠率，在相同促排卵效果下LE在预防自然流产及多胎妊娠方面优于CC。本研究中来曲唑组生化妊娠率、妊娠率高于其他两组，流产率低于其它两组，与李怡梅研究结果较一致，但无统计学差异。
综上所述，低剂量的CC及来曲唑联合绒毛膜促性腺激素治疗排卵障碍患者均可获得与自然周期相似的妊娠结局，但来曲唑的自然排卵率、内膜厚度、妊娠率相对更高，值得临床推广。
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促排卵药物范文6
按照自然规律，人类妊娠多胞胎的概率非常低，只有10万至20万分之一。其中，双胞胎的出生概率仅1%左右，而三胞胎出生的概率约为8000分之一，四胞胎大约要出生70.5万人才会出现一例，五胞胎、六胞胎更是极为少见。但现实中并非如此。
多(双)胞胎畸形增长
据江苏扬州苏北医院产科负责产前检查的医护人员说，去年该院门诊一年建档产妇有1600多人，产下双胞胎的为24人，双胞胎的出生比例已经超出了自然规律。
江苏省扬州市妇幼保健院2005、2006前后两年的统计对比，则更能让人看出端倪：该院2005年出生的双胞胎是31对，而到了2006年则一下高涨到45对。曾经半个月内，8对早产双胞胎送到医院抢救。
双胞胎出生率的高速增长让专家们忧虑不已，认为这是个不正常现象，而其祸首则是一些不孕不育症患者有意或无意地服用了一些促排卵药物所致。
据生殖专家介绍，常见的促排卵药物，口服的包括克罗米芬、来曲唑，注射的有尿促卵泡素、人促卵泡激素等。而其中最易被滥用的则要数克罗米芬了，它有一个响亮的俗称――“多仔丸”。
不当宣传，误导人们
一些妇产科医生介绍说，目前多胎妊娠的产妇大多来自农村，且普遍存在不孕不育的问题。基本上都是之前在一些治疗不孕不育的医院看过病，然后服用了促排卵药物，不久就怀上了多胞胎。由于现在有些私人诊所“只管怀孕，不管其他”，因此造成一些孕妇对于服药怀上多胞胎的种种风险及注意事项毫不知情。
笔者在医院也经常遇到一些病人，主动询问这些促排卵药物，希望通过药物实现生双胞胎的愿望。但一般有职业道德的医生都不会接受这种要求给他们开药。由此可以发现，一些女性受文化素质与知识面的限制，对待不孕不育和促排卵药物的问题缺乏正确的认识。就像《裸婚时代》中的人物一样，受到一些不当宣传的误导，他们就认为促排卵药物是想吃就可以吃的。
据了解，一些私人诊所、城郊小药店、“电线杆专家”等，往往将多仔丸等视为神药、偏方，向不孕不育的女性兜售。
警惕，滥用促排卵药危害无穷
克罗米芬的确是有促进排卵的作用，临床用于治疗不孕，比如试管婴儿之前取卵等。之所以被人们称为“多仔丸”，主要是因为这种药能刺激卵巢激素的分泌，促使排卵激素增加。
由于这是医院的处方用药，所以只有在专科医生的指导下限定用药、停药的时间、剂量，加以B超检测等其他医学手段，才能真正起到促进排卵的作用。如果服用剂量过大，卵巢一次排卵二三十个都有可能。过度刺激卵巢，必定使人体发生过激反应，各种激素分泌紊乱、血容量下降，轻者出现浮肿现象，重者引起肾功能衰竭乃至发生生命危险。