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【关键词】丙型肝炎病毒；特异性细胞毒性T淋巴细胞；功能
【中图分类号】R373.2+1 【文献标识码】A 【文章编号】1004-7484（2014）02-0763-01
慢性丙型肝炎是一种具有严重危害性的传染性疾病[1]。一些报道表明丙型肝炎患者CTL的免疫功能低下，只能起到抗感染的作用，无法抵抗感染细胞中的病毒，导致病毒一直存在于细胞中，最后可能诱发肝癌。本文对18例慢性丙型肝炎患者外周血中丙型肝炎病毒CTL的活性进行检测，研究了丙型肝炎患者丙型肝炎病毒CTL的功能。现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
慢性丙型肝炎患者18例，其中男11例，女7例，年龄25-56岁，平均年龄41.32岁。所有患者均符合丙型肝炎相关诊断标准，排除乙肝和免疫缺陷病感染，且半年内没有接受抗病毒和免疫调节治疗。使用特异性引物聚合酶链式反应法进行丙型肝炎病毒基因型检测。此外选择10例正常人作为对照，其中男6例，女4例，年龄19-36岁，对照人员免疫缺陷病毒和肝炎标志物检测均为阴性，无饮酒和损肝药物使用史。
1.2 实验方法
使用PCR-SSP法对患者进行丙型肝炎病毒基因型检测。将表达丙型肝炎病毒核心蛋白的真核表达质粒通过基因转染法转染HepG2细胞，经筛选获得稳定转染的Hep-Core细胞，经过蛋白质印迹法检测证实有HCV核心蛋白表达；分离患者外周血中的单个核细胞，经体外诱导扩增获得HCV特异性CTL（HCV-CTL），以Hep-Core细胞和HepG2细胞作为靶细胞，运用乳酸脱氢酶释放法检测HCV-CTL的活性，用酶联免疫吸附法检测培养上清液中干扰素-γ（IFN-γ）的含量，以正常人作为对照组。
1.3 统计学处理
使用采用 SPSS15.0分析软件包对所得到的数据进行分析处理，计量资料采用方差分析和t检验，P
2 结果
2.1 转染细胞中丙型肝炎病毒核心蛋白的表达
运用蛋白质印迹法检测证实使用HCV-C转染的HepG2细胞中有HCV核心蛋白表达，没有转染或空白的细胞中无HCV核心蛋白表达。
2.2 HCV-CTL活性检测
运用乳酸脱氢酶法分析18慢性丙型肝炎患者和10例正常人的HCV-CTL活性。丙型肝炎组患者的HCV-CTL活性为（24.1±4.6）%，正常对照组为（43.2±6.1）%，两组比较差异有统计学意义（P
2.3 靶细胞培养上清液中IFN- γ浓度的测定
丙型肝炎组患者靶细胞培养上清液中IFN-γ的浓度为（961±239）pg/ml，正常对照组为（3125±676）pg/ml， 两组比较差异有统计学意义（P
2.4 HCV-CTL活性和获得SVR的关系
本研究中另外选取完成常规抗病毒治疗的慢性丙型肝炎患者16例，其中获得SVR患者9例，无应答患者7例，均经过HCV-CTL活性检测。其中获得SVR患者的HCV-CTL活性为（41.5±2.6）%，无应答患者为（25.1±3.5）%，两组比较差异有统计学意义（P
3 讨论
慢性丙型肝炎（CHC）是一种具有严重危害性的传染性疾病，主要通过血液传播。CHC的发病机制比较复杂，丙型肝炎病毒（HCV）和人体免疫系统的相互作用决定了该病的发生发展和转化。HCV慢性感染可能引发肝脏慢性炎症、纤维化等，严重者甚至会导致肝癌[2]。丙型肝炎患者CTL免疫功能和肝病的恶化程度有一定的关系[3]。CTL免疫功能低下包括细胞抗病毒能力下降、刺激后增殖能力下降、IFN-γ分泌减少等。丙型肝炎病毒感染细胞后机体会产生针对HCV的特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）免疫应答，CTL的数量和质量决定了机体阻止病毒感染恶化和清除病毒感染的效果。如果CTL的免疫应答较强，能够起到完全清除HCV的作用；如果CTL的免疫应答功能低下，只能起到抗感染的作用，无法抵抗感染细胞中的病毒，导致病毒一直存在于细胞中，最后可能诱发肝癌。
本次研究发现，慢性丙型肝炎患者HCV-CTL的活性明显低于正常人。研究显示细胞诱导后CTL培养上清液中IFN-γ浓度的浓度较正常人明显降低，这也说明慢性丙型肝炎患者CTL细胞的分泌能力明显下降，进一步导致其免疫功能低下。获得SVR患者的HCV-CTL活性明显高于无应答组，可见随着血液中HCV RNA水平的下降，细胞中HCV-CTL的活性显著提高，提示HCV-CTL活性和HCV RNA复制水平有一定相关性，CTL细胞的免疫功能和控制丙型肝炎病毒复制和清除的基因组有一定关系。
综上所述，本次研究表明慢性丙型肝炎患者HCV-CTL的活性降低，CTL的免疫功能会随之下降。慢性丙型肝炎患者HCV-CTL活性降低，CTL的免疫功能低下与病毒水平和基因型有一定关系。
参考文献：
[1] 窦晓光，丁洋.慢性丙型肝炎抗病毒治疗的新策略和新方法[J].中国实用内科杂志，2010，08（03）：54-55.
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慢性淋巴细胞白血病（CLL）简称“慢淋”，是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，主要表现为形态上成熟的小淋巴细胞侵袭外周血、骨髓、淋巴结和脾脏等淋巴组织。本病好发于60岁以上的老年人，且男性高于女性。本病特殊之处在于骨髓及外周血中幼稚淋巴比例明显高于慢淋形态学标准。根据2008版WHO分型方案，骨髓或外周血中肿瘤性前驱淋巴细胞（原始、幼稚淋巴）比例≥20％，并能排除母细胞性淋巴瘤浸润骨髓的可能，则诊断为急性淋巴细胞白血病（ALL）。如果此例病例，仅仅从形态学角度去分析判断，就会导致误诊。由于对于ALL与CLL的治疗方案截然不同。误诊将给患者带来巨大的损失。因此为了准确诊断，减少误诊率。需要结合形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学诊断体系，做出综合判断。
1资料与方法
1．1一般资料
73岁男患者，因“体质量下降1＋月，头昏、乏力10＋天”入院。近1＋月前患者无明显诱因出现体质量下降（约7kg），无发热、咳嗽，无多饮、多食、多尿，未予重视。10＋天前出现头昏、乏力，伴双下肢浮肿，无头疼、恶心、呕吐，无皮肤黏膜出血，无腹痛、腹泻、黑便，无心悸、气促及呼吸困难，为诊治就诊本院门诊，查血常规提示：白细胞计数（WBC）117．93×109／L、淋巴细胞114．39×109／L、红细胞计数（RBC）1．16×1012／L、血红蛋白（HGB）36g／L、血小板计数（PLT）70×109／L；以贫血原因为急性白血病收入本院血液科。患者精神、饮食欠佳，睡眠尚可，二便正常，体质量减轻约7kg。既往史：发现高血压5年，未规律口服降压药；2年前于遵义市人民医院行鼻窦炎手术；无遗传病、传染病史，无重大外伤、输血史，无食物及药物过敏史。患者入院后完善相应检查项目。查体：贫血貌，全身皮肤无黄染，左颈前、双侧锁骨上、双侧腋窝、双侧腹股沟触及数枚花生米至核桃大小的淋巴结，质韧可活动无压痛。肝脾肋下未触及，各生理反射存在，病理征阴性。辅查：铁蛋白475．2μg／L；肾功（尿素，10．61mmol／L；尿酸，661μmol／L）。网织红细胞、肝功未见异常。乙型肝炎五项、人类免疫缺陷病毒（HIV）＋梅毒螺旋体明胶凝集试验（TPPA）＋丙型肝炎测定均未见异常。血型鉴定：B型Rh阳性。骨髓象：有核细胞增生活跃，粒系增生明显受抑，红系分类未见幼红细胞，淋巴分类，幼稚淋巴占24％，该类细胞多呈圆或椭圆形，浆量偏少，浅蓝色，偶有瘤状突起或边缘不齐；核染色质粗细不一，较致密，部分核仁较大，1～2个不等。外周血：白细胞数量明显增高，分类幼淋占18％。骨穿结论：骨髓、血象幼淋分别占24％、18％，请临床结合其他检查综合考虑。白血病免疫分型检测结果：在CD45／SSC散点图上，可见淋巴细胞群Lym，占有核细胞96．98％，主要表达CD2、CD20、HLA－DR、CD22、CD7、CD4、CD23、CD19、CD5、cCD79a、Kappa，弱表达CD13，不表达FMC－7、Lambda；提示慢性B淋巴细胞白血病（B－CLL）。
1．2治疗方案
入院后予输红细胞纠正贫血，羟基脲胶囊抑制细胞数，别嘌醇片抑制尿酸形成，碳酸氢钠注射液促进尿酸排泄，0．9％氯化钠注射液、葡萄糖注射液及混合糖电解质营养支持，监测血压等治疗。
1．3出院情况及诊断
患者未诉特殊不适，精神饮食及睡眠尚可，大小便如常。查体，生命体征平稳，贫血貌，心脏听诊无病理性杂音。腹部平坦无压痛。复查血常规提示WBC89．78×109／L、淋巴细胞80．80×109／L、RBC2．27×1012／L、HGB66．0g／L、PLT49×109／L。明确诊断：（1）CLL（B细胞性Ⅳ期）；（2）原发性高血压（1级中危险组）；（3）高尿酸血症。反复沟通后，患者及家属坚决拒绝化疗并要求出院，经上级医生讨论后予以批准出院。
2讨论
该患者的年龄、性别、外周血细胞及淋巴细胞百分比均符合慢淋特征，结合临床有乏力、消瘦、食欲下降等表现，并且伴有多处的淋巴结进行性肿大及贫血表现。与常见的慢淋不同之处在于，通常慢淋骨髓及外周血均以成熟阶段淋巴细胞增高为主，原始和幼稚淋巴少见，常＜5％，而该患者骨髓及外周血幼稚淋巴比例分别达到了24％、18％，形态如骨髓象中描述（图1见《国际检验医学杂志》网站主页“论文附件”）。幼稚淋巴比例的增高将可能导致预后不良。有报道慢性淋巴细胞白血病患者骨髓涂片中幼稚淋巴细胞≥5％的患者预后，较幼稚淋巴细胞5％的患者差。该特殊病例的诊断就需要与几种淋巴细胞增高的疾病进行鉴别了。例如ALL是由于原始及幼稚淋巴细胞在造血组织异常增殖并浸润各组织脏器的一种造血系统恶性克隆性疾病。发病可在任何年龄，但多见于儿童及青壮年。临床起病急，有发热贫血，皮肤黏膜及内脏出血，全身淋巴结肿大，关节疼痛及胸骨压痛较明显。WBC多数增高，骨髓及外周血均以原始幼稚淋巴细胞增高为主，可高达90％以上。白血病细胞形态大小不一，核浆比较高，核形圆形或不规则，染色质情况各异，核仁可有或无。退化细胞明显增多，涂抹细胞多见，是ALL特征之一。幼淋巴细胞白血病（PLL）是一种特殊类型的淋巴细胞白血病。一般认为属于罕见的CLL变异型，也有人认为是急淋的一种亚型。本病病程较CLL为短，好发于60岁以上的老年人，男性居多。临床起病缓慢，可无明显自觉症状。部分病例可因消瘦、盗汗、乏力及上腹部不适而就诊。其特征是高白细胞血症、外周血中幼稚淋巴细胞占55％以上及脾大。而核仁大呈泡状，大而显著且多为单个的核仁是幼淋巴细胞白血病的突出特征。
以上几种白血病的诊断单从形态学方面，笔者的依据是原始幼稚细胞比例及各自的形态上的细微差别。由于淋巴细胞在染色上的特殊性，染色时间长短的控制，对淋巴细胞成熟度的判断影响较大。而不同的检验人员由于经验的差异，对淋巴细胞幼稚与成熟的判断标准也会有差异性。因此由于形态学自身的局限性，对于这样一些极为相似的疾病，在鉴别及诊断上有一定的难度，拿捏不准就会导致误诊。这就需要借助流式细胞素、染色体等其他检测手段来综合诊断。流式细胞术目前用于CLL的诊断和鉴别诊断主要参考Moreau等提出的免疫表型积分系统，该患者免疫表型表达CD20、CD22、CD23、CD19等成熟B淋巴细胞标志，特别是CD23抗原表达阳性，积1分；免疫球蛋白轻链限制性地表达Kappa、不表达Lambda，积1分，提示为成熟B淋巴增殖性疾病（B－LPD）；最具特征的是同时表达T细胞抗原CD5，积1分；不表达FMC－7，积1分。典型CLL积4～5分，而该患者共计积分为4分，符合典型CLL免疫表型特点（见《国际检验医学杂志》网站主页“论文附件”）。而B细胞幼淋巴细胞白血病（Bcell－prolymphocyticleukemia，B－PLL）典型免疫表型为：膜表面免疫球蛋白（SmIg）强阳性（IgM或IgD），CD19、CD20、CD22、CD24、CD79b、FMc7等B细胞抗原至少1项以上阳性，CD10常阴性，部分患者CD23、CD5阳性。ALL免疫表型中一般会有CD34和（或）CD10的表达，该患者均无，故不考虑ALL。
该患者利用流式细胞术检测是非常典型CLL，而仅靠细胞形态观察分析，很容易误诊为幼淋巴细胞白血病和ALL。因此，综合利用白血病形态学、免疫学、细胞遗传学及分子生物学诊断技术体系，更能揭示白血病细胞的生物学本质，有利于对白血病准确诊断分析、设计相应的治疗方案和判断其预后情况。
参考文献
［1］吴佳竹，徐卫，李建勇．慢性淋巴细胞白血病研究进展———第十六届国际慢性淋巴细胞白血病工作组（iw－CLL）会议报道［J］．中华血液学杂志，2016，37（2）：174－176．
［2］徐卫，范磊，李建勇．中国慢性淋巴细胞白血病的诊治指南解读［C］／／中华医学会血液学分会全国白血病淋巴瘤会议，2011．
［3］刘亚琳，王晖，王雯娟，等．慢性淋巴细胞白血病患者骨髓幼稚淋巴细胞与疾病预后的关系［J］．现代肿瘤医学，2015，23（19）：2852－2855．
［4］秘营昌．中国成人急性淋巴细胞白血病诊断与治疗专家共识———诊断和预后分组解读［J］．中华血液学杂志，2013，34（11）：994－996．
［5］崔剑隆，王彬彬，吴涛．不典型B细胞幼淋巴细胞白血病1例［J］．疑难病杂志，2016，15（3）：313－314.
［6］曲伟．69例慢性淋巴细胞白血病的免疫表型及骨髓象分析［J］．国际检验医学杂志，2016，37（7）：898－899．
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［关键词］Ph-like急性淋巴细胞白血病；基因；诊断；酪氨酸激酶抑制剂；儿童
近年来，随着分子生物学技术的发展，靶向化疗药物的不断出现，联合化疗以及造血干细胞移植的不断改进，儿童急性淋巴细胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）的疗效显著提高，其长期生存率可达90%[1]。尽管如此，仍有15%~20%儿童ALL出现复发，并成为ALL患儿获得长期生存的主要障碍和死亡的重要原因。因此，进一步寻找与复发ALL预后相关的分子遗传学异常是未来的研究方向。2009年，DenBoer等[2]和Mullighan等[3]首次发现约有15%~19%遗传学分型不明的B-ALL患儿基因表达谱与BCR-ABL1阳性ALL患儿相似，预后也与其相似，将其称为Ph-likeALL，其基因组学改变的共同特征为存在细胞因子受体基因突变和激酶信号通路异常活化，针对这些信号通路的激酶抑制剂已经使部分患者获得了更好疗效[4]。本文就近年来儿童Ph-likeALL的研究进展作一综述。
1Ph-likeALL的基因改变与发病机制
1.1JAK激酶通路基因异常
1.1.1CRLF2基因重排与过表达
CRLF2（cytokinereceptor-likefactor2）基因位于性染色体Xp22.3或Yp11.3，编码细胞因子受体样因子-2，也称胸腺基质淋巴细胞生成素受体（thymicstromallymphopoietinreceptor,TSLPR）。TSLPR是一种I型细胞因子受体，与配体TSLP结合后可与白介素7受体（IL-7R）的α链形成异源二聚物，启动下游的JAK-STAT信号通路，参与淋巴细胞增殖的调控[2,5]。42%的儿童Ph-likeALL存在CRLF2基因异常，以易位最常见，主要形成IGH-CRLF2和P2RY8-CRLF2两种重排基因，导致CRLF2过表达[6]。部分Ph-likeALL存在其他未知因素导致CRLF2过表达[7]。而CRLF2过表达将持续活化下游JAK-STAT信号通路，导致白血病细胞持续增殖。此外，CRLF2的F232C点突变（第232位氨基酸由半胱氨酸代替苯丙氨酸）可促使非配体依赖性的同源二聚体形成而异常活化下游信号通路参与白血病发生[8]。值得注意的是，CRLF2-IL7R-JAK-STAT通路激活并非仅存在于Ph-likeALL，约60%唐氏综合征ALL患儿也存在此通路异常活化[9]。
1.1.2JAK基因突变与重排
CRLF2过表达的Ph-likeALL中，约50%伴有JAK基因突变，以JAK2R683突变最多见[8,10]。JAK基因突变一方面导致CRLF2或IL-7R发生激活突变，另一方面使编码抑制JAK的接头蛋白LNK的SH2B3基因发生失活性突变，从而活化JAK-STAT信号通路，这亦提示CRLF2的过表达和JAK基因突变在活化JAK-STAT信号通路中有协同作用[4]。在儿童Ph-likeALL中，JAK基因家族除发生突变，约5%存在JAK2基因重排。目前文献报道共计10种基因与JAK2形成融合基因，包括PAX5-JAK2、BCR-JAK2、ETV6-JAK2、SSBP2-JAK2、ATF7IP-JAK2、EBF1-JAK2、PPFIBP1-JAK2、STRN3-JAK2、TERF2-JAK2和TPR-JAK2，其产生的融合蛋白保留JAK2的激酶区域并持续激活，导致JAK-STAT信号通路持续活化[11]。
1.1.3红细胞生成素受体基因重排
红细胞生成素受体（erythropoietinreceptor,EPOR）基因重排见于4%的儿童Ph-likeALL，主要形成EPOR-IGH、EPOR-IGK和EPOR-LAIR1融合基因，即EPOR基因易位到免疫球蛋白重链（IgH）或轻链（IgK）的增强子区和LAIR1的上游区域，这一改变导致截短型EPOR过度表达，对EPO呈高敏感，激活JAK-STAT信号通路，早期参与白血病的形成[12]。
1.2ABL激酶通路基因异常
不同于JAK通路基因的异常，ABL基因异常只涉及重排。约14%的儿童Ph-likeALL存在ABL家族基因重排，包括ABL1、ABL2、PDGFRB及CSF1R基因，这些基因虽然存在众多且不确定的伙伴基因（见表1），但其转录产物的结构与功能均与BCR-ABL融合蛋白类似，可使酪氨酸激酶异常活化，导致细胞持续增殖。PDGFRB（platelet-derivedgrowthfactorreceptorβ）基因编码血小板衍生生长因子受体β，其为Ⅲ型受体酪氨酸激酶家族的一员[14]。PDGFRB重排最早在骨髓增殖性肿瘤中发现，但目前发现ALL中也有PDGFRB特征性重排，以EBF1（earlyB-cellfactor1）-PDGFRB融合基因最常见。EBF1是B系淋巴细胞分化必需的转录因子，EBF1的编码区与PDGFRB的羧基端融合，一方面影响EBF1的正常功能，使细胞分化停滞于淋系B前体细胞阶段，另一方面致PDGFRB过表达，导致细胞持续增殖[13]。集落刺激因子1受体（colonystimulatingfactor1receptor,CSF1R）基因是巨噬细胞集落刺激因子（macrophagecolonystimulatingfactor,M-CSF）受体的编码基因，其激活见于粒单核细胞白血病，而在Ph-likeALL中CSF1R可与单链DNA结合蛋白基因SSBP2形成SSBP2-CSF1R融合基因，持续的细胞因子受体信号可使SSBP2被ABL1磷酸化而参与肿瘤形成[15]。
1.3淋系转录因子基因异常
淋系转录因子基因主要包括EBF1、PAX5和IKZF1[11]。IKZF1编码的锌指转录因子IKAROS是淋巴细胞发育、分化过程中的一种重要转录因子。50%~70%的Ph+和PhlikeB-ALL存在IKZF1的遗传学改变[16]，主要为IKZF1的单等位基因丢失、内部外显子缺失和移码、错义突变，导致IKROS剂量不足或产生突变型IKROS，从而使B细胞发育停滞，同时增强激酶依赖的细胞增殖和更新[17]。此外，突变型IKROS自身蛋白功能受损的同时还可以显性失活的方式影响正常IKAROS。Witkowski等[18]研究发现IKZF1基因突变可激活B-ALL中大量与细胞增殖和耐药相关的基因，但具体机制仍不明确。PAX5和EBF1基因也是B细胞发育早期所需的转录因子，其与激酶基因易位形成融合基因如PAX5-JAK2、EBF1-JAK2、EBF1-PDGFRB，不仅阻滞细胞分化，同时亦促进细胞增殖[19]。
1.4其他基因异常
在Ph-likeALL中，SH2B3基因的失活性突变导致衔接蛋白LNK量减少，刺激IL7激活JAK-STAT信号通路，导致细胞持续增殖[20]。IL-7R、FLT3和IL2RB基因的突变也可激活细胞因子受体参与Ph-likeALL的形成。Ras信号通路突变包括NRAS、KRAS、PTPN11和NF1突变，发生在4%的儿童Ph-likeALL[5]。GATA3蛋白是一种具有结合GATA序列高度保守锌指结构的转录因子。全基因组关联分析研究（genome-wideassociationstudy,GWAS）发现儿童Ph-likeALL中GATA3rs3824662单核苷酸多态性（SNP）明显不平衡，其中A等位基因表达率更高[21]。rs3824662A等位基因不仅致GATA3mRNA表达更高，且多伴随CRLF2异常、JAK突变及IKZF1缺失，但导致Ph-likeALL发生的具体机制目前仍不明确。
2Ph-likeALL的临床特征
不同年龄阶段Ph-likeALL的发生率不同，在儿童、青少年、年轻成人、成年人及老年人ALL的发生率分别为10%~15%，21%，27%、20.4%和24%[5,22]。在儿童Ph-likeALL人群中，大年龄组患儿所占比例更高，男:女之比为1.5:1，而且西班牙裔发病率更高[2,5,21]。儿童Ph-likeALL初诊时外周血白细胞总数偏高，多超过100×109/L[5]；早期治疗反应不佳，诱导化疗第19天及诱导结束时MRD水平均较非Ph-likeALL组更高[23]。有研究发现，存在EBF1-PDGFRB重排的ALL患儿更易发生诱导化疗失败[24]。多项研究证实，儿童Ph-likeALL具有高复发率和不良预后的特点[5,25]。Roberts等[5]以1725名ALL患者为研究对象，发现各年龄段的Ph-likeALL患儿5年无事件生存（event-freesurvival,EFS）率显著低于非Ph-likeALL组。美国儿童肿瘤协作组（Children'sOncologyGroup,COG）对772例高危组儿童ALL进行随访，Ph-likeALL组5年EFS明显低于非Ph-likeALL组[10]。此外，各种基因改变类型的Ph-likeALL的预后也不同，以发生JAK2和EPOR重排的生存率更低，伴随IKZF1异常的Ph-likeALL预后更差[5]。美国St.Jude儿童医院随访344例儿童ALL，依据诱导化疗第19天和46天MRD水平调整危险度，高危组患儿优先接受造血干细胞移植治疗，虽然结果显示Ph-likeALL组与非Ph-likeALL组的EFS差异无统计学意义，但是Ph-likeALL患儿进入高危组以及接受造血干细胞移植患儿的比例较高[23]。
3Ph-likeALL的诊断儿童
Ph-likeALL的分子生物学改变呈现高度异质性使其诊断充满挑战，目前尚无统一的诊断标准。美国St.Jude儿童医院对所有新诊断的ALL采用二代测序方法筛选Ph-likeALL，英国研究中心对于早期化疗效果差的ALL进行ABL相关重排基因检测，COG利用良好验证性的基因芯片对所有新诊断的高危组ALL进行初步筛选，阳性者在诱导化疗中进行基因检测验证。最早Ph-likeALL的诊断是通过分析基因表达谱与Ph+ALL的相似性来确定，但这较大程度依赖基因芯片的选择，而选择不同基因组分析表达谱的结果将会不一致，使其临床应用受到限制。高通量新一代测序虽可检测出完整的基因突变，展示基因表达谱，但其昂贵的费用及高度依赖生物信息技术使其不能广泛推广。而核型分析、FISH、多重PCR等技术只能检测到部分异常基因。Yap等[25]针对一些常见的靶向融合转录子测序有效检测到Ph-likeALL众多异常基因。在Ph-likeALL的诊断中明确异常活化的激酶信号通路有助于靶向药物的选择。采用流式细胞术分析JAK2下游的STAT5和ABL下游的CRKL磷酸化水平不仅可明确异常激活信号通路，还能绕过特定遗传学病变的诊断困境，同时分析酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors,TKIs）治疗前后的相关下游分子磷酸化水平可预测TKIs治疗反应能力。此外，儿童Ph-likeALL最常见的分子遗传学改变为CRLF2的异常表达。正常情况下CRLF2蛋白不会在B细胞中表达，因此可将CRLF2抗体加入到ALL免疫表型的分析中，并且通过FISH、多重PCR、多重交联探针扩增以及基因组芯片等验证其基因改变类型。
4Ph-likeALL的治疗
Ph-likeALL中约90%存在激酶异常激活，主要为ABL和JAK激酶通路基因异常，因此TKIs治疗Ph-likeALL有较好的前景[5,26-28]。ABL抑制剂伊马替尼（imatinib）、达沙替尼（dasatinib）适用于发生ABL1、ABL2、PDGFRB或CSF1R重排者，JAK抑制剂鲁索利替尼（ruxolitinib）可有效抑制JAK-STAT信号通路的异常激活，存在ETV6-NTRK3融合基因者对ALK抑制剂克里唑替尼（Crizotinib）敏感[5,13,29]。Weston等[28]报道1例伴EBF1-PDGRFB易位的10岁男性ALL患儿在常规化疗效果不佳后加用伊马替尼，骨髓迅速缓解并持续完全缓解超过1年。Kobayashi等[30]报道1例达沙替尼单药成功治疗儿童Ph-likeALL。Roberts等[5]对12例接受TKIs治疗的Ph-likeALL随访，11例获良好疗效。但TKIs治疗Ph-likeALL的有效性及安全性还需进一步研究。COG正在进行两项临床试验以检验BFM方案巩固治疗阶段加入达沙替尼治疗ABL重排Ph-likeALL的疗效，并评估鲁索利替尼联合化疗治疗JAK-STAT通路异常激活的Ph-likeALL的疗效，以寻找鲁索利替尼最佳剂量。2015年中国儿童癌症协作组（ChineseChildrenCancerGroup,CCCG）启动ALL2015研究方案（CCCG-ALL-2015），亦将TKIs治疗Ph-likeALL纳入临床试验中。Ph-likeALL中CRLF2重排除涉及JAK-STAT外，还有PI3K、mTOR和BCL2信号通路的异常激活，针对这些信号通路的抑制剂正在进行相关的临床前和临床研究[29,31-32]。也有针对Ras信号通路抑制剂治疗Ph-likeALL的早期临床试验[33]。Tasian等[34]对Ph-likeALL小鼠模型进行研究，发现PI3K/mTOR（phosphoinosmde-3-kinase/themammaliantargetofrapamycin）抑制剂gedatolisib联合鲁索利替尼或达沙替尼的治疗效果优于单药治疗，能更大程度抑制白血病细胞增殖。虽然TKIs治疗Ph-likeALL显示良好的研究前景，但接受TKIs治疗后仍可能复发或死亡[35]。在细胞株和小鼠模型中发现，对于JAK抑制剂治疗效果差者使用热休克蛋白90（heat-shockprotein90,HSP90）抑制剂可成功抑制白血病细胞增殖及下游信号通路活化[36-37]。在IKZF1突变致白血病的小鼠模型中，维A酸可改善TKIs的耐药并同时增强TKIs的活性[38]。然而，HSP90抑制剂及维A酸能否用于临床需进一步研究。
5总结和展望
八星抱喜范文5
1、可以，少室山副本出刷出来的百宝囊是绑定的。功能作用：装备制后，道具栏+10，只能同时装备一个增加道具栏的道具。
2、获得方法：在元宝商店-南北奇货-奇珍异宝有售；少室山副本中的丁春秋、萧远山与慕容博有几率掉落。
（来源：文章屋网 ）
八星抱喜范文6
冉瑞芳
能彻底消灭污渍。
还能延长衣物寿命，
这样的效果，
谁能不叫好?
王银河曾经和行业品牌企业――活力28集团、台湾杨民集团的洗化专家们联合攻关，开发能保护衣服又强力消灭污渍的新品。然而耗时7年的时间，直到2003年研发尚无进展。
改变研发思路十年努力结硕果
技术难点难以攻克，这让王银河愁眉紧锁。尽管自己的轩龙公司近年来成功研制出许多新品，例如液体手套、眼镜防雾巾、油烟机过滤罩等产品，推向市场销势喜人，但王银河一直没有停止过研究。
针对衣领、衣袖、内裤这些过脏的地方，用手反复搓洗仍有痕迹，难彻底洗净的现状，王银河埋头研究，找出了难清洗的原因，是因为衣服上附着的蛋白质类人体分泌物，非一般洗涤剂可以分解。市场上的洗涤产品，只能从衣服外部分解污垢，因此洗涤效果不理想。另外，传统洗涤剂多呈碱性、对衣服伤害大、对人体和环境也有害，因此开发效果显著、环保的净衣产品迫在眉睫。
联手洗化专家的研发以失败告终后，王银河决定改变研发思路。受中国传统中医理论影响，王银河想到：人类可以用“疫苗”来预防顽疾，那我为什么不研发出一种对付衣服顽渍的产品?由此，王银河新的研发思路确定了。他要研发出一种迅速渗透纤维内部并在表面成膜的产品，使顽渍污垢无法附到衣服表面，同时在衣服需整体洗涤时能瞬间瓦解表面污物、减少衣服洗涤强度，增加衣服使用寿命。从此，沿着这条思路他开始了更为艰苦、艰难的研究。整整三年的时间，这种类似衣服保护膜的新品“净衣宝”，才终于研制成功。
“净衣宝”的问世，不但填补了国内空白，还真正满足了人们的多种需求。使用方法是穿衣服之前，将“净衣宝”喷洒或涂抹在(衣领、衣袖、衣襟)衣服易污的表面，即可瞬间渗透纤维内部，并在表面形成抵御污物的隐形护膜，使污物无法浸入纤维内部。水洗时温水浸泡10分钟左右，表面污物即可自行瓦解分离。产品与传统洗涤剂相比，极大地减少了对衣服的损伤，延长了衣服寿命使之光洁如新。同时产品对人体、衣服、环境无任何影响，而且对衣服有杀菌、挺括、增艳等诸多功能。
为了满足更为广‘泛的需求，王银河经理针对人体蛋白质类分泌物、汗渍和下阴分泌物质的不同特点，又分别开发出适合衬衣外衣的挺括增艳型和适合内衣内裤的柔顺抗菌型“净衣宝”系列产品，彻底满足了人们对衣服护理和洗涤的全面需求。
突出产品卖点商争相做市场
为了提升“净衣宝”的知名度，轩龙公司有针对性地举办各种新闻会。会上，洗化行业的专家对产品给予高度的论证：“净衣宝”的最大特点，是改变了人们的传统洗涤方法，变被动洗涤为主动预防污物。产品对衣服的护理及对污渍的隔离和分解功效，是传统洗衣粉无法达到的。产品同时还是节约型产品，由于效果好、用量少，可以为使用者节省费用，与洗衣粉这样的传统洗涤产品相比，销售利润则是洗衣粉的20-50倍。
因为“净衣宝”产品在全国尚属独家生产，其功效又远远胜过同类产品，因此引来了各地客商。搞过洗化产品的客商更是闻风而动，他们深知“净衣宝”作为洗化行业最大的技术成果，由于技术含量高、功能卓越，必将给商带来丰厚利润。在首批加盟的商中，多数客户以前一直大品牌洗化产品，结果投入大利润小。自从“净衣宝”，市场无竞争，厂家垄断全国市场，商家垄断地区市场的局面，让他们信心百倍专心做市场。
湖北的商袁博，做了八年洗化生意，可始终没有赚到钱。“净衣宝”的出现，让袁博惊喜万分。由于资金大部分被占用，他只好先拿下县级市权。一个月后，袁博通过现金铺货便赚到三万元。他便筹资拿下了“净衣宝”地区级权。袁博代销其他洗化产品时，是说尽好话硬塞货给各销售店。“净衣宝”后，自己的手机成了热线，大家争着要货，还有一些零售商主动找上门来。
云南大理的张正祥，通过网络了解到轩龙公司的“净衣宝”，这个全新的大众消费品让他心里一亮。为了确保成功合作，他先后与公司通过几十次电话，才来到公司签约。让他没想到的是，首批进的四万元产品，回去没用两周时间货就分销完了，毛利2万元。原来想要撤股的合伙人见此情景，反要追加股金。尝到甜头、找到目标的张正祥经理为了配合零售商的销售，只要是集市能宣传的地方，他都派出产品宣传员，只宣传而不卖货，要货就到附近洗化零售商那里买。这一招大大提高了产品的知名度和零售商的积极性，现在的销量每月都要翻番。为了搞好市区销售宣传，张正祥广开思路，用“净衣宝”为洗衣店开设新项目，到医院向不能自理的病人家属做宣传，向托儿所的领导介绍产品，向衬衣内衣销售商做推荐，所到之处只要将产品功能介绍透，大家都接受。现在的张经理正与公司协商，准备拿下周边地市的权。
目前，轩龙公司的拳头产品眼镜防雾巾、车船防雾产品(防雾剂、防雾巾、斥水剂)面向全国招商，取得了巨大成功。眼下，新品“净衣宝”的招商工作，也在稳步进行，欢迎有识之士加盟。
地址：276000山东临沂市水田路896号轩龙洁品科技开发有限公司
电话：0539-8370395
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网址：www．syrhmm
上网月进千元找好规律赚俏钱
张凤伟
身残志坚偶识网上赚钱新商机
1996年8月19日，是河jE的程张峰终生难忘的日子!那是高三开学的前一天，一场突如其来的车祸使他失去双手。他永远告别了大学的梦想，从天堂一下跌入了万丈深渊。母亲说：“活着就好!”痛苦挣扎之后，18岁的程张峰像婴儿一样，洗脸、刷牙、穿衣、吃饭，人生的一切都从零重新开始!他首先学会了骑自行车，这使他更加坚信：只要你想做，再想想办法，就一定可以做到!现在不仅写字，连手机、电脑都能玩得游刃有余。
一天，上网浏览网页时他发现一条信息“看广告还能拿广告费”?，程张峰眼前一亮，但却有些半信半疑：有这样的好事吗?他抱着试试看的想法点击进入了直告网(网址：http：／／www．zhi-gaowang．coln／)，这一看，还真的让他大吃一惊!网站设计美观大方，很正规。原来这个网站是从企业所付的广告费中拿出一部分给每位会员作为看广告(以增加广告点击率)的报酬。因为能赚钱，看广告的会员会越来越多，网站的影响会越来越大，企业的知名度也会越来越高，从而达到企业、网站、会员三方共赢!免费注册后，程张峰马上点击了一个“蚁力神”的视频广告，看了十几秒正确回答了一个问题，0．4元立刻就加到
他的账户上了!于是，他一鼓作气，不到两个小时就达到了56次有效点击，赚到了9．6元的看广告报酬。虽然钱不多，但小程还是很兴奋，网上真的能赚钱!他想：“一个网站每天赚几块钱，十个网站就可以赚到几十块钱，比别人一天的工资还多呢?”下定决心后，程张峰就开始了网上淘金之旅。
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程张峰开始了收集关于网上赚钱的相关资料。通过一段时间的积累，发现了十几种网上免费赚钱的方法。
程张峰每次上网第一个打开的就是国内老牌的网络――新闻时报(网址：http：／／www．ads4cn．com／newsbar／refferer．asp?chengzhangfeng)无投资、无风险、高信誉!每月16-30日准时付款!不影响上网打牌、聊天、玩游戏或工作!只要登陆广告软件，在电脑屏幕上占用很小的区域，不断显示广告商播放的广告图片，你账户的点数就会不断地自动增加，积累到一定的点数就可以兑付现金了。程张峰只凭每月看新闻就可以积到1万多点(与钱数有相应的换算率)，加上参加活动积分及介绍新会员的提成，只这一家网站，程张峰每月就可以拿到200多元钱(2006年11月份新闻时报会员个人最高佣金是3001．90元，公司网站可以查到)!更何况，像这样可以冲浪赚钱的公司还有20多家，例如：八趣通宝(网址：http：／／www．8qu．net／register．asp?net=chengzhangfeng)，点点先锋(网址：http：／／www．ddvan．com／register．asp?chengzhangfeng)等。
程张峰非常喜欢参加“网上调查”活动，既增长知识又有钱赚。只要有时间他就登陆看看有没有新的调查。程张峰认为第一调查网(网址：http：／／www．1diaocha．com／reg．asp?user=-chengzhangfeng)是一个独具特色的网上调研社区。只要在上网的闲暇回答一些调查问卷，根据调查问卷的长度就能获得两元至几十元甚至高达上百元的现金收入及价值很高的奖品!调查问卷一般99％是选择题，只要按个人的真实想法点鼠标选择就可以了，十分简单。程张峰回答了一个“2006年中秋月饼消费调查”的问卷，五道题两分钟就得了2元的报酬。后来只用了一个月，程张峰就拿到了第一调查网的最低支付佣金50元!像这样可以调查赚钱的网络公司有40余家，只要有时间，调查做不完。例如：中文调查网(网址：http：／／www．surveys．com．cn／register．asp?referral=zhangfengwei)，新秦调查网(网址：http：／／www．searchina．net．cn／member／reg．asp?MbPNo=XO0046BV16)。
程张峰看到了网络赚钱的优势与资源的丰富，所以，只要有时间就泡在网上，选择精品网，优化组合，坚持不懈地在网上收集资料。最初每月只赚几十元几百元，现今，程张峰坐在家里，轻松自在，每月至少也有1500元以上的收入了!
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湖北的李正勇是第一个参加面授的，他说：“做网赚对电脑水平的要求并不高，只学了一天电脑的简单操作就完全上手了。现在只业余时间做做，每月也能挣五六百元的外快，最起码一个月的电费、电话费、买菜的钱都有了。比聊天，玩游戏，打麻将，看电视有意义多了。” 相关链接：函授100元，面授300元。最近，程张峰又申请注册了网址：www．5wan5zhuan．com，相信不久以后，他的“边玩边赚网”也会和大家见面了! 地址：053511河北省景县龙华镇工会楼2-101室
