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抗结核药物范文1
抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”［3］。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。
一、利福霉素类
在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感［6］。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP［7］，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等［8］。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一［9］认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效［10］。
3.利福喷丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT500～600mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效［12］。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。
二、氟喹诺酮类（FQ）
第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用［13］。
OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人［8］。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400mg2次/日。有人对22例单用OFLX300mg/d或800mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好［6］。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800mg/d，我院选择的经验剂量为300mg2次/日。
2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关［14］。
LVFX口服吸收迅速，服药后1h血药浓度达3.27μg/ml，达峰时间（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中药物浓度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)与洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400mg2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400mg1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星（fleroxacin）一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。
5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高［16］。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论［17］。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡嗪酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison［18］的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物［20］。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相当于0.375g/50kg），1h后平均血的峰浓度（Cmax）为21μg/ml。美国胸科学会（ATS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15mg/kg［6］，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度（静脉注射30min后，肌肉注射60min后）为35～45μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素（paromomycin）：巴龙霉素是从链霉菌（streptomycesrimosus）的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用［19］。Bates［20］则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。
五、多肽类，结核放线菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）
结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N1g/d14个月，未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫脲衍生物
较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5μg/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩嗪类
这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33μg/ml。一般起始剂量为200～300mg/d，当组织饱和（皮肤染色）时减为100mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴［22］。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视［23］。
有人报道，在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最强（MIC90为0.12μg/ml），但仍在进一步研究之中［21］。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏［24］。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂［25］。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀，augmentin），氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果［27］。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齐霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非结核分支杆菌病的治疗［28］。
十、硝基咪唑类
近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80mg/kg的生存时间分别为（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻嗪类
吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性；再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫肺特（Rifater，HRZ）和卫肺宁（Rifinah，HR），这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87％，高于单剂联合的78％；副作用前者为10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者为高的报道；使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或（和）灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
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抗结核药物范文2
【关键词】肺结核 抗结核药物 药物性肝损害
中图分类号：R978.3 文献标识码：B 文章编号：1005-0515（2011）5-262-01
抗结核药如利福平、吡嗪酰胺、异烟肼等对肝脏均有不同程度毒性作用，在抗结核治疗过程中有部分患者会发生药物性肝损害，常导致结核患者化疗方案中断或更改，因此如何快速解除或减轻药物性肝损害，使患者治疗顺利进行，是临床函待解决的问题。我院近10年来共收治抗结核药物致肝损害患者900例，并取得了良好的临床效果，现报道如下：
1 临床资料与方法
1.1 一般资料 共选择病例900例，均为住院结核患者，其中既往有肝炎病史者588例，占病例总数的65.3%。所有病例抗结核治疗前肝功能均正常。
1.2 观察指标 在抗结核治疗后每半月或一月查1次肝功能，若中途出现肝损害症状及体征时，则及时检查肝功能。主要观察指标为血清胆红素（TBil、DBil）、转氨酶（ALT、AST）。化疗开始时检测肝功能指标均正常，在治疗过程中出现丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）超过80U/L（2倍于正常值上限），或血清总胆红素（TBil）≤2倍正常值,为轻度肝损害。转氨酶单项上升达5-10倍于正常值或ALT＜5倍正常值但TBil达2-5倍于正常值为中度肝损害。如TBil≥5倍正常值，并出现严重的消化道症状，如频繁的恶心、呕吐，则认为是重度肝损害。
1.3 血清ALT升高时间 用抗结核药后＜2周 136例15.1（%），2-4周 245例27.2（%）,4-8周 213例23.7（%）,8-12周 161例17.9（%），＞12周 145例16.1（%）（附表一）
1.4 治疗 轻度肝损害者，在保肝治疗的基础上继续抗结核治疗，并密切监测肝功能；中度肝损害者，停用一切可导致肝损害的抗结核药，给予解毒、保肝和降酶等治疗，如口服联苯双酯，静滴还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷等，疗程1～2周，重症者疗程2～4周；重度肝损害者，①立即停用全部抗结核药物，去除病因。②促进黄疸消退，早期短程使用糖皮质激素和熊去氧胆酸。③加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复：予还原型谷胱甘肽、复方甘草酸苷、S-腺苷-L-蛋氨酸静滴。④补充支链氨基酸和白蛋白，重症患者出现肝功能衰竭或重度胆汁淤积时还可采用血液透析、血浆置换等人工肝脏支持治疗。
2 结果
治疗效果 出现肝损害最早的在疗程的第7天，最晚的在疗程的第4个月。本组900例肝损害中，有884例（98.2%）得到治愈及缓解，有16例（1.8%）因发展为爆发型重症肝炎、肝性脑病，经治疗无效死亡，均为HBV-DNA阳性者。
3 讨论
药物性肝损害是结核病治疗过程中最为常见的严重的不良反应。抗结核药引起的肝损害已成为治疗上的一大难题。由于肝损害，部分结核患者不得不中断抗结核治疗，是导致抗结核治疗失败的主要原因之一。抗结核药的肝脏毒性机制仍未完全清楚，目前认为造成肝损害的机制主要包括毒性反应与过敏反应[1]，前者与药物剂量有关，可以预测：后者与剂量无关，难以预测。药物性肝损害可发生在既往无肝病史的结核病人，本组900例中有312例（34.7%）；亦可发生在原来就有不同程度的肝炎患者，本组900例中有588例（65.3%），明显高于无肝炎病史组，两者差异显著（P＜0.01）。已有文献[2]报道，慢性肝炎患者在抗结核过程中出现肝损害的几率比无肝炎者明显增高，考虑可能原因如下：肝脏疾病时，肝血流灌注障碍，血流量减少，使药物清除率下降，肝固有清除率减少，肝病者血浆白蛋白含量下降，降低了血浆白蛋白与药物的结合，这些改变均导致多种药物清除变慢，生物半衰期延长，游离药物浓度增加，从而增加了毒性，以上因素使患者对抗结核药物的耐受力下降，导致肝损害加重。乙肝病毒标志物阳性患者病毒载量高的发生重度肝损害危险性较大[3]。故有慢性肝炎的患者在应用药物时更应慎重，避免滥用药物。
另有研究表明，对于易发生药物性肝损害的高危人群，在抗结核治疗过程中应密切监测肝功能变化，尽早调整治疗方案。在全面护肝基础上尽量选用异烟肼、利福喷丁、乙胺丁醇、链霉素、氟喹诺酮类等对肝脏影响较小的抗痨药物组成化疗方案，并适当延长疗程至9-12个月，可减轻药物不良反应，减少耐药的发生，提高结核病的治愈率[4-6]。目前临床上将血清ALT、AST、ALP、TBIL、DBIL、ALB等6项指标作为评价肝功能的指标[7],并将肝功能损伤分为轻、中、重度损伤。对于ALT升高在正常值3倍以内，无明显临床症状者，可继续抗结核治疗，但要加强解毒，护肝和降酶治疗，严密监测肝功能变化。一旦发现ALT继续上升，立即停用抗结核药，并对症处理[8]。本文900例肝功能损害患者中，有64.4%的病例在护肝降酶治疗下继续抗结核治疗并完成疗程；27.6%的病例停用抗结核药，并给予解毒、护肝、降酶治疗，肝功能恢复正常；6.2%的病例肝功能损害严重，经长达3个月的综合治疗肝功能才恢复正常;1.8%的病例因发展为爆发性重症肝炎、肝性脑病，经治疗无效死亡。因此，笔者认为，其对药物性肝损害何时停用抗结核药具有一定指导意义。
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[7]陈灏珠.实用内科学[M].12版.北京，人民卫生出版社，2005:2000.
抗结核药物范文3
关键词：老年肺结核；抗结核药物性肝损害；预防措施
老年人做为抗结核药物性肝损害的危险人群，对含有异烟肼、利福平、吡嗪酰胺的标准化疗方案耐受性差，易于发生药物性肝损害[1~3]。本文就老年菌阳肺结核的化疗方案、用药剂量、药物性肝损害的发生率及痰菌阴转率进行回顾性分析，探讨如何选择合理的治疗方案既可减少发生抗结核药物引起的肝损害又能保证治疗效果。
1 资料与方法
1.1 一般资料回顾性分析我院2008年1月～2013年1月收治的初治菌阳老年肺结核患者305例，所有患者均无肺外结核病，无营养不良、HIV感染、嗜酒，乙型、丙型等病毒性肝炎，肝病，严重结核病，心功能不全，合并其他药物的使用等可以导致肝功能损害的因素的存在。入院时肝功正常，痰抗酸杆菌及肝功能检测≥2个月。305例患者中，采取预防性治疗组(适当调整强化期化疗方案及药物剂量)151例，常规治疗组(未采取预防措施，常规一线强化期化疗方案及剂量)154例。
1.2 方法常规治疗组：常规一线标准化疗方案HRZE，药物剂量根据公斤体重计算，55kg以上，H0.4，1次/d；R0.6，1次/d；Z0.5，3次/d；E1.0，1次/d。55kg以下：H0.3，1次/d；R0.45，1次/d；Z0.5，2次/d；E0.75，1次/d。预防性治疗组：以HL2EV化疗方案为主，药物剂量根据公斤体重计算并减少上述常规剂量的1/3左右。
1.3 观察指标服药后每隔1w复查肝功能，每个月连续3次复查痰涂片抗酸染色。观察时间：2个月。分别总结预防性治疗组与常规治疗组药物性肝损害的发生率及强化期痰涂片抗酸杆菌转阴率。
1.4 药物性肝损害诊断标准[4]血清谷丙转氨酶(ALT)升高达正常上限2倍以上，合并或不合并胆红素异常，或血清谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)和总胆红素(TBIL)均升高，且其中之一升高达正常上限2倍以上。排除过敏、新近病毒性肝炎等因素的影响。
1.5 统计学方法两组患者药物性肝损害发生及痰菌阴转情况，采用SPSS软件进行统计分析。
2 结果
预防治疗组肝损害发生率为9.9%，明显低于常规治疗组的22.7%，差异有统计学意义(P0.05），见表1。
3 讨论
抗结核药物的不良反应常常使患者被迫中断治疗或选择二线抗结核药物，导致治疗效果差、结核病复发和耐药等，给结核病的控制带来难题。药物性肝损害(drug-induced liver injury, DILI)做为较常见的不良反应，严重者可导致急性肝坏死危及患者生命，是目前关注的焦点[5]。
抗结核药物引发的肝损害多发生于开始治疗的2个月内[6]，故本文选择痰抗酸染色及肝功能检测≥2个月老年菌阳肺结核患者做为抗结核化疗方案的评估对象，以评价调整后抗结核化疗方案对抗结核药物性肝损害发生率以及强化期治疗效果的影响。
本文追踪151例老年菌阳肺结核患者，采用HL2EV化疗方案并抗结核药物用量减为常规剂量的1/3为预防措施，发现肝损害发生率明显减低，与常规治疗组差异有统计学意义，痰涂片转阴率无明显下降，与常规组无统计学意义，说明调整后的案和剂量是可行的，不影响强化期治疗效果。减少抗结核药物用量患者痰涂片转阴率无明显降低可能与老年患者药物清除率降低，血药浓度无明显变化有关。当然，这尚需进一步行血药浓度的检测以证实。
综上所述，对老年人及其他抗结核药物性肝损害的危险人群采取适当的调整抗结核化疗方案及用药剂量的措施，有望使患者平安渡过化疗强化期期，使抗结核化疗顺利完成。但上述措施是否会导致化疗疗程延长、远期复发率增高尚需进一步观察。
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抗结核药物范文4
抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”［3］。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。
一、利福霉素类
在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感［6］。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。
RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP［7］，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。
临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等［8］。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。
2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一［9］认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。
最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效［10］。
3.利福喷丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。
我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT500～600mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效［12］。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。
二、氟喹诺酮类（FQ）
第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。
氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。
1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用［13］。
OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人［8］。
我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400mg2次/日。有人对22例单用OFLX300mg/d或800mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好［6］。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800mg/d，我院选择的经验剂量为300mg2次/日。
2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。
3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关［14］。
LVFX口服吸收迅速，服药后1h血药浓度达3.27μg/ml，达峰时间（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中药物浓度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。
4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)与洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。
LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400mg2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400mg1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。
SPFX与LMLX和氟罗沙星（fleroxacin）一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。
5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高［16］。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。
尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论［17］。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。
三、吡嗪酰胺
PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison［18］的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物［20］。
四、氨基糖苷类
1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相当于0.375g/50kg），1h后平均血的峰浓度（Cmax）为21μg/ml。美国胸科学会（ATS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15mg/kg［6］，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。
尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度（静脉注射30min后，肌肉注射60min后）为35～45μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。
2.巴龙霉素（paromomycin）：巴龙霉素是从链霉菌（streptomycesrimosus）的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用［19］。Bates［20］则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。
五、多肽类，结核放线菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）
结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N1g/d14个月，未观察到明显的药物副反应。
六、氨硫脲衍生物
较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5μg/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。
七、吩嗪类
这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33μg/ml。一般起始剂量为200～300mg/d，当组织饱和（皮肤染色）时减为100mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴［22］。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视［23］。
有人报道，在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最强（MIC90为0.12μg/ml），但仍在进一步研究之中［21］。
八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂
结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏［24］。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂［25］。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀，augmentin），氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。
由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果［27］。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。
九、新大环内酯类
本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齐霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非结核分支杆菌病的治疗［28］。
十、硝基咪唑类
近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80mg/kg的生存时间分别为（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。
十一、吩噻嗪类
吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有与之相类似的效果。
十二、复合制剂
抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。
在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。
力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性；再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。
其它复合剂型还有卫肺特（Rifater，HRZ）和卫肺宁（Rifinah，HR），这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。
已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87％，高于单剂联合的78％；副作用前者为10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者为高的报道；使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。
以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或（和）灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。
参考文献
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6.AmericanThoracicSociety.Treatmentoftuberculosisandtuberculosisinfectioninadultsandchildren.AmJRespirCritCareMed，1994，149:1359.
抗结核药物范文5
【关键词】抗结核药物；肝肾；治疗
抗结核的药物多种多样，主要有利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、氨硫脲、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺和对氨水杨酸钠等；在这些药物当中，有很多对肝功能有着或多或少的毒副作用。据文献显示，抗结核药物使肝功能损害的发生率为10% ～ 30%，而含有异烟肼和利福平药物的治疗方案，对肝功能损害率为23% ～ 46.3%，特别是在强化治疗时，如果不能采取有效措施，将会导致肝功能衰竭，严重者导致死亡[1]。所以，十分有必要充分了解抗结核药物对肝功能的副作用，及早发现并及时处理肝肾受损的情况。本文将选取自2011年5月到2012年5月期间在我中心接受治疗的634例肺结核患者，回顾分析其肝脏功能的变化情况。
1资料与方法
1.1一般资料
选择自2011年5月到2012年5月期间在我中心 接受治疗的634例肺结核患者进行研究。其中因药物致使肝脏受损的有58例，男性38人，女性20人。均进行肝肾功能常规检查，主要项目有TB、ALT、ALB等，并对包括括HBsAg、HBeAg或HBcAb在内的（HBV）病毒指标，采取ELISA方法进行检测。治疗前，肝功能正常的HBV阳性患者64例，阴性患者542例； 15～20天进行肝功能复查。
1.2治疗
治疗要依据肝功能损害情况进行，如（ALT>120u/l），则停用利福平，护肝治疗加强；如（ALT40-80U/L）则继续用利福平并加用护肝药物，如（ALT
1.3测定方法
抽血检验[2]：早晨空腹抽肘静脉血，检测肝功转氨酶（ALT）、肌酐（Cr）。尿液收集：留取24小时全部尿液，放在加有防腐剂的固定容器中。仪器：MINDRAYBS-120全自动生化分析仪；试剂为深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司提供；用免疫比浊法检测检测尿微量白蛋白（mAlb）。
2 结果
2.1肝损出现率
在64例HBV阳性结核患者中，有24人产生肝损情况，发生率为37.5%，阴性的542例中，有26人出现肝损，发生率为4.80%。没有检测HBV的28例患者中，有8人出现肝损，发生率为28.6%。HBV阳性和阴性患者发生肝损情况的差异明显。（P
64例阳性患中，患大三阳者，即HBsAg（+），HBeAg（+），HBcAb（+）共计20人，肝损发生率高达40.0%，小三阳HBsAg（+），HBeAb（+），HBcAb（+），共计34例，发生率35.3%；二阳HBsAg（+），HBcAb（+）共计6例，发生率33.3%，一阳HBsAg（+），共计4例，发生率50.0%；HBV阴性者542例肝损占4.80%；没有检测HBV者，肝损率为28.6%（详见表1）。
2.2肝损时HBV阳性、阴性组临床表现的比较
经抗结核治疗后HBV阳性组ALT升高幅度大，有些高达600～800U/L，而HBV阴性组则个别达600U/L（详见表2）。
2.3两组患者肌酐（Cr）、尿微量白蛋白（mAlb）的变化比较
HBV阳性组的肌酐（Cr）、尿微量白蛋白（mAlb），同HBV阴性组明显升高（详见表3）
3讨论
肝脏是人体重要的器官，起到解毒作用，能够对外来毒性物质进行代谢和排泄。在肝脏经细胞色素 P450 辅酶的作用下，抗结核药物发挥代谢作用，会产生亲电子基、自由基等毒性物质，对肝脏造成损害。抗结核治疗常常造成药物性肝脏损害，而这对于结核病的治疗造成了重大困扰[3]。在进行结核病临床治疗时，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等药物是首选短程化疗药物，但是它们要通过肝脏解毒，这就使肝脏的负担加重了。而药物性肝损一旦发生，抗结核治疗的过程也会受到影响。所以如何有效的解决药物性肝损，实现抗结核治疗的顺利进行，是临床治疗中当务之急。
药物性肝损可以从发病原因上分为中毒性和过敏性两种。中毒性是因为肝细胞微粒体药物代谢酶系统存在先天性缺陷或者是受药物抑制活性降低；这就使得药物及其代谢物对肝细胞的毒性作用增强；而后者是一种过敏反应，由药物作为半抗原通过免疫机制引起的；例如临床上的一过性单纯ALT升高。如（ALT>120u/l），则停用利福平，护肝治疗加强；如（ALT
总而言之，抗结核药物在一定程度上会对肝肾功能产生影响，这应当引起高度的重视。
参考文献：
[1] 刘腊香，钟鸿剑. 抗结核药物对HBVM阳性结核患者的肝功能影响及分析[J]. 临床荟萃. 1999（17）：127-128
抗结核药物范文6
异烟肼
异烟肼又名雷米封，对结核杆菌的作用很强，对生长繁殖期结核杆菌呈杀菌作用，而对静止期细菌的作用较弱。异烟肼有渗入组织细胞的特点，能渗入干酪样物质、淋巴结等病变组织。疗效与其在组织中的高峰浓度有关，与持续时间关系较小，且有延缓杀菌作用。因此，现主张采用一日量1次服用、二日量1次服用或每周2次的大剂量(14毫克/千克体重)间歇疗法，疗效良好。用于各型结核病，如肺、肾、肠、骨、淋巴结核以及结核性脑膜炎、胸膜炎、腹膜炎及心包炎等。结核杆菌对本药易产生抗药性，和对氨基水杨酸与链霉素合用，能增强抗菌作用及延缓耐药性的产生。据认为，由于对氨基水杨酸阻碍了异烟肼的乙酰化(代谢)，从而增强了异烟肼的药效。本药与利福平合用可加重肝脏不良反应。
不良反应及注意事项 ： 一般剂量较少出现不良反应，大剂量可出现以下一些不良反应 ： ①周围神经炎如四肢麻木、感觉异常、轻瘫等。②中枢神经系统症状，头晕、失眠、记忆力减退、肌震颤、中毒性精神病。③暂时性转氨酶升高。有黄疸及严重肝病者慎用，有精神病者慎用。
链霉素
链霉素是最早应用的抗结核药物，对细胞外代谢活跃的结核杆菌具有杀菌作用，其活性仅次于异烟肼和利福平。对组织细胞穿透力弱，对细胞内代谢低下的细菌作用弱，亦不易透入纤维化、干酪化病灶及厚壁空洞。用于继发性肺结核、粟粒型肺结核、结核性脑膜炎等。与异烟肼、对氨基水杨酸合用可延缓抗药性和增强疗效，与卡那霉素合用，使毒性增强。
用法用量 ： 一日剂量为0.75～1克，1次或分成2次肌注。
不良反应：可有头晕、头痛，乏力，口唇周围麻木感。过敏反应有皮疹、药物热，亦可有过敏性休克。严重者有第八对脑神经损害。有肝肾功能不全的病人应注意检测该药血浓度，小儿及孕妇慎用。
利福平
又名甲哌力福霉素，是半合成的强效广谱抗生素。和异烟肼一样，属于高效杀菌剂，能杀灭细胞内外结核杆菌，并对代谢活跃、代谢低下的细菌都同样具有杀灭作用，且其抗菌作用也不受组织酸碱度的影响。本药可较快产生耐药性，不宜单独使用，但和其他抗结核药物之间没有交叉耐药性，对其他药物产生耐药性的结核杆菌仍有效。该药和异烟肼、乙胺丁醇等有协同作用，而且可延缓抗药性产生。对氨基水杨酸妨碍本药吸收，合用时必须间隔8小时。
用法用量 ：与其他抗结核药合用，每日0.45～0.6克，于早餐前顿服，疗程半年左右。
不良反应 ：①胃肠道症状，如厌食、恶心、腹痛、腹泻等。②过敏反应。③肝功能改变，如转氨酶升高、肝脏肿大、黄疸等。④尿闭、血尿、肾功能衰竭等。动物试验曾有致畸报道。
利福平是一种半合成生物制剂，一般情况下，性质比较稳定，但容易受氧化酶作用而氧化，使其杀菌作用降低，健康人唾液和胃液均可使利福平氧化，使其效价降低。为了避免这种情况，在进食前后均不宜服用，因进食前后唾液和胃液均分泌旺盛，易将药物氧化。再者，胃内食物也影响药物的吸收，食物中的某些蛋白质，还可与利福平结合使其作用减弱。在一日中什么时间服用最好呢？在早饭前2小时服用最好，因为这时的唾液和胃液分泌为最低状态，服药后药物很少被氧化，且药物吸收迅速，短时间内血内药物浓度可达到最高峰，提高药物的疗效。
利福平不要与对氨基水杨酸和镇静剂一起服用，服用时要间隔8～12小时。服用利福平要禁酒，因酒精可加重利福平对肝脏损害 ； 利福平有致畸作用，妊娠3个月内禁止使用；利福平可致口服避孕药失效，所以在服用利福平期间要采用其他方法避孕 ； 服用利福平后病人尿的颜色发红，鼻涕、眼泪也可发红，这是利福平的代谢产物，属正常现象。(未完待续)
