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肝纤维化范文1
【关键词】 肝纤维化;药物治疗
肝纤维化是肝细胞发生炎症坏死时,肝内纤维结缔组织的异常增生。这不是一个独立的疾病,而是许多慢性肝病的共同病理过程。目前认为,肝星状细胞(HSC)的活化、细胞外基质(ECM)的合成与降解失衡导致ECM在细胞间质的过度沉积是肝纤维化发生的机制。本文主要对近几年肝纤维化的药物治疗进展进行综述,希望对临床有所帮助和借鉴。
1 针对肝纤维化发生机制的各环节的治疗
1.1 抑制肝纤维化和加强肝细胞再生能力
齐墩果酸能明显降低实验性肝损伤动物的血清丙氨酸氨基转移酶,减轻肝细胞的变性、坏死以及肝组织的炎性反应和纤维化过程,促进肝细胞再生,加速肝坏死组织的修复。超微结构显示,此药能保护、稳定溶酶体膜及细胞器的生物膜,恢复其被动转运和主动转运功能,使细胞内外离子和水的移动复原,使胞质疏松化及气球样变的肝细胞恢复正常,肝细胞再生能力加强,肝纤维化受抑制,尚有纠正蛋白代谢障碍的作用。
1.2 抑制肝脏炎性反应和保护肝细胞
1.2.1 秋水仙碱 秋水仙碱是一种抗微管药物,能抑制微管蛋白聚合,从而抑制胶原生成细胞分泌前胶原。体外研究表明,秋水仙碱能抑制炎症介质释放。动物实验中大量的证据也支持秋水仙碱有抗纤维化作用。
1.2.2 S-腺苷蛋氨酸(SAM) 其具有抗氧化作用。在抗氧化剂谷胱甘肽的合成中起重要作用。肝损伤后合成SAM的甲硫氨酸酰苷基转移酶的表达降低。在一项大样本的酒精性肝硬化与SAM的随机对照研究中,患者总体生存率有所改善,提示SAM可以减轻肝纤维化的程度[1]。
1.2.3 维生素E 维生素E是肝细胞生长的重要保护因子之一,其对多种急性肝损伤均有保护作用,对慢性肝纤维化有延缓作用。目前关于维生素E抗纤维化的作用已经明确。国外文献首先证明了维生素E可以抑制铁过载引起的肝纤维化;国内文献也报道,维生素E 可以直接阻止Ito细胞的增值和胶原的产生,从而可抑制铁诱导的肝纤维化[3]。因此,维生素E有望在防治肝纤维化的临床应用中发挥重要的作用。
1.3 抑制HSC的活化和胶原合成
1.3.1 干扰素 干扰素α治疗慢性丙型肝炎随访结果表明,治疗临床显效者,肝纤维化改善达70%,有效或无效者无变化,对照组有40%病例进一步恶化。杜心芳等报道,小剂量干扰素应用副反应轻微,治疗CHB肝纤维化有一定效果。临床随访研究表明,在产生持续病毒学应答的丙型肝炎患者其肝组织纤维化可以减轻[2]。
1.3.2 前列腺素 姜藻等通过实验证实PEG能增加实验性肝纤维化大鼠细胞内cAMP水平,抑制肝内Ⅰ型胶原mRNA的表达,促进胶原降解,并通过改善肝内微循环,保护肝细胞,抑制肝细胞坏死、凋亡,减轻肝纤维化。有研究认为 16,16-二甲基前列腺素E2(DMPGE2)可以通过保护肝细胞,减轻炎症反应,抑制胶原合成,减轻肝纤维化[1]。
2 中医中药抗纤维化治疗
2.1 肝缩脾丸 为抗肝纤维化有效方剂,由黄芪、丹参、当归、炮甲珠、鳖甲等组成,具有补气养血、软坚活血之效,服后有缓解肝区不适,脘腹胀满,增进食欲之效,在慢性肝炎、肝硬化治疗方面可以有效改善症状。临床研究结果显示,联合α-干扰素治疗较两者单用在抗肝纤维化方面效果显著,其机理可能为通过多个环节共同作用而起效。软肝缩脾丸通过补气养血活血等方面调节机体免疫功能,改善肝细胞微循环,促进肝细胞生化功能方面起效。
2.2 丹参素 中药丹参已被证实具有明显的抗纤维化作用,丹参素可以在一定范围内呈剂量依赖性地直接刺激体外培养小鼠肝细胞的增殖,表明丹参素还有促进肝细胞修复再生的作用。
2.3 大黄素 大黄素是大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一。李定国等证实其不但对肝脏纤维化大鼠降低谷氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(AKP),升高总蛋白(TP)、白蛋白(ALB),降低白蛋白/球蛋白(A/G)有显著作用,而且能降低肝纤维化大鼠透明质酸(HA)、层粘连蛋白(LN)及羟脯氨酸(HYP)的含量,降低肝纤维化的作用。
3 肝纤维化药物治疗尚存在的问题
目前人们对肝纤维化的发病机制有了不少新的认识,但其发病机制复杂,多阶段不同启动,且致病因素持续存在,肝纤维化形成过程中,正负反馈交叉调节。因此,单一药物较难阻止肝纤维化的发生和发展。已有不少报道发现一些药物以及抑制剂在细胞培养和动物实验中观察到其抗肝纤维化作用,但与人体疗效观察不一定符合,已有的临床试验尚不够合理,体内和体外研究还有一些差距。此外,目前尚未发现对所有病因所致肝纤维化治疗有效和安全的药物,因此目前尚有很多艰巨的工作要做。
参 考 文 献
[1] 陆伦根.肝纤维化的药物治疗.药品评价,2006,3(5):339-340.
肝纤维化范文2
[关键词] 内毒素;肝纤维化;黄芪
[中图分类号] R285.5[文献标识码]A [文章编号]1673-7210(2010)03(c)-015-03
Inhibitive effect of Astragalus on hepatic fibrosis
WANG Dengni1, XU Junquan1*, SONG Weifang1, ZHANG Xiaoyang2, WANG Mingliang1, LIANG Yonggang1
(1.Science and Technology Center, Fenyang College of Shanxi Medical University, Fenyang 032200, China; 2.Department of Pathology, the Second Hospital of Tianjin Medical University, Tianjin 300211, China)
[Abstract] Objective: To observe the action of Astragalus on anti-hepatic fibrosis, in order to probe into the mechanism of Astragalus in resisting hepatic fibrosis. Methods: Normal control group, model group and Astragalus treatment group were set in the experiment, model of hepatic fibrosis was induced by subcutaneous injection of carbon tetrachloride (CCl4). Astragalus treatment group was given subcutaneous Astragalus when establishing models. Liver tissues were stained with hematoxylin-erosin to observe liver injury. The degree of liver fibrosis was observed by stained of sirius red of collagen and the content of hydroxyproline in liver tissues. Endotoxin was measured with a limulus amebocyte lysate test kit. Plasma alanine aminotransferase (ALT) was determined with Reitman-Frankel method; the content of malondialdehyde (MDA) in liver tissue was determined with TBA method. Results: Astragalus treatment group compared with model group: ①changes in liver damage were relieved, HYP in liver tissue and hepatic fibrosis index (FI) were significantly reduced; ②plasma endotoxin, ALT and liver MDA were reduced to different degrees. Conclusion: Astragalus can alleviate CCl4-induced liver injury, stave happening and developing of hepatic fibrosis; Astragalus can reduce intestinal endotoxemia, which may be one of the mechanisms contributing to the prevention and treatment of Astragalus on liver fibrosis.
[Key words] Endotoxin; Hepatic fibrosis; Astragalus
在抗肝纤维化的众多药物中,中药黄芪及其复方制剂是一类有很大发展潜力的药物。以往的动物实验结果显示,黄芪具有抑制肝组织胶原沉积和防治肝纤维化的作用,还可改善肝脏微循环,增强网状内皮系统的吞噬功能,促进肝再生。然而有关其抗肝纤维化的机制还有待进一步研究。内毒素可激活肝枯否细胞(Kupffer cell,KC)合成与释放细胞因子(cytokine)和炎症介质,并在肝纤维化的发生及发展中发挥作用,内毒素通过诱导TNF-α产生[1],促进成纤维细胞和间质细胞增殖和分化,使细胞外基质(extracellular matrix,ECM)产生增多。本研究通过观察黄芪对慢性肝纤维化过程中血浆内毒素水平的影响及意义,进一步探讨黄芪防治肝纤维化的作用机制。
1材料与方法
1.1动物及材料
健康清洁级雌性Wistar大鼠,体重(230±20) g,购自山西医科大学实验动物中心;四氯化碳(CCl4)为中国中邦化工分析纯;鲎试剂盒购自上海伊华医学科技公司,天狼猩红、固绿FCF、羟脯氨酸(HYP)标准品购自美国Sigma公司;黄芪注射液(成都地奥九鸿制药厂),丙二醛(MDA)测定试剂盒(南京建成生物工程研究所第一分所),丙氨酸氨基转移酶(ALT)试剂盒(北京北化康泰临床试剂有限公司)。
1.2 方法
1.2.1 分组30只Wistar大鼠饲养1周后随机分为三组,A组(正常对照组)、B组(模型组6周)、C组(黄芪处理组6周)。
1.2.2 造模A组不给予处理,其他两组给予首剂5 ml/kg体重皮下注射CCl4分析纯,然后按3 ml/kg体重皮下注射40% CCl4植物油(V/V)混合液,每周2次。C组于造模同时给予皮下注射黄芪注射液[800 mg/(kg・d)][2]。
1.2.3 取材在无菌无热源条件下,从大鼠腹主动脉采血,注入加有肝素的无热源玻璃试管中,离心取血浆置于玻璃试管中封口,低温保存。取新鲜肝左叶一部分立即固定于4%多聚甲醛中,24 h内石蜡包埋;一部分于-80℃保存。
1.2.4 染色行常规HE染色。
1.2.5天狼猩红胶原染色组织切片用天狼猩红染液室温孵育60 min,中性树胶封片,显微镜下进行观察。
1.2.6 肝组织HYP含量测定取冻存肝组织约0.2 g消化,取肝脏消化液1.0 ml,对照管为1.0 ml去离子水,然后依次加入:①0.1 mol/L柠檬酸缓冲液(pH 6.0)0.5 ml和0.05 mol/L氯胺T溶液1.0 ml,37℃水浴25 min;②3.15 mol/L过氯酸溶液1.0 ml,室温下作用5 min;③10%对二甲氨基苯甲醛溶液1.0 ml,100℃沸水5 min;④冰浴冷却,测定560nm处吸光度。制备标准曲线,在HYP标准曲线上求得待测肝组织HYP含量。
1.2.7产色基质偶氮法鲎试剂测定血浆内毒素参照试剂盒说明书操作。
1.3 统计学处理
数据以均数±标准差(x±s)表示,采用SPSS 11.5软件进行分析,行单因素方差分析(One-way ANOVA),SNK(q检验)进行两两比较,P
2 结果
2.1一般情况及造模效果
实验过程中,正常对照组大鼠健康状况良好,肝脏表面光滑,颜色红润;模型组大鼠的活动及摄食减少,精神萎靡,体重下降,皮毛杂乱无光泽,肝脏表面不光滑,颜色灰暗,体积变大,边缘圆钝,肝组织HYP含量和肝FI明显升高;黄芪处理组大鼠症状比模型组轻,体重下降比较慢,肝组织HYP含量和肝FI比模型组降低,结果见表1。
2.2 HE染色
正常对照组肝组织结构清晰,肝细胞大小均匀,无变性、坏死,肝小叶结构存在,小叶内肝细胞索排列整齐;模型组肝细胞可见明显脂肪变性,汇管区纤维组织明显增生;黄芪处理组纤维组织增生不明显(图1)。
ABC
图1各组肝组织病理学检测结果
(A.正常对照组;B.模型组;C.黄芪处理组。HE×40)
2.3 胶原染色
显微镜下重点观察红色胶原纤维分布情况。正常对照组仅于血管周围见少量红色纤维;模型组肝组织中红色纤维明显增多,由汇管区和中央静脉向肝小叶内伸展分隔,相互连接形成较粗大的纤维间隔;黄芪处理组见较细的红色纤维走行于血管周围,数量较正常对照组稍多(图2)。
A BC
图2各组肝组织病理学检测结果
(A.正常对照组;B.模型组;C.黄芪处理组。胶原染色,×40)
2.4 黄芪对血浆内毒素、ALT和肝组织MDA变化的影响
黄芪处理组与模型组比较,血浆内毒素、ALT和肝组织MDA均明显降低,结果见表1。
3讨论
研究显示,血浆内毒素水平在肝纤维化过程中逐渐升高,提示肠源性内毒素血症在肝纤维化发生及发展中起重要作用[3-4]。内毒素通过诱导TNF-α和IL-1[5]产生,促进成纤维细胞和间质细胞增殖和分化,使细胞外基质(extracellular matrix,ECM)产生增多。降低血浆内毒素水平可阻断上述途径,逆转肝纤维化。
目前,治疗肝纤维化是防治慢性肝病发展为肝硬化的重要手段,寻找有效抗肝纤维化的药物是研究热点,在抗肝纤维化的众多药物中,中药黄芪及其复方制剂是一类有很大发展潜力的药物。黄芪能够减少免疫损伤所致肝内胶原成分的异常沉积,对实验性肝纤维化有明显的治疗作用,且随着疗程的延长,其作用有所增强[6-7]。黄芪注射液的主要成分是黄芪总黄酮、黄芪总皂苷和黄芪多糖,具有益气养心、扶正祛邪的功效。张银娣等[8]研究了黄芪皂苷对实验性肝损伤的保护作用,证实黄芪可保护肝细胞膜,降低血清ALT、AST水平。MDA是一种脂质过氧化物,其组织中的含量可反映机体内脂质过氧化的程度[9]。肝纤维化的形成有多种细胞因素的参与,与氧自由基、脂质过氧化产物等密切相关[10]。有研究报道黄芪有抗脂质过氧化、抗氧自由基的作用[11]。张等[12]的研究提示复方黄芪颗粒可以在蛋白水平增强MMP-2酶蛋白的表达,同时抑制TIMP-2酶蛋白的表达,促进ECM的降解,从而达到逆转肝纤维化的目的。然而黄芪防治肝纤维化的作用机制尚不很清楚。
本实验对黄芪抗肝纤维化的机制进行了初步研究,笔者通过观察黄芪对肝纤维化过程中血浆内毒素水平的影响来探讨黄芪抗肝纤维化的作用机制。从肝组织病理学、HYP含量和肝FI方面证实黄芪可以防治CCl4所致的肝纤维化;黄芪在抑制大鼠肝纤维化过程中,可降低血浆内毒素水平,使肝纤维化程度减轻。本实验同时观察到黄芪在防治肝纤维化过程中可以降低血清ALT、肝组织MDA等水平,发挥抗肝纤维化作用。从本实验结果可推测黄芪的抗肝纤维化可能与其减缓肠源性内毒素血症有关。黄芪对内毒素的下游传导通路是否有影响有待进一步研究。
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肝纤维化范文3
1.1一般资料2007年4月——2010年3月我科住院及门诊肝炎肝纤维化患者110例。其中男性84例，女性26例，年龄最小25岁，最大68岁，平均年龄44.5岁，发病时间最短2年，最长20年。所有患者均属肝硬化代偿期，均未出现肝性脑病、消化道出血和腹水。所有患者均符合2000年全国传染病与寄生虫学术会议修订的《病毒性肝炎防治方案》中的诊断标准。
1.2方法随机将110例患者分为对照组和观察组。其中对照组56例，男性44例，女性12例，中度纤维化50例，重度纤维化6例。观察组54例，男性40例，女性14例，中度纤维化46例，重度纤维化8例。对照组予口服阿德福韦酯，每次10mg，每天一次，疗程为2年。观察组在对照组的基础上加服扶正化淤胶囊，每天3次，每次5粒。疗程2年。
1.3观察指标所有患者在治疗前后及治疗期间，都定时进行肝功能检测和肝纤维化指标检测。
2结果
2.1对照组与治疗组疗效对比
经过2年的治疗后，两组肝功能和肝纤维化指标在治疗前无显著差异（P＞0.05），治疗后观察组与对照组在肝功能和肝纤维化指标上比较有显著差异（P＜0.05）。
2.2不良反应治疗开始时对照组有3例，观察组有1例，出现恶心、气胀等消化道症状，继续治疗后耐受。治疗期间未发现由于阿德福韦酯引起肾毒性。
3讨论
肝脏遭到各种致病原侵袭时，引起肝脏损害与炎症反应，肝组织免疫系统同时被激活，进行组织修复。肝纤维化是指这种组织修复过程、过度及失控时，肝组织内细胞外基质过度增生与异常沉积所致肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理过程。轻者称为肝纤维化，重者使肝小叶结构改建，假小叶及结节，成为肝硬化。据研究发现慢性病毒性肝炎一般都伴有程度不等的肝纤维化，因为病毒的持续性存在，反复或持续的炎症浸润，无疑是对肝细胞的一个损伤，可导致肝实质发生炎症、坏死等病理变化，致使肝脏持续不断的纤维增生而逐渐形成肝纤维化。所以抗病毒治疗是肝炎肝纤维化治疗的所不可或缺的，因为抗病毒治疗可以延缓病情进展，改善肝功能。
肝纤维化范文4
关键词：慢性肝纤维化间充质干细胞细胞外基质细胞因子
【中图分类号】R-0 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2013）09-0085-01
1慢性肝纤维化
慢性肝纤维化（hepatic fibrosis，HF）是多种慢性肝病发展成肝硬化的必经环节。其特征是肝脏受到慢性损伤，以I型胶原为主的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）可逆性沉积的“创伤-愈合”过程。这一阶段，主要表现为库否细胞（Kupffer cells，KC）及肝星状细胞（hepatic stelate cell，HSC）的活化。被活化KC通过释放多种化学介质如，血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial cell growth factor，VEGF）、转化生子因子（transforming growth factor，TGF-β）等参与了HSC的活化及其向肌纤维母细胞样细胞（myofibroblast，MFB）转化的过程，而HSC是ECM的主要合成细胞，这一环节导致胞外基质的过度沉积。而此时受损肝脏分解ECM的能力也急剧降低，最终ECM过度沉积，纤维化发生。目前临床对于肝纤维化的治疗尚无显著有效的方法，发展到终末期肝病时，较为有效的方法肝脏移植，也因为供体的极度缺乏，及移植后需终身服抗排异药物等，限制了临床的应用。因此探寻一种安全、有效、经济、方便的逆转肝纤维化的方法具重要临床意义。
2间充质干细胞
间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一种广泛存在于机体各种组织器官的未分化细胞，体外培养具有增殖能力旺盛、易于大量培养、不具免疫排斥、并可多向分化等特性。多项实验证明其肝脏急、慢性损伤的治疗方面具有显著治疗作用。王豪勋[1]等将MSCs经大鼠尾静脉移植后，证明其可在肝脏汇管区、肝细胞索等部位定植，定植的MSCs能够部分代替肝细胞的功能。Kim[2]也等实验表明，在肝损伤的情况下，MSCs可以向肝细胞横向分化。Terai[3]等通过移植标记了绿色荧光蛋白（Green Fluorescent Protein，GFP）的MSCs到肝硬化模型小鼠体内，发现1天后GFP标记阳性细胞定植在肝小叶门脉周围，4周后GFP阳性细胞达25%，血清白蛋白（albumin，ALB）也较对照组明显升高。目前英国、德国等多个国家也已经开展了间充质干细胞移植治疗肝纤维化、肝硬化的临床试验[4]，结果表明从外周静脉移植MSCs后血清ALT、AST等明显改善，有效延缓纤维化进展、提高肝硬化患者存活率等。
目前认为MSCs治疗肝纤维化的机制可能通过以下四个方面[5]：①分泌抗炎因子，发挥抗纤维化、促肝细胞再生等作用；②抑制HSC活化，促使成纤维细胞生长受到抑制并增加其凋亡；③活化卵圆细胞促进肝细胞再生；④调节基质金属蛋白酶及其抑制剂，而降解胞外基质，抑制纤维化的形成。
3总结与展望
总之，MSCs被越来越多的实验证明可以有效缓解肝纤维化进展，在临床应用领域具有广阔前景。然而，目前研究中涉及MSCs治疗肝纤维化的机制研究甚少，对于MSCs的一些具体作用机制仍尚存争议和疑问，这显示出HF发病机制的复杂性，也体现了MSCs移植后在宿主体内是通过多种途径发挥的抗纤维化的复杂机制。因此，MSCs治疗距离临床应用还有一段距离，仍需对其机制做出更多、更深入的研究。
参考文献
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肝纤维化范文5
[关键词] 肝纤维化;病因病机;毒疫侵袭;正气不足
[中图分类号] R256.4[文献标识码] A[文章编号] 1673-9701(2009)28-22-02
肝纤维化是现代医学病理形态学概念,中医古籍中并无此病名记载,根据其主要的症状和体征,在中医“胁痛”“积聚”“黄疸”等范畴里可以找到与本病相关的记载。《灵枢经・五邪》有“邪在肝,则两胁中痛,寒中,恶血在内”。《难经・五十五难》云:“故积者,五脏所生;聚者,六腑所成也。积者,阴气也,……聚者,阳气也,……故以是别知积聚也。”据此,现代医家多数将肝纤维化按“黄疸”“胁痛”“积聚”来认识,并多属“积聚”范畴之“积证”,因其积在肝,缠绵难愈,故为“肝积”“肝著”之病。《灵枢・邪气藏府病形》曰“若有所大怒,气上而不下,积于胁下,则伤肝。”由此可见,《内经》关于胁痛的认识己颇为详细,揭示了胁痛之发生与寒、热、瘀、情志因素有关,并在病机演变过程中突出了气滞和血瘀。《内经》亦明确指出胁痛的病变脏腑责之于肝胆。至明清时期对胁痛的认识,从理论到实践均己趋于完善。明秦景明著《症因脉治・卷一・内伤胁痛》谓“内伤胁痛之因,或痰饮、悬饮凝结两胁,或死血停滞胁肋,或恼怒郁结,肝火攻冲,……皆成胁肋之痛矣。”明末吴又可在《瘟疫论・发黄》中论述了“疫邪转里,移热下焦,小便不利,邪无输泄,经气郁滞,其传为疸……”对黄疸的传染性己经有了初步的认识。清代沈金鳌进一步指出黄疸具有传染性,在其著作《杂病源流犀烛・诸病源流》中有这样的描述“有天行疫病,以致发黄者,俗称为疸黄,杀人最急。”时至明清,对胁痛、黄疸的认识,己经日趋完善成熟,形成了比较完整的理论体系。
从上述论述可知,众多医家对本病的病因病机均持有不同的观点。中医学研究认为肝纤维化多是湿热、疫毒、痰瘀、饮食失节、情志失调、劳逸失当、正虚所致,对肝纤维化最早病理认识多数建立在“血瘀”基本病机之上,认为血瘀是其主要病机。有人[1-3]对肝血瘀结与肝纤维化的关系作了深入研究,认为肝纤维化的中医本质主要是肝血瘀阻为肝纤维化的病理基础,血瘀证贯穿整个肝病过程是其病机枢纽和发展演变的关键,血瘀程度与肝纤维化程度密切相关,随着研究的不断深入,许多学者认为除血瘀基本病机之外,还有许多其他兼夹因素。刘平等[4]认为该病主要由于气阴亏,虚湿热疫毒内侵,血行不利,脉络瘀阻所致。洁萍等[5]则对肝瘀热互结与肝纤维化之间的关系进行了临床研究,认为瘀热互结程度与肝纤维化程度有一致性。薛博瑜等[6]认为湿热疫毒入侵和正气不足是主要病因,其病机关键是热毒瘀结、肝脾损伤。齐洪军等[7]从“痰瘀”角度对肝纤维化的中医病因病机进行分析探讨,认为痰瘀互阻于肝络是形成肝纤维化的总病机和共同的病理过程。刘为民等[8]认为肝纤维化论治应从络气不足着手重视,重视用中医络病理论指导肝纤维化病因、病机、诊断、治疗、预后判断,指出要重视络病中络伤正虚的一面。
近代学者对肝纤维化的发生机制、调节因素等方面进行了大量的研究,广泛开展了中医药抗肝纤维化的实验和临床研究,认识到肝纤维化的病理过程是一个动态变化过程,即是由实而虚,由表及里,由气入血,由轻到重的过程,故现代大多数人就其病因病机是沿“湿一热一毒一瘀一虚”来理解和阐释的。其中个人观点偏重不同,有湿邪作祟说、正气虚弱说、肝郁致病说、杂气疫毒说、伏邪致病说、毒瘀痰湿说以及免疫学说和微循环瘀血学说等等,现就近代医家肝纤维化的病因病机研究状况探讨如下。
尹常健等认为乙肝肝纤维化中医病因学有三说:(1)“杂气”致病说,明确了其为传染性致病因子以及其特性属外因;(2)伏邪致病说,指明了病毒潜伏性感染方式;(3)内外相召致病说,强调了体质因素在发病中的主导作用。“杂气”病邪残留肝内,继续为害肝脏,并引起多脏腑功能失调,其病机波及范围及转归阶段性规律主要体现在肝气郁滞、肝郁脾虚、湿热内蕴、肝肾阴虚、气滞血瘀等五个方面[9]。
刘渡舟认为该病的病因是外界的湿热毒邪,滞阻于肝脏,使肝的疏泄功能障碍,气机升降失常,而致肝之气血失调[10]。盛国光则提出,慢性肝纤维化的病因病机当责之于毒、痰、瘀,三者在发病过程中,可有先后之别,显隐之分,但势必相互滋生,相互搏结为患[11]。霍清萍等[12]则对肝瘀热结与肝纤维化之间的关系进行了临床研究,认为瘀热互结程度与肝纤维化程度有一致性。刘平等[13]认为该病主要由于气阴亏虚(肝、脾、肾),湿热疫毒内侵,血行不利,脉络瘀阻所致。康氏[15]认为,患者感受湿热疫毒、壅遏气机,肝郁日久伤脾致脾气虚弱,运化失健,气病及血,瘀血内停而成。邹良材[16]认为肝纤维化的病机可用“湿热瘀毒“四字概括,其中尤以湿邪更重要;夏德馨[16]认为由于情怀不畅、饮食不节、复受外邪入侵,乃致脾失健运,肝失疏泄,湿郁化热,蕴结肝胆,胆汁外溢,肌肤发黄,甚则湿热化火,陷营入血,遂见高热、烦躁、谵妄、昏迷、抽搐、便血等;叶小汉[17]认为慢性活动性乙肝属本虚标实证,本虚为脾虚,标实为肝胆脾胃湿热。由于久病入络,反复发作多有气滞血瘀。
杨宏志等[20]认为肝纤维化中医病机为气滞血瘀在络,其成因与湿热毒邪、血热、脾胃亏虚、肾虚有关,多种病因与血瘀交错在一起,形成多个复合证,血瘀贯穿始终,治疗也以疏肝化瘀通络贯穿始终。陈建明等[21]认为慢性活动性肝炎因湿热毒邪内蕴所致,邪毒内陷,瘀毒互结,正气虚弱使疾病难愈,形成慢性肝纤维化过程,治疗从肝、脾、肾着手,强调扶正祛邪,辨证施治。孙克伟等[22]认为慢性肝病肝纤维化病机关键是肝郁脾虚,血瘀是肝病慢性化的重要原因,且随纤维化程度的增加而加剧,肝纤维化早期多见肝郁脾虚现象,治疗以疏肝健脾为主,适当佐以活血通络之品,晚期瘀血征象突出,应用破血药物。有人以“邪之所凑,其气必虚;正气存内,邪不可干”为理论依据,提出肝纤维化病因为正气虚损,免疫功能紊乱或低下,湿热夹毒,邪毒留恋[23]。
姜春华认为肝纤维化以瘀血为先,瘀血在肝纤维化的发病过程中起着决定性作用。血瘀证不仅在临床上有各种表现,而且在慢性肝炎肝纤维化中与肝脏的微循环、肝纤维结缔组织的增生及肝功能指标都有密切的相关性[24]。综上所述中医认为肝纤维化的主要病理因素是外感湿热疫毒之邪侵扰机体和正气不足,脏腑功能失调共同作用而成的。湿毒蕴结,久而导致气血痰瘀相互搏结,脏腑失和,经络不通最终使得阴阳气血俱虚,肝肾败损,是本病的病理机制和发展过程。《张氏医通・积聚》言:“积之成也,正气不足,而后邪气踞之”。所以说,肝纤维化的发展过程是机体气渐损的过程。正气虚弱是本病的内在基础。
目前大多数学者认同病因为感受湿热疫毒,正气亏虚,内因不足。梅国强[25]认为肝纤维化病因有内外两方面,外因多由感受湿热疫毒,内因则和正气亏虚、内伤不足有关,而内外二因相互关联,正虚是发病的基础,湿热疫毒是致病的外因。两者相得,病乃滋生。董建华[26]认为本病以正气亏虚为主因,又常以饮食不洁、劳倦过度或情志不遂为诱因,常相兼为患。依病情发展和转归分为初、中、末三个阶段和四期。
综上所述肝纤维化发病是由外因疫毒之邪侵扰机体和内因正气不足,脏腑功能失调共同作用而成的。湿热蕴结,久而导致气血痰瘀相互搏结,脏腑失和,经络不通最终使得阴阳气血俱虚,肝肾败损,是本病的病理机制和发展过程。
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肝纤维化范文6
【关键词】:肝窦内皮细胞;肝纤维化
【中图分类号】R575.2+4【文献标识码】A【文章编号】1007-8517(2010)08-038-2
肝窦内皮细胞(SEC)是肝脏非实质细胞之一,其独特的窗孔结构及其生理学特性在肝脏的生理功能中起重要作用。SEC表型及生理特性的改变导致肝脏微循环改变,引起肝窦毛细血管化,这是肝纤维化形成的一个重要病理学改变,现代医学对肝窦内皮细胞的研究越来越多,现简述如下:
1肝窦内皮细胞的生物学特性
SEC占肝脏非实质细胞总数的40%,占肝脏体积的2.8%,是肝窦壁的主要细胞,成扁平或细长状,核成圆形或椭圆形,电镜下细胞间互不连续,有0.1-0.5μm的间隙。肝窦内皮细胞含核部分凸向窦腔,无核部分的胞质很薄,有许多大小不等的窗孔(直径为0.1-0.2μm),呈筛状,无隔膜且内皮也无基底膜存在,这种独特的开放式结构有利于肝细胞与血浆成分的自由交换。随着对SEC的深人研究,SEC窗孔的动态调节及其在脂质代谢、肝损伤和肝纤维化进程中的变化及作用日益引起人们的兴趣[1]。
1.1SEC窗孔及其调节:
正常的肝窦内皮细胞膜不连续,有许多小孔,称为窗孔,许多窗孔又组成了肝窦内皮的肝筛结构[2]。与其他窗孔化内皮不同的是,SEC的窗孔无隔膜,且内皮下也无基底膜存在,肝细胞可与肝窦血液中的物质进行自由交换。1970年Wisse首先描述电镜下SEC的窗孔结构,其直径约150nm,占内皮细胞表面的6%-8%。Morita等[3]观察到胚胎鼠SEC在妊娠15天时形成,随着年龄的增长,内皮的窗孔增加成筛板状,自增宽的中央小叶开始至窦状隙逐渐减少,相关联的细胞团重新调整,逐渐分化成一个厚的单个细胞层,中央小叶的窦状隙比较宽以适应血容量的变化[4],并且扫描电镜显示肝小叶不同部位的SEC窗孔直径和数目略有差异,SEC窗孔直径在汇管周围区比小叶中央区大,而窗孔数目则小叶中央区较多。
有关窗孔的收缩和扩张目前认为受钙-钙调蛋白-肌动蛋白系统的调节[5]。SEC含有收缩蛋白(肌动蛋白),肌动蛋白微丝沿细胞长轴排列,和细胞膜紧密相连,并存在于窗孔周围。肌动蛋白微丝系统在钙及钙受体蛋白(钙调蛋白)的作用下,可产生各种自主运动,肌动蛋白丝的收缩和松弛导致SEC整体及内皮窗孔的舒缩和开闭,进而可调节肝窦内皮与动静脉内皮之间营养物质交换。
1.2SEC的生理功能:
SEC在肝脏微循环中的重要作用是公认的。SEC在生理条件下有多数窗孔,尤其构成的肝窦壁是全身血管壁中唯一缺乏基底膜结构,正常肝筛结构在血流和Disse间隙起选择性或半通透性屏障作用,通过由SEC窗孔组成的肝筛的滤过作用,循环中除血细胞以外的成分均可自由进入Disse间隙,进行物质交换,使血循环中的营养成分“流入”肝细胞中,维持肝脏营养的微环境;正常的SEC还具有分解透明质酸的能力,而慢性肝病过程中SEC将失去这种能力。同时SEC作为肝脏主要的胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGBP3)分泌细胞,参与了生长激素-胰岛素样生长因子轴(GH-IGF)的平衡,以维持机体正常代谢;并具有吞噬功能,参与肝脏的炎症反应[6];同时SEC膜上存在清道夫受体,具有强大的内吞作用,参与清除肠源性内毒素,维持内环境稳定[2]。
2SEC对肝纤维化的相关影响
肝窦内皮细胞(SEC)的失窗孔和内皮下连续性基底膜的形成是肝窦毛细血管化的两个主要特征[7]。SEC在肝脏微循环调节、清除外源性或内源性异物、脂质代谢等过程中起重要的作用。肝纤维化过程中SEC的功能发生显著变化并参与肝纤维化的形成。
SEC参与肝纤维化的形成,主要表现在介导肝脏急、慢性炎症;活化促ECM基质合成的细胞因子如TGF-β等;同时使体内脂质代谢发生紊乱,促使HSC转化为成纤维细胞,并合成和分泌多种细胞外基质;SEC窗孔数目减少,出现基底膜,干扰了物质从肝窦向肝细胞的运输及肝脏的血液循环,最终导致肝纤维化和肝硬化的发生和发展[8-9]。
肝纤维化过程中肝窦内皮细胞的表型也会改变,陆雄等研究发现肝纤维化时肝窦结构发生改变,即有SEC的失窗孔化,表现为SEC的数目减少和直径变小,这在肝纤维化早期就可发生[10]。SEC失窗孔化与细胞自身有关,还与细胞外基质改变有关,研究表明SEC内有完整而错综复杂的细胞骨架,起支持与固定窗孔的作用,窗孔的大小与形状受周围细胞骨架的限制[11],化学性肝损伤可诱导肝脏缺氧,使SEC线粒体功能衰竭,细胞骨架塌陷,SEC失窗孔化发生。同时,正常的ECM对维持SEC形态有重要作用,肝纤维化时ECM的沉积可能导致SEC窗孔的改变,早期研究表明肝纤维化时窗孔数目随间质胶原的沉积而逐渐减少,并与Disse腔的ECM沉积平行。
肝纤维化时SEC还可以出现血管内皮细胞的特点,表达vonWillebrand因子(即Ⅷ因子相关抗原)第Ⅷ因子相关抗原是正常毛细血管内皮的标志之一,但在肝窦内皮细胞检出则为其损伤的标志,表明其表型发生了转变[12]。强调肝窦内皮细胞表型转化的重要性,同时为临床检测肝窦毛细血管化提供了参考指标。
3干预SEC防治肝纤维化的研究动态
体内实验研究:王炳元等[13]在体和体外分离慢性乙醇喂养大鼠肝SEC,发现乙醇可改变大鼠SEC形态和结构,并且停止有害物质刺激后SEC是可以恢复的。同时用中药复方抗纤复方Ⅰ号干预在体和离体乙醇诱导发生形态改变的SEC,具有明显的改善作用。抗纤软肝颗粒能有效抑制Ⅳ型胶原、LM的生成和沉积,改善肝纤维化大鼠肝组织病理变化,使肝窦内皮窗孔消失缓解以及基底膜形成程度减轻,从而减轻肝窦毛细血管化程度[14]。陶立德等[15]实验研究发现低氧预适应可以通过增强线粒体的糖酵解供能提高供体SEC耐受缺氧的能力,阻止缺血缺氧-再灌注后SEC结构和功能损害的恶性循环,减轻SEC的损伤。唐志鹏等[16]研究虫草菌丝提取物(CME)能够改善二甲基亚硝胺(DMN)诱导肝纤维化肝窦内皮细胞的通透性,改善病变部位的缺血缺氧状态,从而防治肝纤维化。
体外实验研究:刘小菁等[17]体外实验中4,5,7--三经基异黄酮可以抑制肝纤维化I级SEC增殖,促进SEC细胞NO的合成;对肝纤维化SEC细胞的功能有一定的调节作用,但对体外培养的肝纤维化受损SEC的窗孔没有明显的调节作用;宋燕等[18]应用大鼠同种异体原位肝移植模型,比较了不同冷保
存及再灌注时间下供肝肝细胞与SEC的损伤情况,认为在肝脏保存-再灌注期间,SEC对缺血缺氧所致的损伤较肝细胞早而
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且敏感,如果对SEC进行有效保护,则有助于改善移植肝的功能。林群等[19]用异丙酚可剂量依赖性地抑制大鼠移植肝早期再灌注肝窦内皮细胞凋亡,减轻肝脏再灌注损伤。
综上所述,目前对肝窦内皮细胞的研究越来越受到重视,SEC是肝脏所特有的一类结构独特的肝血窦内皮细胞,在肝脏的生理和病理过程中起重要作用,在急、慢性肝损伤及肝癌的发生、发展中起着非常重要的作用,其研究至今取得了不少成绩,而在对中药调节肝脏微循环,影响SEC结构功能这一方面有待进一步探讨。
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