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肿瘤药物范文1
Abstract： Autophagy is the major intracellular degradation system by which cytoplasmic materials （denatured protein， damaged organelles） are delivered to and degraded in the lysosome to maintain homeostasis. Once carcinogenesis rising up， autophagy would be also employed by cancer cells. Autophagy plays an important role in cancer cells both in protecting against cancer as well as potentially contributing to the growth of cancer. However， autophagy can also contribute to cancer by promoting survival of tumor cells that have been starved. The relationship between autophagy and tumorigenesis need to be further researched， which will help humanity better understand and ultimately overcome the cancers.
Keywords： Tumor， Autophagy， Anti-tumor drug
1 细胞自噬的概念
1.1 自噬的基本概念
传统的细胞死亡方式分类包括细胞坏死和细胞凋亡2种，后者又称为程序性细胞死亡，而新近的研究发现，除坏死和凋亡之外还存在其他细胞死亡方式，例如自噬[1] 。
细胞自噬是真核生物中进化保守的对细胞内物质进行周转的重要过程。该过程中一些损坏的蛋白或细胞器被双层膜结构的自噬小泡包裹后，送入溶酶体（动物）或液泡（酵母和植物）中进行降解并得以循环利用。细胞自噬最早由Ashford和Ponen于1962年用电子显微镜在人的肝细胞中观察到，是细胞中初级溶酶体处理内源性底物的重要过程，同时参与维持蛋白代谢平衡及细胞内环境的稳定，其在清除废物、结构重建以及细胞生长发育中起重要作用[2]。自噬存在于真核细胞的病理生理过程中，近年随着对自噬研究的不断深入，其在肿瘤中的作用日渐引起广泛关注。目前研究表明自噬功能异常在肿瘤发生、发展中均扮演重要角色[3] 。在生物进化中，细胞自噬是一种保守的过程，从酵母到植物细胞再到哺乳动物，都存在这样的过程，并且其中的很多调节因子在多个生物种中都能找到其同源体[4]。
1.2 与自噬相关的重要细胞器――溶酶体
损坏的蛋白或细胞器在体内降解主要有泛素-蛋自酶体途径（UPS）和溶酶体途径（细胞自噬）。UPS和自噬在降解过程、机制、亚细胞定位、降解底物、系统活性等方面均有区别，细胞自噬是UPS受损时的代偿途径，细胞自噬可以在UPS抑制时激活；细胞自噬的长期抑制可导致UPS功能受损，但UPS不能代偿细胞自噬被抑制的功能[5] 。本文主要讨论溶酶体途径。
自噬是细胞对持续性内外刺激的非损伤性应答反应，以维持细胞结构、代谢和功能的平衡。根据底物进入溶酶体途径的不同，可将自噬分为巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬等三类[9]。巨自噬和微自噬过程都产生自噬体，但是，巨自噬形成的自噬体较大。分子伴侣介导的自噬无自噬体形成[6] 。虽然广义上的自噬包括巨自噬（巨自噬又分为依赖Atg5和Atg7的传统途径及依赖Rab-9的非传统途径两种[7] ）、微自噬和分子伴侣介导的自噬三种类型，通常所说的自噬即指巨自噬，也是目前研究最多的 [8] 。以巨自噬为例，细胞自噬相关基因主要是指一系列的Atg基因，包括在细胞自噬调节中与自噬小体形成相关的基因，影响溶酶体清除自噬小体的基因，细胞自噬调节所必需的基因，自噬小体隔离、运动、成熟相关的基因，以及调节细胞自噬和其他细胞活动的基因等[9]。
1.3 自噬发生的过程
自噬体发生过程可分为：自噬体的诱导，形成，运输及裂解。[10]其中自噬体的形成依赖于两个泛素样结合系统―Atg12 /Atg5和Atg7 /Atg8系统。[11]并可将自噬过程大致划分为四个主要阶段：a. 分隔膜的形成：在应激或饥饿状态下，内质网膜凹陷形成杯状的双层结构分隔膜，开始在待降解物周围包绕形成自噬体萌芽。b. 自噬体的形成：分隔膜继续延伸，将待降解物完全包绕并与细胞质隔离形成自噬体。c. 自噬体的运输与融合：自噬体形成以后，会将包裹物运输至溶酶体，再与溶酶体相融合形成自噬溶酶体。d. 自噬体的裂解：自噬溶酶体形成后，待降解物先经囊泡酸化，当pH达到所需值后最终被溶酶体中多种蛋自酶降解，其降解产生的小分子物质在细胞内可以被再循环利用。[12]
2.自噬的功能
2.1 自噬的基本功能
细胞白噬的生理功能主要包括四个方面：a. 白噬是细胞对代谢应激和环境变化的适应性反应。代谢应激是营养缺乏、缺氧、生长因子损耗等因素导致的，因能量供应不足而引起的应激反应，此时机体动员自身储备，增加能量和营养供应，同时一些细胞因供能不足或为保护机体可能发生坏死、凋亡等。自噬作用的降解产物氨基酸、核苷酸、游离脂肪酸等可进人物质能量循环，满足应激条件下细胞和有机体代谢的需求。例如自噬可以在细胞处于缺血缺氧等饥饿状态时从分解产物中获得能量。大量研究表明增强的自噬促进了细胞在缺血缺氧等饥饿状态下的存活。[13]b. 自噬作为细胞保持稳态的管家机制，有处理废物的功能。它可去除丧失功能的细胞器、大分子以及细胞质内成分，防止异常蛋白质累积，并可去除细胞内病原体，由此对蛋白质和细胞器进行质量控制。这对于对抗衰老、癌变、神经退行性病变、感染等有重要的意义。c. 自噬可能通过处置受损的线粒体和过氧化物酶体而抑制活性氧簇（ROS）的产生，减少DNA损伤和染色体不稳定性，因此，可能具有细胞保护作用。d. 自噬作为程序性细胞死亡的一种，可在细胞无法继续维持自身生存时诱导细胞主动性死亡。[14]
自噬桥接了先天和适应性免疫系统，自噬功能障碍与炎症，感染、神经退行性病变和癌症等均有关联。[2]
2.2 自噬与肿瘤
近期的研究发现，自噬作用在肿瘤的形成中起着重要作用[15]。 正常生理情况下，细胞自噬利于细胞保持自稳状态；在发生应激时，细胞自噬通过：a. 限制染色体不稳定性，从而减少致癌突变的积累；b. 限制氧化应激；3.减少瘤内坏死及炎症等途径来达到防止有毒或致癌的损伤蛋白质和细胞器物质积累的目的[16]，从而抑制细胞癌变（最近报道的自噬和衰老之间的联系提供了一个额外的自噬的肿瘤抑制作用的基础[17]）。自噬介导的肿瘤抑制功能可以清除受损的已氧化细胞器，从而防止因积累有毒的氧自由基而导致的基因组不稳定。[18]然而，肿瘤一旦形成，细胞自噬为癌细胞提供更丰富的营养，促进肿瘤生长，尤其在当肿瘤内还没有形成足够的血管为其扩增提供营养时，肿瘤细胞可以通过自噬来克服营养缺乏和低氧的环境得以生存。同时，自噬为线粒体的分隔可防止促凋亡因子，如细胞色素和凋亡诱导因子的扩散。此外，自噬可以清除电离辐射时受损的大分子或细胞器（如线粒体），保护肿瘤细胞免受电离辐射的作用，从而逃避凋亡而存活下来。当化疗、放疗后，肿瘤细胞会产生大量的破损细胞器、损坏的蛋白质等有害成分，此时提高自噬活性可及时清除这些有害物质，并提供应急的底物和能量为修复受损的DNA赢得时间和条件。[19]因此，在肿瘤的发生发展过程中，细胞自噬的作用具有两面性，自噬初期可以作为肿瘤发生的一种抑制因素；肿瘤一旦形成细胞自噬可促进肿瘤生长。[20]目前为止，由于我们仍无法根治肿瘤，许多挑战拭待解决。最重要的是，应该澄清自噬的双重角色，并且应该根据肿瘤的细胞类型，发展的不同阶段及肿瘤生存的不同微环境来决定我们采取的应对方式。[21]
3.自噬与肿瘤
3.1 自噬与肿瘤发生发展密切相关
据报道，鼠的肝癌发生与发展过程中伴随着自噬现象进行性减少，癌前病变期肝细胞自噬活动降低到正常细胞的50%，在肝癌细胞中自噬更是降到正常时的20%。在肿瘤晚期，实体瘤内部细胞营养缺乏情况下自噬很可能被激活，维持肿瘤细胞生存。根据自噬与肿瘤基因的关系可将肿瘤基因分为三类。第一类是自噬执行基因，表现为肿瘤抑制功能，Beclin1就是这类的典型。第二类是参与自噬调节的基因，通过促进细胞死亡来抑制肿瘤。第三类是癌基因和抑癌基因，它们在细胞自噬途径中协同作用、相互抵制，癌基因和抑癌基因的突变可能导致肿瘤发生。这一类基因包括mTOR，p53等。[22]
3.2 自噬的参与者
目前调节自噬的分子中起关键作用的是mTOR复合体和Beclinl复合体及p53基因。自噬是一个动态过程，包括一系列的步骤，这都是由Atg蛋白控制的。迄今为止，在酵母中已发现30多种Atg，而且很多都与哺乳动物同源。
3.2.1 mTOR mTOR作为A tg蛋白上游调节分子被广泛研究。早期研究发现mTOR激酶抑制剂一一雷帕霉素可以诱导自噬的发生，作为生长因子、营养和能量的感受器，[23]它的激活与蛋白合成、细胞生长和自噬抑制有关，提示mTOR在自噬调控中发挥重要作用。[24]目前mTOR激酶复合体可根据对雷帕霉素的敏感性分为：对雷帕霉素敏感的mTORCl和不敏感的mTORC2。mTORC 1主要调节细胞生长、能量代谢和自噬，而mTORC2则主要参与细胞骨架的重组和细胞存活。[25]
3.2.2 Beclin1复合体 Beclin1复合体是由Bcl-2， Beclinl（ Beclinl基因也称BECN1和UVRAG和Vps34基因组成。1998年Liang等在致死性Sinbis病毒性脑炎的大鼠中发现一种相对分子质量为60 000的蛋白质，与bcl-2基因产物相互作用能抑制Sinbis病毒的复制，减少中枢神经系统的凋亡，并可能在宿主的抗病毒防御上起作用，他们将编码这种蛋白质的基因命名为Beclinl[26]）。Beclin1不依赖caspase的裂解酶通过Bec1-C片段压制激活自噬并促进细胞凋亡，Bcl-2/Bcl-XL通过特殊的交互抑制作用充当抗自噬和抗凋亡的双重角色。[27] 在研究酵母时发现：Beclinl复合体在自噬形成的早期阶段发挥重要作用，其主要通过两种方式来对自噬进行调控：（1）Bcl-2， UVRAG、死亡相关蛋白激酶DAPK（death-associated protein kinase，DAPK）和CDK分别发挥对该复合体的抑制与活化作用，从而达到对自噬的调节；（2） Vps34产生的PI3P可促进自噬相关蛋白Atg结合到膜上，形成前自噬结构，促进自噬。[28]
3.2.3 p53 p53对自噬的调控具有双向性。一方面，细胞核内的p53通过激活自噬相关基因的转录而诱导自噬；另一方面，胞质中的p53对自噬则起抑制作用，后者的具体作用尚待研究。[29]
4 自噬途径抗肿瘤药物概况
目前，针对自噬开发抗肿瘤药物正日益受到关注。通过对自噬机制的深入研究，可能会帮助人们发现新的肿瘤治疗潜在靶点。目前针对自噬主要有以下几种药物开发策略：a. mTOR激酶抑制剂；b. 酪氨酸激酶抑制剂；c. Bcl-2抑制剂；d. 肿瘤新生血管生成抑制剂；e. 雌激素受体拮抗剂；f. 组蛋白去乙酰化酶抑制剂；7＼g. 法尼基转移酶抑制剂[30]。其中最常见的为mTOR激酶抑制剂，自噬可以抵消化疗及放疗对肿瘤的抑制作用，因此，如果抑制自噬作用将会提高抗肿瘤药物的疗效，这类自噬抑制剂包括Lys05，3-MA（3-甲基腺嘌呤，是磷脂酰肌醇3激酶的抑制剂，可特异性阻断自噬中自噬体的形成，被广泛用作自噬的抑制剂。）， CQ （氯喹）和 BA（巴伐洛霉素A1）等。[31]其中Lys05是二聚体的氯喹，相比氢化氯喹，可以更多地沉积在溶酶体中来阻断自噬，在活体内外多种人类癌症细胞系中均能更有效地产生抗肿瘤作用。[32]
5 自噬抗肿瘤面对的问题
5.1 自噬与凋亡
目前研究发现，自噬与凋亡之间的关系大致为3种：a. 自噬为凋亡所需，b. 自噬抑制凋亡保护细胞，c. 自噬与凋亡共同促进细胞死亡[33]。凋亡和自噬是参与维持机体正常的生理平衡和内环境稳定重要机制，与正常生长发育以及肿瘤等多种疾病发展过程都有着密切的联系。对于肿瘤的治疗，传统的方法是诱导肿瘤细胞凋亡，然而，肿瘤细胞中凋亡抗性的出现成为肿瘤治疗的主要障碍。自噬作为另外一种细胞程序性死亡方式与凋亡一样有着复杂的分子机制和调控机制，它们之问存在密切的联系，并且存在许多相同的调节蛋白，因果关系尚需要深入解析。[34]
5.2 自噬与抗肿瘤药物的关系
自噬是一种生理机制，它在抗肿瘤药物作用于肿瘤细胞的过程中也会发生。抗肿瘤药物引起肿瘤细胞发生自噬与药物的种类、肿瘤细胞的类型、药物的浓度、药物作用细胞的时间等因素有关。由于自噬的特点，药物诱导肿瘤细胞产生自噬后会出现两种不同的结果：一种是保护细胞防止周围环境带来的损害；另一种是启动细胞主动性的II型细胞死亡程序，目前，对于这两种不同结果的产生还没有发现特定的规律[34 ]。抗肿瘤药物在引起肿瘤细胞产生自噬的同时可能还会导致凋亡。抗肿瘤药物与自噬的相关因素，以及自噬与凋亡之间的密切联系都有待于进一步研究。能够找到靶向于自噬分子机制的抗肿瘤药物对于肿瘤的分子治疗具有重要的意义。如何使抗肿瘤药物能诱导肿瘤细胞产生自噬，继而引起细胞死亡？如何来消除自噬对肿瘤细胞的保护作用？如果这些问题被解决，那么药物诱导肿瘤细胞的自噬对于肿瘤的治疗将能起到一个积极的作用[35] 。
6 发展与展望
自噬在肿瘤治疗中起的作用可成为一个新的手段，但是，由于癌症作为一个系统性疾病的复杂性，肿瘤细胞的命运不是由任何单一信号路径决定的，[36]大量的自噬互联通路在系统层面需要进一步澄清；另一方面，从治疗的角度看，掌握自噬是否有必要、时机及如何利用自噬用于对抗肿瘤细胞仍具有挑战性。[37]也因此自噬治疗肿瘤进入临床还需要进一步探索和努力。[38]
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肿瘤药物范文2
【关键词】抗肿瘤药物；不良反应；调查；分析
1.前言
我国是肿瘤疾病的高发区之一，据可靠数据显示我国肿瘤的发病人数占世界发病人数的55%。国家癌症中心对我国的癌症数据进行了系统的整理，得出结论[1]：到2011年为止，我国癌症死亡的主要原因有肺癌，肝癌，胃癌，食管癌，结直肠癌，女性乳癌，胰腺癌，脑癌，子宫颈癌和白血病等，这些原因显示肿瘤死亡率达84%。现在肿瘤已经使人体健康受到了巨大挑战。因此治疗肿瘤是显得非常重要。
目前治疗肿瘤或者抑制肿瘤细胞的有效手段是应用抗肿瘤药物对于肿瘤药物其识别性较差，在杀死或抑制其肿瘤细胞事，也会相应的对正常细胞造成伤害，从而出现一些不良的反应。本文对从2015年1月至2016年1月对XXXX医院应用抗肿瘤药物的83例病人不良反应的总结报告作出例科学的统计学分析。
2.资料与方法
2资料和方法
2.1临床资料
笔者搜集了该XXXX医院从2015年1至2016年1月收治的病人中其中有83例患者对抗肿瘤药物有不良反应，包括56例男性和27例女性，他们分别占就诊人数的67.47%和32.53%，年龄大部分在23?75岁左右，平均年龄能达到49.3岁。本次调查通过XXXX医院伦理委员会的审查，做到了严格尊重患者的医院。
2.2研究方法
笔者对XXXX医院的病人的医疗记录，年龄，性别，治疗方案，化疗药物，不良反应类型都通过电子表格的形式整理出来，并且还得出抗肿瘤治疗的患者出现的各种不良反应占的比重、不良反应的时间和统计结果，总结了抗肿瘤药物可能会引起不良反应。
3.调查结果
3.1抗癌药物治疗发生的概率和不良反应的种类
笔者在统计使用抗肿瘤药物产生不良反应的83例患者得出：常骨髓抑制和消化系统不良反应，心脏毒性，呼吸副作用，毒性为常见的不良反应。根据数据显示不良反应最高的发生率的消化系统，占其不良反应的42.13%，其次是神经毒性，占全部不良反应的15.17%，接着骨髓抑制。约占14.32%，最后是心脏毒性，对呼吸系统的不良反应分别9.27%、2.73%和16.38%。
3.2抗肿瘤药物不良反应的分析
（1）抗肿瘤药物最常见的不良反应是消化系统不良反应，相关数据显示，也有对其现象作出相关的描述。其中王D[2]统计发现，患者因患病被收治入院，其中消化系统不良反应发生率为64.7%。笔者通过对医院不良反应的统计，发现消化系统的不良反应的发生概率为42.13%。常见的消化系统不良反应主要表现为呕吐，恶心，食欲不振，抗肿瘤药物引起的恶心，呕吐机制有两个方面：一是造成消化道黏膜的损伤，使肠嗜铬细胞分泌5-羟色胺，使延髓中枢产生呕吐兴奋；二是抗肿瘤的药物可以使大脑的第四脑室兴奋进而引起呕吐。抗肿瘤药物的应用起决定性的作用往往是消化系统不良反应，但也会影响患者的生活质量，临床上应积极为消化系统不良反应做好准备，如果有必要，应使用止吐药。
（2）神经毒性抗癌药物对神经系统的副作用的表现为寒战、头痛、发烧、四肢感觉异常，根据医院的统计结果。发生率为15.17%。刘颖[3]和其他研究人员统计发现，医院186例不良反应报告显示，神经毒性发生率19.35%。发热，畏寒，头痛，身痛为主要表现。研究发现[4]，抗肿瘤药物对周围神经和中枢神经的作用，用药后出现手指麻木，减少了反射和肠梗阻出现，一般停药后现象就会消失。临床应注意抗肿瘤药物的对神经系统的伤害，积极合理的处好其不良反应。
（3）骨髓抑制是最常见的不良反应之一，在不良反应的发生率为14.32%，血小板的、白细胞、中性粒细胞的降低为主要表现。不良发应得发生程度与病人的体质、药物种类、以及药物的剂量息息相关。在使用抗肿瘤的药物应密切关注患者的血液指标，及时调整用药，缓解患者的并发症。王利明[4]和其他研究人员发现，在患者的抗肿瘤前，适当的使用人粒细胞集落刺激因子，可减少和避免严重的骨髓抑制，并应注意抑制引起感染和出血。
（4）应用的抗癌药物也可引起其他不良反应等不良反应有心脏毒性，呼吸系统的不良反应，泌尿系统的不良反应。相对于其他不良反应少。应合理应用抗肿瘤新药，并及时采取相应的治疗措施加以预防其不良发应。
4.结论
肿瘤是严重威胁着人类的健康，抗肿瘤药物的应用使得肿瘤疾病得到的治疗，并且还有了新的突破，但面临的主要问题[5]是抗肿瘤药物有不良反应发生率和毒副作用，加上现在抗肿瘤药物市场的竞争力不同，并且每种药物的药理作用是不一样的，对人体也有不同的影响。
近期毒性反应和远期毒性反应是抗肿瘤药物的不良反按时间所划分的：近期毒性反应一般指发生于给药后1月内出现的毒性反应，还可以分为：局部和全身反应[6]。局部反应主要用于血管渗漏和静脉炎。全身反应主要表现为过敏反应。如呼吸困难，喉痉挛，血管性水肿，荨麻疹，面部潮红和其他紫杉酚的抗肿瘤药物重大不良反应的表现可能与血浆组胺游离或赋形剂有关。甲氨蝶呤将表现出肺损伤的症状，主要是由于重复使用很长一段时间，并导致体内产生相应抗体反应[7]。在应用过程中临床工作者应该知道常见的不良药物反应和治疗方法，开发用于不同患者个性化治疗方案，尽可能减少药物[8]的毒副作用。通过对各种不良反应的发生的因素的总结，将会提高患者的生活质量。
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肿瘤药物范文3
关键词：替尼；抗肿瘤药物；专利分析
Patent Analysis of Anti Tumor Drugs of the Tinib
WANG Yan-Zhuo1，LI Zheng-Hong2，WEI Peng-Fei1，YU Shuang-Cheng1
（1.School of Public Health，Jilin University，Changchun 130021，Jilin，China；2.Library，The First Bethune Hospital of Jilin University，Changchun 130021，Jilin，China）
Abstract：Retrieval of the patent for the application of the anti tumor drug in china，from the patent application， the applicant， technical topics and other aspects of research，and analysis of patent layout，on this basis， the development of domestic research institutions and related enterprises for the development of anti tumor drugs for the late development， patent protection strategy to provide some reference.
Key words：Tinib；Anti tumor drugs ；Patent analysis
替尼类药物通常指的是蛋白酪氨酸激酶抑制剂，替尼类药物作为新的靶向抗肿瘤药物，其具备疗效显著、靶向性高、不良反应小等多个优点，是近年来抗肿瘤药物研究的热点。2001年伊马替尼的上市拉开了替尼类在抗肿瘤化学药舞台的序幕，目前全球已上市的酪氨酸激酶抑制剂已超过20个，其中绝大部分用于抗肿瘤。2011 年，我国首个自主知识产权EGFR 靶向抗肿瘤药盐酸埃克替尼的 上市，标志着打破了小分子靶向抗肿瘤药完全依赖进口的局面[1]。专利作为一种无形资产，具有巨大的商业价值，是提升企业竞争力的重要手段。替尼类抗肿瘤药物广阔的市场前景使得对其专利的保护竞争日趋激烈，我国药企要重视专利的应用[2]。本文对在华申请的替尼类抗肿瘤药物专利进行分析，了解其相关专利申请现状及专利布局，以期为我国制药企业制定专利策略、争夺本土市场提供一定参考。
1 数据来源
使用国家知识产权局的数据库。检索时间截止2016年8月8日，选择摘要和IPC分类号两个字段进行检索，检索到替尼类药物的发明申请专利共1070项，经人工去噪后得到845项与抗肿瘤药物相关的替尼类药物的专利。
2 专利分析
对检索到的替尼类抗肿瘤药物专利数据从申请趋势、申请人、法律状态、技术主题等方面进行分析，以了解替尼类抗肿瘤药物发展的特点和发展趋势。
2.1申请趋势分析 可以将替尼类抗肿瘤药物专利的申请趋势分为以下3个主要发展阶段，见图1。
第一阶段是1993～2004年，处于萌芽期。该阶段专利申请量较少，且大多数是国外公司申请的，并且完成了核心专利的布局。如瑞士诺华公司于1993 年在我国申请保护包括伊马替尼的通式化合物及其药物组合物和制备方法，1996年美国辉瑞公司在我国申请保护厄洛替尼的通式化合物，1996年英国阿斯利康公司在我国要求保护吉非替尼的化合物[3]。此阶段由于原研公司已完成重要专利布局，且尚未有临床批准，仿制药企尚未跟进，所以国内公司在此阶段申请量较少。
第二阶段是2005～2010年，处于调整发展期。随着替尼类抗肿瘤药物逐渐显现出的的效果、效益，全球新药研发和国内仿制药开发纷纷瞄准了这一领域，这一阶段专利申请量有所提升。
第三阶段是从2011年至今，处于发展阶段。许多原研公司的核心专利相继到期，国内许多公司纷纷进行仿制药的生产。加之2011 年我国首个自主知识产权EGFR 靶向抗肿瘤药盐酸埃克替尼上市，上市后两年的销售额分别为 3.1 亿和 4.8 亿元，这一丰厚的回报点燃了一众企业的热情，所以这一阶段专利申请量大幅提升[4]。
2.2法律状态分析 公开发明和实质审查占了50%的比例，可见一半的专利是近几年申请的，说明替尼类抗肿瘤药物依然是研发的热点，见图2。
2.3申请人分析
2.3.1申请人类型分析 由图3可以看出专利申请人类型主要以公司为主，占了67.22%。说明国内的研发主要是由产业推动，产业化程度较高[5]。其次是以合作的形式申请，合作的形式很多，主要以公司与个人、公司与公司为主，如许学农与苏州明锐医药科技有限公司合作、孔庆忠与山东蓝金生物工程有限公司合作。在我国以个人形式申请的专利容易中途放弃，个人的能力与公司相比有限，但如果个人选择与公司合作，便能发挥各自优势，达到1+1>2的效果。
2.3.2申请人分析 申请人排名中，国内申请人居多，前十名中占了九位，说明我国对替尼类抗肿瘤药物较为关注，具体情况，见表1。
国内申请人中，江苏豪森药业股份有限公司的申请量排在第一，均为近几年申请。2013年7月江苏豪森药业股份有限公司成为获准替尼类产品上市的国内本土企业，主要涉及伊马替尼仿制药领域，说明其在伊马替尼仿制药领域科研实力强、投入较多[6]。
国外申请人中，诺华公司作为唯一进入申请人排名前十的非本土企业，主要以伊马替尼为主，但大多数专利不是近年来申请的。作为伊马替尼的原研公司，其在我国的专利布局十分严密，虽然2013年在我国申请的核心专利到期，但仍有许多专利处于保护状态。
2.4专利申请区域分析 经济发达地区专利申请量靠前。如图4可以看出江苏、山东、上海、浙江、广东这五个地区的申请量占了全国的62%，其中江苏排名第一，占国内申请总量的24%，山东排名第二，占国内申请总量的16%，专利集中度较高。
2.5专利技术主题分析 对替尼类抗肿瘤药物专利的技术主题进行标引，分为化合物、晶体、盐、中间体、制备方法、组合物、制剂、用途、联合用药九个技术主题。由图5可以看出，制备方法和晶体排在前两位，申请人之所以将这两个主题作为申请重点是因为在临床已证明替尼类抗肿瘤药物具有显著效果的基础上，将其制成生物利用度更高、释放效果更好、更易服用的晶体是增加潜在市场的有效手段，且制备方法和晶体利于专利的继续布局[7]。
3 专利布局分析
替尼类抗肿瘤药物的申请量排名中，前三名分别是伊马替尼、厄洛替尼、吉非替尼。下面以伊马替尼为例，分别对诺华公司和江苏豪森药业股份有限公司在华专利布局进行分析。
3.1诺华公司在华专利布局分析 诺华公司在我国对伊马替尼专利的申请量最多，并且在我国伊马替尼申请的排名中居于首位，诺华公司作为伊马替尼的原研公司，所以对诺华公司关于伊马替尼的在华申请布局进行分析。
首先在技术布局上，诺华公司申请关于伊马替尼的化合物、晶体、制剂、组合物等多个技术主题，全面保护了伊马替尼及其相关衍生的技术专利，如图6所示。诺华公司于1993年首次在中国申请关于伊马替尼的专利，专利的申请号为CN93103566.X，要求保护伊马替尼的通式化合物。随后诺华公司在此基础上继续开发，在申请号CN98807303.X中要求保护伊马替尼甲磺酸加成盐的新晶形专利，随着对伊马替尼研究的深入，相继对伊马替尼的组合物、制剂、用途等方面申请了专利，可以看出诺华公司率先对伊马替尼的核心专利进行保护，随后对组合物、制剂、用途等专利进行保护，可见诺华公司对伊马替尼在我国进行完善而周密的专利布 局[8]。在时间布局上，诺华公司关于伊马替尼在华专利的申请从1993年持续到2013年，如图6所示。这种连续性的保护策略使其在较长时期内垄断了伊马替尼的相关市场。诺华公司这种围点式的专利布局方法，围绕着核心专利，申请专利，这种有主次、分轻重的专利布局战略值得我国相关药物研发的企业学习[9]。
3.2江苏豪森药业股份有限公司在华专利布局分析 江苏豪森药业股份有限公司对替尼类抗肿瘤药物专利的申请量排在第一，其中伊马替尼的专利申请量占有较大比例，所以对江苏豪森药业股份有限公司对伊马替尼在华申请专利的布局进行分析。
在技术布局上，江苏豪森药业股份有限公司主要以申请伊马替尼的中间体、晶体、制剂等 专利为主，其中关于伊马替尼晶体的专利占了很大一部分，如图7所示。由于诺华公司率先在我国申请了伊马替尼的核心专利，并构建了层层的技术壁垒，使得江苏豪森药业股份有限公司的研究一直集中在专利上。如在CN201010176726.2和CN201410026320.4中申请关于伊马替尼晶体及其制备方法的专利，在申请号CN201410587903.4和CN201010176651.8 中申请关于伊马替尼中间体制备方法的专利。随着2013年，诺华公司在我国的伊马替尼原始化合物专利保护到期，使我国出现了关于伊马替尼仿制药的专利申请，江苏豪森药业股份有限公司在申请号CN201310320475.4和申请号CN201510254423.0中申请关于伊马替尼的精制方法，这种方法收率高，成本低，操作简单，对设备要求低，适合工业化生产。在时间布局上，江苏豪森药业股份有限公司通过对原研药厂专利信息的挖掘分析，于2010年开始申请关于伊马替尼的专利，虽然起步晚，但其发展迅速。江苏豪森药业股份有限公司这种战线式布局，有重点、有延伸，通过专利和后续专利的布局为仿制药的生产做好了充足的准备[10]。
在华专利申请的时间轴
4 结论与启示
4.1我国关于替尼类抗肿瘤药物专利的申请量呈上升趋势。由于抗肿瘤药物需求的刺激，相关药物研发日益活跃，专利申请量近年来迅速增加，可以看出未来市场的竞争会越来越激烈。
4.2我国制药企业的药物研发能力不断增强。在申请人排名中，我国申请人占了绝大部分且排名靠前。但我国申请人的申请范围大都局限在我国，面临"走出去"还有很长的路要走。
4.3绝大部分的替尼类抗肿瘤药物的原研公司都是国外公司，其不仅掌握着药物的核心专利，而且有着严密的专利布局。我国制药企业应以现有产品的技术和专利保护上的薄弱环节作为突破口，并借鉴和学习国外公司分层次、有阶段的专利布局战略，在获得好的产品之后，应尽快对核心专利进行布局，并从核心专利到专利层层保护，确保专利布局覆盖全面，同时还要进行延续保护。
4.4随着许多原研公司的核心专利到期，我国企业纷纷抓住这一机会，进行仿制药的生产。专利主要集中在晶体和制备方法的申请上，既可以规避专利侵权，也可以进一步优化活性成分的理化性质，为仿制药的生产做好铺垫。值得注意的是，虽然原研公司的核心专利到期，但其仍有许多专利处于保护中，我国制药企业需要提高创新和研发能力，从而提高国际竞争力。
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肿瘤药物范文4
化疗前的相关告知①对患者的告知，包括不良反应与注意事项(脱发、口腔炎、疲劳、易感染、易出血等常见不良反应及注意事项)，对恶心、呕吐、厌食等症应一带而过，以免引起心理暗示，使患者消除担心和惧怕，增强信心，面对现实积极配合治疗。②对患者家属的交谈:包括患者的病情及预后，使家属有一定的思想准备，尤其当药物仅为辅助治疗手段时，目的仅是缓解症状和延长生命时不至于对治疗期望值过高而产生误解。另外化疗期间应注意饮食、睡眠、衣着、环境的配合;加强病情观察，有情况及时报告医师，按期复诊等。用药前①了解患者血液检查结果，如肝肾功能、白细胞、血红蛋白、血小板等各项生化指标是否正常，并仔细观察患者情况及询问其有无不适的感觉。②了解患者是否签署化疗知情同意书，在此同意书中要有明确的说明，大多数化疗药物都对组织有很强的刺激性，外渗或外漏可造成局部组织的损伤或坏死。③了解所用药物的毒副作用、代谢途径、排泄途径等，以及化疗药物使用既往史、化疗疗程等。④了解患者有无用药过敏史及是否使用过生物制剂。⑤准备处理药物外渗所需的物品，如冰块、硫酸镁等。掌握药物外渗后的处理方法［1］。
用药时①严格掌握各种抗肿瘤药物的稀释和保存方法，严格无菌操作并现用现配，要充分稀释和摇匀，注意药物配伍禁忌及是否避光等，并注意自我防护。②有计划的选择和保留静脉，可由四肢远端向近端依次选择直而易固定的静脉给药，不宜选择较细的静脉以及关节附近的静脉，以防药液外渗。最佳静脉的条件是有完整、弹性的皮肤支持，血管柔软、粗直，富有弹性，易于触及、充盈良好且不易滑动。③静脉穿刺要求准确，注药前先用无药液体滴注，确定针头在血管里且畅通无阻后再滴注化疗药物。④告知患者，如有疼痛、肿胀或其他等不适，应立即向护士汇报，另换血管注射。⑤化疗药物浓度不宜过高，给药速度不宜过快，20mL药液至少需要3min，或者以5mL/min的速度滴注，避免血管在短时间里受到强烈刺激而出现损害。⑥应用化疗药物期间要密切观察输液局部情况，及时倾听患者主诉，保证第一时间发现渗漏。⑦确有外漏时，应立即停止化疗药物的输入，但并不拔针，立即回抽血液或药液，尽可能将外渗的药液吸出，遵医嘱注入药物保护血管，然后拔针更换注射器、更换注射部位。局部冷敷24h，24h后热敷，并经常观察局部情况。如有异常，报告医师［2］。用药后①滴注完毕时再用无药液液体滴注冲管，减轻对血管的刺激。②询问患者有何不适。用药监测及疗效观察观察并询问患者占位引起的症状及活动能力有无改善，疼痛症状有无减轻等，以及自我感觉是否好转。观察、处理和预防不良反应①向患者进行健康宣教，尽可能地预防和减轻不良反应(恶心、呕吐、口腔炎、出血等)的发生。②对于绝大多数药物都会导致的脱发，影响了患者的外部形象及心情，易引起恐惧、懊丧等负性情绪。应对患者做好健康宣教，脱发只是暂时的，肯定会再生的。③患者出院时应做好出院宣教，使患者了解出院后的注重事项，包括预防感冒，复查时间、地点，增强营养等内容。路径组患者对健康宣教知识及化疗药物不良反应的掌握率为96%(48/50)，常规组的掌握率为84%(42/50)，2组比较有显著性差异(2=4＞3．84，P＜0．05)。
护理路径提高了护理工作效率，规范了护理手段应用护理路径后，护士工作有预见性、计划性、时限性地向患者提供主动的、连续的护理，使护理工作制度化、常规化，从而避免了因护理工作繁杂或个人能力不同而造成的护理质量下降，提高了护理工作效率及医院综合质量。护理路径提高了患者对护士工作的满足度，融洽了护患关系应用护理路径后，患者对护士工作的满意度得到明显提高，无护理纠纷发生。患者焦虑程度明显下降，能够积极配合护理工作，减少和减轻了化疗不良反应的发生。护理路径缩短住院时间，降低了患者费用临床护理路径使繁琐、细碎的护理活动变得程序化和标准化，有效地减少了护理差错的发生，缩短患者的住院时间，从而降低了患者住院费用和医疗成本费用。从一定程度上改善了患者心理状态，增强了用药的疗效，提高了生活质量。
作者：任苏英 单位：邢台医学高等专科学校第二附属医院
肿瘤药物范文5
他汀类 癌症 白血病 分化
一、引言
他汀是合成的β-羟-β甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂。它在人体内是胆固醇生物合成的有效抑制剂。他汀类家族至少有八个已知的成员，它们具有不同的疏水性，从疏水性极强到部分疏水。他汀类是β-羟-β甲基戊二酸单酰辅酶A的结构类似物，它们竞争与β-羟-β甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶结合。 他汀类的降低胆固醇特性与它对人类冠心病有益作用的产生之间的联系数年前已经被清楚地证明。除此之外，他汀类显示许多其它生物活性。这样，他汀伴随的多效性，导致了这种药物的许多其它有益作用。
二、他汀的抗癌性质
大量的实验证据证明，他汀类在体外具有抗肿瘤作用。他汀的这种性质似乎是通过细胞周期作用和诱导生长抑制实现的，或是通过诱导恶性肿瘤细胞的细胞凋亡产生的。他汀类在体外的生长抑制和促凋亡性质也许具有重要的临床应用，不论是在预防还是在治疗一定的恶性肿瘤中，而且已经形成了在各种水平的临床转化成就。以下我们将讨论在这个领域的近期工作，概述他汀在各种类型细胞中的已知作用。
1.他汀类和白血病
在恶性肿瘤中，他汀类对急性髓系白血病起源的细胞的作用是研究最热的领域之一，而且在数篇报道中已经被证明。他汀类是各种急性髓系白血病细胞系细胞凋亡的诱导剂，同时氟伐他汀已经被证明在体外可以抑制来自于具有不同亚行的急性髓系白血病患者的初级白血病粒细胞巨噬细胞集落的生长。尽管他汀类是通过何种精确机制而产生抗白血病反应仍旧有待确定。有一些证据以证明他汀类通过阻断适当的胆固醇来杀死急性髓系白血病细胞和/或增强它们对化学疗法的敏感性。这与这一事实是一致的，即在接受了化学疗法的许多急性髓系白血病患者的白血病细胞中，胆固醇水平异常增加。显然是通过正调节3-羟基-3甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶的mRNA和低密度脂蛋白载体。这种胆固醇水平的增加是与一定的化学治疗药物的的作用的相关抗性相联系的，暗示他汀类和化学治疗法相结合使用会有临床价值。除了它们对急性髓系白血病细胞的作用外，他汀类对其它类型的白血病也具有体外活性。
2.他汀类和结肠直肠癌
除了它们在白血病细胞中的作用外，他汀类对各种实体瘤细胞系显示抗癌作用。数项研究已经确定，不同的他汀抑制结肠直肠癌细胞系的生长和/或诱导细胞凋亡。有趣的是，与正常粘膜相比较，在结肠直肠癌细胞中，β-羟-β甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶的活性和低密度脂蛋白载体的水平处于较高水平。暗示在结肠细胞的恶性转化中有可能涉及胆固醇途径。重要的是，已经证明美伐他汀诱导P21CIP1/WAF1蛋白的增量调控，以调节它对结肠癌细胞的生长抑制作用。导致广泛的研究，以确定是否他汀类可以被用作结肠直肠癌的预防性药物。在小鼠的体内研究已经显示，阿伐他汀抑制肠内的肿瘤发生。当它与塞来考昔结合使用时，在一只APCmin小鼠体内，它可以提高塞来考昔的化学预防效力。更多的是，最近的人类流行病学研究已经证明使用他汀，将风险调整到其它已知的风险因子后，可以明显降低结肠直肠癌的风险。在另外的一些近期研究中，他汀类被有规律地使用三个月，在所有的结肠直肠癌风险中并没有证明一个统计学上的显著的降低。尽管如此，他汀类的使用在第四阶段的癌症风险中伴随着一个实质性的降低。进一步证明，他汀类在体内对结肠直肠癌具有抗癌作用。另外的流行病学研究仍就是需要的，以最终确定是否他汀类对结肠直肠癌具有化学预防药物的作用。除此之外，他汀类作为早期结肠直肠癌治疗中化学疗法有效成分的应用潜力，或是作为佐剂，在将来的临床试验中值得评估。
3.他汀和乳腺癌
大量的证据证明，不同的他汀类物质在体外抑制乳腺癌细胞的生长和/或诱导乳腺癌细胞的凋亡。他汀类在乳腺癌细胞中的抗癌作用与MEK/Erk途径的抑制和NF-кB和AP-1 DNA结合活动显著降低相伴随。另外，在结肠直肠癌细胞中，肿瘤抑制基因P21，蛋白水平的提高是以他汀依赖的方式发生的。其它的研究已经证明辛伐他汀通过衔接JNK途径，和独立于它们的雌激素受体或P53表达情况的这种方式，诱导乳腺癌细胞的细胞凋亡。因此，在乳腺癌中MAP激酶途径的双调控作用，包括抑制Mek/Erk活性和诱导JNK活性，是与他汀的抗癌作用相伴随的（图1）。而且，这种在MAP激酶途径中的双重作用与先前在白血病细胞中所显示的是相似的。还应值得注意的是，近期的研究已经证明在MCF-7乳腺癌细胞中，氧化亚氮和精氨酸酶依赖的途径在他汀诱导的促凋亡作用的产生中有重要的意义。到现在为止，流行病学研究在他汀的使用和乳腺癌发生率的降低之间还没有显示任何联系。但是，在他汀类的使用与乳腺癌复发的风险之间暗示了相反的联系。
他汀类在促分裂原活化蛋白激酶途径中的作用。他汀类激活氨基端激酶途径，抑制MEK/细胞外信号调节激酶途径。两种不同的促分裂原活化蛋白激酶途径的作用的结合，在癌细胞中对于诱导细胞凋亡和/或细胞周期阻滞发挥着作用。
三、结论
在过去的十年间，关于各种他汀的潜在的抗癌和化学预防作用，已经有引人注目的新的报道。数个研究组致力于测定他汀类的抗肿瘤活性的范围，已经鉴别出了不同的癌细胞类型，他汀类在这些癌细胞中显示促凋亡或生长抑制作用和/或提高化学治疗药物的细胞毒性。除此之外，他汀类在体外和体内诱发抗癌作用的一些关键的细胞水平的机制已经被阐明了。这种新的信息已经导致临床治疗学和流行病学的试验的发展，目的在于更加精确地定义他汀在临床肿瘤学的潜在应用。尽管数项研究已经给出了初步的有希望的结果，将来大量证实性的实验应该最终地回答是否他汀类在治疗恶性肿瘤时有作用。
参考文献：
肿瘤药物范文6
恶性转化是肿瘤发生的初始步骤。细胞发生恶变时,细胞表面的整合素发生构型或表达水平的改变,从而调节细胞内外的信号转导,进而影响细胞之间、细胞与ECM间的相互作用,并最终影响肿瘤细胞的生长、存活、分化及凋亡。原位增殖是肿瘤发展的前提条件。Fawzi Aoudjit等[1]发现,整合素通过与ECM作用激活胞内多条信号通路,促进肿瘤细胞的增殖,并引起化疗耐药性。肿瘤细胞从原发部位脱落、迁移至远部位的靶器官,整合素也起了不可忽略的作用。研究表明[2]:整合素使肿瘤细胞同质性黏附下降,异质性黏附增加。ECM是肿瘤侵袭的屏障,整合素可与MMP结合并正向调控MMP的表达,直接破坏和降解ECM,从而为肿瘤细胞的转移做充分准备。整合素还可以与肿瘤细胞表面的细胞黏附分子如ICAM结合,有利于肿瘤细胞逃避免疫攻击并促进肿瘤细胞与血管的黏附[3]。肿瘤血管生成不仅为肿瘤生长提供养分,也为肿瘤细胞的转移提供通道。内皮细胞中的整合素αvβ3与血管内皮细胞生长因子受体2 (vascular endothelial growth factor receptor 2,VEGFR2)相互作用,共同促进肿瘤血管新生[4]。另外,整合素还可与纤维粘连蛋白黏附,促进细胞表达Bcl-2蛋白,从而抑制肿瘤细胞凋亡[5]。
由上可见,整合素在肿瘤整个发生、发展过程中起着重要作用,以整合素为靶点的药物研究已成为肿瘤治疗的热点之一。当前的整合素靶向抗肿瘤药物按作用机制主要分为如下几类:抗肿瘤生长类药物、抗肿瘤转移类药物、抗血管生成类药物。
1?抗肿瘤生长类整合素阻断剂药物
1.1?去整合素
去整合素(disintegrins)为一类源自于出血性蛇毒的抗黏附蛋白质的总称,因其可强力拮抗整合素而得名。关于去整合素功能的研究,国内外已有的相关报道为:台湾的rhodostomin和accutin、韩国的salmosin和saxatilin、美国的contortrostatin等,这几种取自蛇毒的去整合素均有抑制血管新生、肿瘤转移与抑制血小板聚集等功效。我国的研究人员从旅顺白眉蝮蛇(Gloydius blomhoffi brevicaudus)中提取的去整合素Adinbitor可通过抑制Akt相关信号转导分子的作用而抑制SSMC7721细胞增殖和迁移,并促进其凋亡[6]。尽管去整合素独特的结构特征理论上可以治疗多种相关疾病,但从临床治疗考虑,还需要找到功能特异的去整合素。
1.2?Etaracizumab
Etaracizumab,又被称为MEDI-522或Abegrin,由美国MedImmune公司研究开发。它是将鼠抗人整合素αvβ3单克隆抗体LM609进行人源化而获得。由于整合素αvβ3在某些恶性肿瘤中高表达,如黑色素瘤、晚期神经胶质瘤和肾细胞癌,临床前体内外实验结果etaracizumab可通过直接抑制黑色素瘤生长和间接抑制血管新生起到良好的抑瘤效果。目前正在进行etaracizumab治疗高转移性黑色素瘤的Ⅱ期临床试验[7]。Etaracizumab还能直接作用于肿瘤细胞并通过抑制破骨细胞的黏附影响受损的骨质吸收,达到有效减少骨转移的作用[8]。
1.3?Volociximab
Volociximab 是一种嵌合的单克隆抗体,由美国Biogen Idec公司研发。它能够阻断纤连蛋白与整合素α5β1的结合,直接抑制肿瘤细胞生长,也可通过抑制内皮细胞增殖,诱导内皮细胞凋亡间接起到肿瘤抑制效果。目前volociximab的安全性评价、药动学和药效学实验均已完成,正在进行的Ⅱ期临床试验显示,volociximab对晚期卵巢癌患者呈现良好的安全性和耐受性[9],对其治疗多种实体瘤及与化药联用的效果的探索正在进行中[10]。见表1。
2?抗肿瘤转移类整合素阻断剂药物
2.1?S247
S247是含RGD序列的合成多肽。它是整合素αvβ3阻断剂,目前正处于临床前研究。BALB/c小鼠转移模型显示,S247可以抑制结肠癌肝转移,并诱导内皮细胞凋亡。体外实验显示,S247可抑制HUVEC(人脐静脉内皮细胞)生长和集落形成能力,并可抑制肿瘤细胞侵袭能力[11]。
2.2?PSK1404
PSK1404是整合素αvβ3的非肽性拮抗剂,它能通过抑制破骨细胞介导的骨质吸收有效减少肿瘤骨转移。由于MDA-MB-231细胞高表达整合素αvβ3,乳腺癌细胞骨转移模型中,PSK1404能有效抑制乳腺癌骨转移,并减少骨组织破坏和骨骼肿瘤负荷[12]。
2.3?CNTO95
CNTO95是完全人源化的且能够识别多个αv整合素的单克隆抗体,它能阻断整合素介导的细胞黏附和运动。体外研究表明CNTO95能通过降低细胞与vitronectin(玻连蛋白)的粘附能力抑制肿瘤细胞的侵袭能力,人工乳腺癌转移模型显示CNTO95能显着抑制MDA-MB-231细胞肺转移[13]。Ⅱ期临床试验治疗晚期黑色素瘤也表现出良好的安全性[14]。
2.4?ATN-161
ATN-161是不含有RGD序列的整合素抑制多肽,它可以与多种整合素的β亚基结合,在多个临床前研究模型中显示出良好的抗肿瘤活性。体外试验显示,ATN-161能抑制乳腺癌生长和转移。在结肠癌肝转移的小鼠模型研究中发现,较其他单一疗法,使用ATN-161与氟尿嘧啶(fluorouracil)联合治疗能明显减少肿瘤负荷和肝转移[8]。I期临床试验中,ATN-161抗肿瘤效果、耐受性及安全性均良好。目前,ATN-161正处于Ⅱ期临床研究阶段[15]。见表2。
3?抗血管生成类整合素阻断剂药物
血管新生在肿瘤的发展尤其是转移过程中至关重要,抗血管生成疗法已成为肿瘤治疗的热点之一。血管生成类抑制剂特别是内源性多肽,由于特异性强、安全性好、副作用小以及固相合成多肽技术的成熟而显示出良好的应用前景。
3.1?Cilengitide
Cilengitide(EMD121974)是环状含RGD序列的五肽,由EMD/Merck KGaA公司研究开发[16]。它是整合素αvβ3和αvβ5抑制剂,临床前实验证明可抑制内皮细胞增殖和迁移。Ⅱ期临床治疗多形性胶质母细胞瘤显示,无论是单一治疗还是与其它方法结合,Cilengitide抗肿瘤效果显着且安全性好。正在进行的治疗非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌的Ⅱ期临床试验也表现出良好的安全性。Ⅲ期临床试验也正在进行中,但还未见数据报道。基于良好的药效和安全性,Cilengitide必将得到广泛的应用。
3.2?Tumstatin
Tumstatin是来自Ⅳ型胶原的非胶原结构域的28 kD的片段,它的作用靶点是整合素αvβ3。Tumstatin已被证明具有抗血管生成的活性,并且与贝伐单抗联用比单独使用时,对人肾细胞癌移植瘤显示出更好的抗肿瘤效果[17]。Tumstatin应用于人喉鳞状细胞癌也显示出显着的抗肿瘤效果,治疗组肿瘤组织坏死增多,血管密度显着降低[18]。目前,Tumstatin仍处于临床前研究阶段。
YSNS基序是Tumstatin中影响其生物活性的重要部分,YSNSG是在YSNS残基加上β-转角形成的稳定环肽,作用靶点是整合素β1。它在体外可以抑制内皮细胞及黑色素瘤细胞黏附和迁移,体内黑鼠黑色素瘤移植模型结果显示YSNSG可抑制肿瘤生长和血管新生[19]。YSNSG比tumstatin分子量小,结构稳定且活性好,有着巨大的应用前景。
3.3?Pentastatin
Pentastatin来源于Ⅳ型胶原,作用靶点是整合素αvβ3和αvβ1,能显着抑制内皮细胞增殖和迁移。裸鼠人乳腺癌和小细胞肺癌移植瘤模型结果也表明,Pentastatin可显着抑制肿瘤生长,降低肿瘤血管密度 [20]。Pentastatin是利用生物信息学方法分析血管生成抑制剂的同源性序列,筛选候选化合物而得到[21]。
3.4?其他血管生成抑制剂
还有许多整合素阻断剂处于临床前研究阶段,并具有广阔的应用前景。例如,含RGD的多肽HM-3和EDSM-Y,作用靶点为整合素αvβ3。含RGD-4C的多肽AP25,作用靶点为整合素αvβ3和α5β1。这三种多肽在体内外试验中都表现出显着的抗血管生成和抗肿瘤活性,且安全性好,毒副作用小。研究表明,这三种多肽均能显着抑制人脐静脉内皮细胞(HUVEC)的迁移和管状结构的形成,且能抑制大鼠动脉环培养过程中毛细血管样管状结构的形成和鸡胚尿囊膜(CAM)的血管增生。在小鼠移植瘤模型中,它们均能有效抑制肿瘤生长,且与紫杉醇、顺铂等化疗药物相比细胞毒性明显减小。免疫组织化学结果表明,治疗组小鼠肿瘤组织出现大面积坏死,与对照组相比血管密度也明显降低[22-23]。目前,HM-3已完成所有的临床前研究,正在申报临床研究;EDSM-Y和AP25的临床前研究也在系统地进行中。另外,将HM-3用不同分子量的聚乙二醇(PEG)修饰后得到的PEG修饰的HM-3,在保留其原有抗血管生成活性的基础上大大延长了体内半衰期,使其抗肿瘤效果得到了进一步提高。相对于修饰前的HM-3,PEG(20k)-HM-3的体内半衰期延长了40余倍[24-26]。见表3。
4?以整合素为靶点的其他抗肿瘤药物及疗法
4.1?化学药物的靶向化
肿瘤化疗虽然具有一定疗效,但化学药物细胞毒性大,易产生耐药性,会引起肿瘤复发和转移,给肿瘤患者带来极大的痛苦。某些抗肿瘤药物偶联上RGD肽,通过与肿瘤血管内皮细胞表面上的整合素αvβ3的特异性结合,达到肿瘤靶向给药的目的,既减少了用药量,也大大降低了副作用。Cao等[27]对偶联上RGD的紫杉醇的研究表明,与紫杉醇相比,偶联上RGD的紫杉醇也能显着地抑制肿瘤细胞增殖,但副作用大大减小。
4.2?以整合素为靶点的中药研究
许多活血化瘀中药及其有效成分均具有抗肿瘤转移的作用,如川芎嗪、丹参素和隐丹参酮等,它们都是通过靶向整合素来发挥作用的。这提示:以整合素为靶点结合新药筛选技术,对活血化瘀中药进行抗肿瘤体内外活性筛选,有利于开发具有自主知识产权的抗肿瘤中药。开展以整合素为靶点的中药研究,对丰富发展我国的中医药理论具有十分重要的意义[28]。
4.3?整合素介导的基因治疗
从分子生物学的角度,恶性肿瘤的发生是某些基因突变使细胞生长失控所致,因此基因治疗是肿瘤治疗的最根本方法。将整合素作为基因治疗的靶点,针对整合素亚基设计特异性反义寡核苷酸降低肿瘤细胞相应的整合素表达,从而调节整合素介导的生物学作用,诱导肿瘤细胞和血管内皮细胞凋亡。同时,反义寡核苷酸还能增强肿瘤细胞的化疗敏感性。整合素介导的基因治疗是近年来肿瘤治疗的热点之一。
4.4?整合素介导的其他治疗
某些整合素在正常的内皮细胞不表达或者表达量少,在肿瘤细胞和血管内皮细胞表达明显升高。因此,可将整合素作为肿瘤的特异性标记物。将整合素配体与细胞毒素等连接后,可使细胞毒素直接靶向到肿瘤部位。用异基因的血管内皮细胞疫苗打破机体对自身血管内皮细胞的免疫耐受,诱导抗自身肿瘤血管的免疫反应,可破坏肿瘤新生血管,抑制肿瘤生长。可以设想将以上两种方法结合,利用整合素配合疫苗,可诱导机体对自身肿瘤的主动免疫应答,发挥预防和抗肿瘤的双重作用[29]。
5?结论
作为细胞间及细胞与细胞外基质的桥梁,整合素在血管生成和肿瘤细胞转化、生长、侵袭、转移及凋亡过程中起重要作用,为治疗肿瘤提供了新思路。本资料将整合素阻断剂类抗肿瘤药物分为抗肿瘤生长类药物、抗肿瘤转移类药物、抗血管生成类药物,只是按其主要作用机制简单的划分。事实上,一种整合素阻断剂往往具有多方面的抗肿瘤作用,这也是以整合素为靶点进行抗肿瘤治疗的重要原因之一。
