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靶向治疗范文1
从事肺癌外科治疗和多学科综合治疗近20年，在首都医科大学附属北京胸科医院胸外科工作期间即打下了坚实的胸外科基础。先后在中国协和医科大学和北京市结核病胸部肿瘤研究所完成了包括分子细胞生物学方面专业理论课程和实验方面研究生课题，并获得北京市科委授予的优秀研究生称号。研究课题“肿瘤浸润淋巴细胞治疗肺癌的基础研究与临床应用”作为第一作者获得北京市卫生局科技进步一等奖。
2001年在美国马萨诸塞大学医学院附属医院胸外科做高级访问学者期间，学习了美国先进的胸外科临床技术和电视胸腔镜、纵隔镜等微创手术技巧。2004年初调入首都医科大学宣武医院胸外科后，开展了包括支气管、肺动脉袖式切除、上腔静脉心包补片和人工血管搭桥、胸壁大块切除人工网片修补等高难度肺癌手术。
目前担任中华医学会胸心血管外科学分会青年委员、北京医学会胸外科学分会青委会主任委员、北京医师协会胸外科专家委员会委员。
对无法手术切除的肺癌，化疗和放疗仍然是目前一线治疗方法。尽管随着新一代化疗药物，如紫杉醇、吉西他滨、培美曲塞等的应用，患者的生存率获得一定提高，但大多数患者的生存时间仍有限。
近数十年来化疗主要使用细胞毒性药物，化疗是一柄双刃剑，既杀伤肿瘤细胞，又杀伤正常细胞，降低人体免疫力。研究人员一直在试图寻找新的化疗药物以杀灭肿瘤细胞并尽可能减少对正常细胞的损害，尽管在这方面的研究耗费巨大，但进展却非常缓慢。此外，机体对化疗药物的耐药性也使其疗效进一步降低。由于多年来无法提高传统治疗方法的疗效，使癌症研究人员努力寻找一条治疗癌症的全新途径。
近年来分子靶向治疗研究取得重大进展，这些研究通过对调节细胞增殖和转移通路的深入了解，发现了新的肿瘤治疗靶点，并进一步促进了靶向治疗的发展，新的抗肿瘤药物数量的不断增加，在目前正在进行临床试验的抗肿瘤药物中，有近一半是血管生成抑制剂。这些新药物与传统治疗方法的结合有望成为治疗肿瘤的有效手段，显著提高肿瘤治疗的疗效。
什么是靶向治疗？
靶向治疗是指通过药物抑制肿瘤发生、发展过程的细胞信号传导和其它生物学途径的一种治疗手段。其目的就是想通过对肿瘤的精确抑制来尽量降低患者在整个治疗过程当中的各种副反应。使治疗针对肿瘤发挥最大的治疗作用，产生最小的副作用。
靶向治疗药物为什么只杀癌细胞而不伤及人体的正常组织呢？
这就要先从癌症本身的特点说起。肿瘤的长大是肿瘤细胞不断分裂、繁殖和修复的过程。首先，它要靠癌细胞内的关键基因、各种酶和调控分子的信号传导使其生长；其次，它还要靠肿瘤局部的血管供给其血液提供营养，肿瘤越大，需要的供血量就越多。这就需要肿瘤自身不断地生成新的血管。
靶向治疗药物杀伤癌细胞主要是抑制癌细胞的上皮生长因子受体-酪氨酸激酶这个靶点，这样它就能减少血管形成，抑制癌细胞的生长，诱导癌细胞死亡，从而致命地杀伤肺癌细胞。
这种杀伤肺癌细胞的情况就好像制导的生物导弹，准确地打中肿瘤细胞一样，很少伤及患者正常的细胞，所以我们形象地把它称之为靶向治疗或者分子靶向治疗。
靶向治疗和化疗有什么区别？
不论是靶向治疗还是化疗，都是对患者进行全身治疗的手段，但是区别在于，靶向治疗有靶点，而肺癌患者进行化疗时，化疗药物进入体内后，在杀伤肿瘤细胞的同时，由于选择性不高，正常细胞也有一定的伤害。由于不伤害正常细胞，因此靶向治疗可能引起的副作用就小。
一般来说，有些患者会出现腹泻和皮疹，严重的会有间质性肺炎，但前两种情况都是可以用药物控制的，而后一种的发生率非常低。
靶向治疗的出现，为更好地延长患者生命提供了一种新选择。每天只要口服一粒药，有些患者甚至不用住院，只需要定期到医院复检。
分子靶向治疗是以病变细胞为靶点的治疗，相对于手术、放化疗三大传统治疗手段更具有“治本”功效。分子靶向治疗具有较好的分子选择性，能高效并选择性地杀伤肿瘤细胞，减少对正常组织的损伤，而这正是传统化疗药物治疗难以实现的临床目标。
肺癌患者可在家靶向治疗吗？
与其他治疗肺癌的方法相比，靶向药物治疗最显著的优势就是能够准确打击癌细胞而又不伤害正常的细胞，有人将其形容为长了眼睛一样，能“看”准目标直击癌细胞。
说具体一点，传统化疗有点好坏不分，就像炸弹一样，一炸一大片，既把癌细胞杀死，又伤害了正常细胞，因此很多患者化疗后毒副反应非常大，比如出现胃肠道反应、脱发、白细胞、血小板下降等，严重的毒副反应还会摧毁人体免疫系统，有时甚至是致命的。
靶向药物治疗就像高精准的导弹一样，会瞄准靶点（肿瘤特有的信号传导通路或新生血管等），直接消灭癌细胞，一般不会误伤机体正常的细胞。因此，治疗后患者的毒副反应较小，常见有腹泻、皮疹等，但不会出现脱发、白细胞下降等严重反应，更不会危及生命。
靶向治疗药物的服用方法非常简单，一天吃一片即可，患者完全有可能实现在家治疗的愿望，不仅节省了住院费用，安全性也有保障。靶向药物起效时间一般是在9~14天，患者在这段时间症状会得到明显改善。一般来说，在家进行靶向治疗的患者，一个月后应到医院复查并进行疗效评估，比如查淋巴结大小、肿块的大小变化，以及血清肿瘤标志物是否下降等。有的患者以肿块大小进行疗效判断，如果肿瘤没有缩小或者消失，就忧心忡忡、紧张焦虑。其实，肿块大小并不是惟一的判断标准，只要肿块没有进一步增大，即便没有缩小，只是维持原状，也是治疗有效的标志。因此，使用靶向药物治疗后，有的患者肿瘤会缩小，有的没有变化，但只要病情没有继续发展，说明治疗就是成功的。
从临床观察看，靶向治疗主要适合非小细胞肺癌患者，这类型的患者约占80%。在治疗时机上，早期肺癌首选手术，已失去手术机会的晚期肺癌，其治疗原则是先进行化疗，也就是一线治疗，如果失败再进行二线、三线治疗。靶向治疗主要是用于一线治疗失败者的二、三线治疗，它比标准二线化疗安全性更高，患者生活质量更好。此外，高龄老人、局部晚期肺癌患者，以及一些体质比较差不适合化疗或者不愿意接受化疗的人，也可进行靶向治疗。
哪些人适合接受靶向治疗？
靶向治疗主要针对无法手术及化疗或者化疗失败的肺癌患者。挑选适宜靶向治疗的人群主要是根据临床研究的证据作为靶向获益人群的指标：第一是非吸烟患者，第二是腺癌，上皮生长因子受体基因（EGFR）有突变的患者有效率可达60%~80%。研究证实鳞癌也有效，但相对于腺癌有效率要低一些。所以一般来讲不吸烟的腺癌患者，尤其是肺泡细胞癌，从靶向治疗中获益的比例比较高。
肺癌靶向治疗和化疗是否可以联合应用？
在这方面国际上做了很多研究，国内也做了一些相关的研究。其实发明靶向治疗的最初一开始进入临床就有一些化疗和靶向治疗联合治疗的研究，这些报告已经在国际上在2003~2006年之间陆续都报道出来了。
针对肿瘤细胞的靶向治疗同时联合化疗的试验都是一些阴性的结果，即1+1
如果先化疗接着再使用靶向治疗结果是好的，即1+1>2。因为化疗攻击肿瘤细胞后通过血管靶向治疗阻断肿瘤新生血管的形成，使肿瘤细胞难以自我修复。
把肺癌当作慢性病
近几年许多专家提出一种新的观点：把肺癌当作一种慢性病。
为什么会有这样的看法？因为如果是早期肺癌，通过以外科手术为主的综合治疗手段是可以做到临床治愈的，可以让这组肺癌病人不会因癌症而死亡。如果是中期病人，可以通过手术、放疗、化疗等手段延长病人的生命，也不会让病人很快因肺癌而死亡。针对那些病人一发现就出现颅脑转移、骨转移、出现全身多处转移的晚期病人，还可以通过各种治疗手段减轻患者的痛苦，改善患者的生活质量。晚期肺癌患者的死亡率是比较高的。
肯定地说，得了肺癌并不等于死亡。如果第一能够做到早期发现；第二，通过有效的治疗办法能够把疾病根治掉；第三，有一个良好的心态对待这个疾病；那么肺癌患者的生活质量和寿命还是能够随着我们医疗科技手段的介入而发生改变的。
三个“三分之一”
可以用三个“三分之一”来描述目前肺癌治疗的现状：
第一，有接近三分之一的肺癌病人是被“吓死的”。由于肺癌的高死亡率的现状，有些患者得了肺癌以后，本来可以活三、五年或者七、八年，因为不了解肺癌的治疗手段，也不知道自己患的是哪期肺癌，终日恐惧癌症、恐惧治疗，患者受朋友、亲友死于肺癌的信息、医生的医疗术语的误解、生活工作环境以及经济方面的困难，都使得病人整天生活在恐惧当中，吃不好、睡不好，治疗产生的毒副作用也影响到病人的生活质量。
还有三分之一的肺癌患者接受了不科学、不正当的治疗，给“治死了”。也就是过轻或过重的治疗，明明有些肺癌患者做完手术证实还有纵隔淋巴结转移，需要做一些术后辅助治疗，比如放疗、化疗、中医药治疗，可是他什么都不知道，有一些家属为了不让病人知道病情，即使有效的治疗手段全给拒绝了。也有些医生缺乏这方面的知识，也随病人意愿没有提供科学的辅助治疗。还有一些肺癌病人根本不接受科学的办法，找一些特殊的偏方治疗，耽误了病期，延误了治疗。这样，不是过重的治疗，就是过轻的治疗，给“治”死了。
当然，有三分之一的肺癌患者确属晚期肺癌。即便对于最后这三分之一的晚期肺癌患者，也不能给他们“倒计时”。
靶向治疗范文2
[关键词] 肿瘤靶向治疗；靶点；机制
[中图分类号] R730.5 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）09（a）-0165-04
[Abstract] Cancer is a disease caused by multiple factors， which must be considered the treatment mechanism from many aspects. The continuous development of medicine and its related fields， especially molecular biology technology， make people have a further understanding about the pathogenesis of tumor and carry on the corresponding treatments， it is the tumor targeted therapy. Tumor targeted therapy is in the cell and molecular level that people use certain specific carriers， drugs or other active substances to selectively transport them to the tumor site， restricting treatment or drug effect as far as possible within a specific target cell， tissue or organ， kill tumor cells specifically and will not affect the normal cells， tissues or organ function. It’s a way to improve curative effects and reduce side effects. This article is to make a review on the development present situation of tumor targeted therapy， the targets and mechanism， existing problems and development prospect.
[Key words] Tumor targeted therapy； Targets； Mechanism
肿瘤的形成过程比较复杂，起初是由于单一基因发生突变而引起的，但是随着其不断生长，引发新的突变，并对药物产生抵抗作用，从而影响肿瘤患者的治疗。而肿瘤靶向治疗及其相应靶点检测，能够提高肿瘤的治疗效果，体现出了肿瘤治疗的个性化，具有重要的临床意义[1]。
肿瘤靶向治疗实际属于病理生理治疗，这种治疗手段主要是利用特殊的药物来紧闭肿瘤发展过程中的关键受体，以此达到纠正其病理过程的目的。近年来针对肿瘤细胞受体、关键基因和调控分子为靶点的新型治疗方案已逐步从实验室走向临床，具有十分广泛的应用领域，相对于手术、放疗和化疗三大传统治疗手段具有更彻底的治本功效。
1 靶向治疗的作用靶点及机制
1.1 具有靶向性的酪氨酸激酶抑制剂
1.1.1 靶向血小板衍生生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 血小板衍生生长因子（platelet-derived growth factor，PDGF）是从人的血小板中分离出来的促血管生成因子。血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）是一种酪氨酸蛋白激酶受体，具有蛋白质酪氨酸激酶活性，能够促进细胞的趋化、分裂与增殖，在机体的多方面发挥着积极的作用。研究表明，PDGF及PDGFR的过度激活和异常表达可诱导肿瘤新生血管的形成，从而直接或间接地促进肿瘤细胞增殖与迁移。目前，以PDGFR为靶点的抗肿瘤药物在临床也取得了较好的疗效[2]。
伊马替尼（Imatinib）属于苯胺嘧啶衍生物，通过抑制c-Kit子集的突变和PDGFRA而产生抗肿瘤细胞增殖的效应，是第一个针对慢性髓系白血病（CML）致病原因的小分子靶向药物[3]，在其他多种肿瘤的治疗中也取得了不少进展。局限性胃肠道间质瘤（GISTs）通常采取外科手术治疗，但术后复发率却高达35%，且远期治疗效果不理想。伊马替尼的应用改变了GIST治疗的现状，成为不能切除或已发生转移的GISTs患者的新的治疗手段[4]。
舒尼替尼（Sunitinib）是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物，抑制受体酪氨酸激酶被认为可经阻断肿瘤生长所需的血液和营养物质供给而“饿死”肿瘤并具同时杀死肿瘤细胞活性，一方面通过抑制血小板生长因子受体（PDGFR-α和PDGFR-β）和内皮生长因子受体（VEGFRl-3）抑制新生血管形成，另一方面又能通过抑制干细胞因子受体（KIT）和类Fms酪氨酸激酶-3（FLT3）直接抑制肿瘤细胞增殖[5]，因而具有这两种抗肿瘤作用机制。舒尼替尼既能直接攻击肿瘤，又无常规化疗的毒副反应，其临床优势是显而易见的，有结果表明，在Ⅱ期和Ⅲ期临床研究中，舒尼替尼治疗晚期转移性肾癌的客观反应率（objective response rate，ORR）可达40%[6-7]，疗效良好，并被推荐为一线治疗方案[8]。因此，美国食品药品管理局（FDA）、欧盟和中国SFDA先后批准舒尼替尼用于治疗晚期肾细胞癌[9]。
索拉菲尼（Sorafenib）是一种口服的多靶点多激酶抑制剂，不仅可以作用于C-raf和B-raf，直接抑制肿瘤细胞的生长，还可以作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）和血小板衍生生长因子受体（PDGFR），阻断肿瘤血管的生成和转移[10]，间接抑制肿瘤细胞的生长，并且已被FDA批准用于治疗晚期肾细胞癌[11]。索拉菲尼对肝细胞癌的治疗也已取得重大突破[12]，一方面通过抑制VEGFR和PDGFR的表达，阻断下游Ras-Raf-MEK-ERK的通路，抑制肿瘤血管生成；另一方面通过作用于Raf激酶，降低Raf-MEK-ERK通路的活性，抑制肿瘤细胞增殖，显示出其抗肿瘤的活性[13]。非小细胞肺癌的机制之一是由于K-ras突变的增加导致Ras-Raf-MEK-ERK旁路增殖信号的增加，有研究显示，索拉菲尼对这一信号传导途径有抑制作用，因而为非小细胞肺癌的治疗带来了新的契机[14]。
1.1.2 靶向表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂 表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）靶向治疗是指以EGFR为靶点，利用EGFR抑制剂特异性的阻断该分子的生物学功能，从而阻断恶性肿瘤细胞的生物学行为[15]。以吉非替尼（Gefitinib）和厄洛替尼（Erlotinib）为代表的表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）为肺癌的治疗开辟了蹊径，并且已被FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC），Gefitinib还获得包括日本、澳大利亚等27个国家的批准，我国也于2005年2月批准了Gefitinib进入临床[16]。EGFR-TKI无论作为一线还是二、三线治疗或维持治疗对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）均有效，不仅具有高度的选择性，能够特异性地阻断EGFR核苷酸的结合，还能抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻断大部分下游信号的转导，最终抑制肿瘤细胞的生长，从而发挥抗肿瘤效应[17]。但是EGFR-TKI并非对所有患者都有效，一些患者经过一定时间的治疗后甚至出现了耐药现象，有研究显示这与EGFR基因的二次突变关系密切[18]。因此探讨EGFR基因突变与EGFR-TKI获得性耐药的关系，有助于了解肺癌靶向药物的耐药机制，从而为指导临床治疗提供更有效的方法。
1.2 针对某些特定细胞标志物的单克隆抗体
单克隆抗体（Monoclonal antibody）简称单抗（McAb），指由单一B细胞克隆所产生的高度均一、仅针对某一特定抗原表位的特异性抗体。其作用机制一般认为是通过阻断免疫系统的一种重要的胞浆或受体-配体相互作用，经抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）两种免疫机制实现杀灭肿瘤细胞的目的。研究显示，有些肿瘤细胞的生长、扩增和分化需要各种生长因子的刺激，而这些生长因子与肿瘤的浸润、转移和血管生成有关，单抗可与这些生长因子发生拮抗作用并与其受体结合，使得这些肿瘤细胞因得不到生长因子的刺激而死亡[19]。
用于治疗疾病的单抗制品统称为单抗药物，抗肿瘤单抗药物包括抗肿瘤单抗和抗肿瘤单抗偶联物或称免疫偶联物两大类。人鼠嵌合抗体及人源化抗体和人抗体相关技术的突破和成熟，成功克服了鼠源性抗体在人体中产生HAMA的问题，从而使靶向肿瘤的单抗治疗能够广泛应用于临床，而抗体库的建立和筛选更是使人们可以直接获得特异性强和亲和力高的单克隆抗体[20]。
在过去十年中，单克隆抗体已经实现临床应用并且成为肿瘤治疗的主要药物。达利珠单抗（Daclizumab）是一种靶向CD25（IL-2Rα）的人源化IgG1单克隆抗体，能消耗转移性乳腺癌患者的调节性T细胞，用于治疗脑胶质瘤、乳腺癌、黑色素瘤、淋巴瘤和白血病[21]。
易普利姆玛（Ipilimumab）是一种靶向细胞毒性T细胞抗原-4（CTLA-4）拮抗性抗体，能有效阻滞CTLA-4分子。CTLA-4会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力。易普利姆玛与CTLA-4结合并阻碍后者与其配体（CD80/CD86）的相互作用。阻断CTLA-4可增加T细胞的活化和增殖，从而能有效地激活机体的抗肿瘤免疫反应。FDA已于2011年3月25日批准易普利姆玛（商标名称为Yervoy）用于治疗晚期黑色素瘤，其临床研究结果显示，易普利姆玛能有效延长晚期黑色素瘤患者的生存时间[22]。
贝伐单抗（Bevacizumab）是一种抗VEGFA的抗体，通过阻止VEGFA结合到它的受体而隔离VEGFA[23]。Ramucirumab（IMC-1121B）是一种能阻断VEGFR-2的全人IgG1抗体，能够治疗转移性胃癌，研究显示其提高了患者的整体存活率，同时延长了无进展生存率[24]。
EM164是人源化的抗类胰岛素生长因子受体（IGF-IR）抗体，在体外通过IGF-IR抑制信号，延迟体内人胰腺癌和神经母细胞瘤异种移植物的增长[25]。Dalotuzumab（MK-0646）是另一种人源化的IGF-IR抗体[26]，对乳腺癌和肺移植瘤有抗肿瘤疗效，目前在临床试验中用于治疗乳腺癌，肺癌和结肠癌。
1.3 针对某些原癌基因和抑癌基因的治疗
B细胞特异性莫洛尼白血病毒插入位点1（bmi-1）是多梳基因家族的一种转录抑制因子，目前是一种公认的原癌基因。研究表明，bmi-1基因表达异常与人类多种肿瘤的发生、发展、侵袭、预后等多项病理指标有很高的相关性，不仅能够促进肿瘤细胞的耐药、增殖和克隆形成等恶性生物学行为，还可诱导细胞永生化，对肿瘤干细胞的功能和更新起着重要作用。因此，bmi-1基因逐渐成为一种潜在的肿瘤治疗靶点[27]。
RNA干扰（RNA interference，RNAi）是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。由于使用RNAi技术可以特异性剔除或关闭特定基因的表达，（长度超过三十的dsRNA会引起干扰素毒性）所以该技术已被广泛用于探索基因功能和恶性肿瘤的治疗领域。研究显示，通过siRNA技术降低bmi-1基因的表达后，肿瘤的分化、克隆、迁徙与转移能力随之减弱，并且能够导致肿瘤细胞的衰老和凋亡，增加其对细胞毒因子及放疗的敏感性[28]。Cao等[29]采用siRNA技术减少HT1080纤维肉瘤中bmi-1的水平，结果不仅抑制了体外肿瘤细胞的增殖，还引起了肿瘤细胞的衰老；Xu等[30]采用类似方法下调人乳腺癌细胞MCF-7中bmi-1的表达后，发现体内外细胞的增殖均受到抑制，细胞周期停滞在G0/G1期，同时还导致了细胞的凋亡。
maspin（mammary serpin）基因，又称为serpinB5，是一种抑癌基因，属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超家族成员，能抑制肿瘤细胞生长、侵袭和转移，促进肿瘤细胞凋亡，影响肿瘤血管生成以及增加化疗敏感性，在多种肿瘤细胞中表达减少或缺失，对肿瘤的发生发展及预后有重要作用[31]，可作为潜在的肿瘤治疗靶点。
maspin蛋白表达定位及表达量的变化常作为肿瘤发展和预后的重要指标。maspin蛋白在正常前列腺组织中仅表达于细胞核；在癌前病变或早期前列腺癌组织中，细胞质和细胞核均有表达；在低分化或进展期前列腺癌组织中，则低表达甚至不表达[32]。膀胱癌中maspin蛋白阴性表达的患者，其肿瘤进展率和复发率均比阳性表达的患者高，且总体生存时间短[33]，因此，maspin可以用来判断肿瘤的进展或复发。
研究表明，maspin可以抑制肿瘤细胞的活力和增殖，促进肿瘤细胞凋亡，阻碍肿瘤的发生发展[34]。促进maspin内源性表达或者加入外源性maspin蛋白，均可抑制肿瘤细胞的侵袭和转移。有报道认为，maspin表达和血管生成密切相关[35]，其可以抑制新生血管形成。在NSCLC中maspin的水平和微血管密度、血管生成拟态呈负相关[36]，说明maspin具有明显抑制血管生成的作用。此外，maspin还具有一定的协同化疗药物抗肿瘤的作用。
1.4 磁性药物载体的靶向治疗
随着纳米技术和医用高分子材料研究的不断发展，磁性纳米微粒作为靶向药物载体正成为研究的热门方向。磁性药物载体具有一定的磁场反应性，可以通过外加磁场准确地靶向病灶部位，提高靶区药物浓度的同时减轻了对正常组织的损伤。现代生物磁学的研究显示，磁场亦具有抑制恶性肿瘤生长的作用，与磁性药物载体联合应用可发挥协同抗肿瘤作用[37]。
纳米技术尤其是磁性纳米颗粒作为靶向治疗载体研究的不断发展，为肿瘤治疗带来了新的思路。磁性纳米颗粒具有良好的生物相容性和高药物负载能力，能在外加电磁场中靶向浓聚，可以使治疗更加准确化，因此受到越来越广泛的关注[38]。黄水仙等[39]将20只BALB/c雌性裸鼠接种于人鼻咽癌细胞CNE-2建立鼻咽癌裸鼠移植瘤模型，以肿瘤体积为标准，随机分成4组，即单纯移植瘤对照组、顺铂治疗组、载顺铂磁性纳米药物治疗组、载顺铂磁件纳米药物联合靶向治疗组，分别进行相应的处理，并利用MRI技术、电镜检测、原子吸收光谱和铁染色检测改性载顺铂磁性纳米药物（CDDP-MNP）在荷瘤小鼠体内的分布情况。其结果表明，载顺铂磁性纳米药物在体外磁场的引导下能聚集于肿瘤组织，发挥良好的抗肿瘤生物学效应，从而为进一步的靶向治疗研究提供实验数据。李坚[40]等采用自行研制的、具有良好肝靶向性的表阿霉素聚氰基丙烯酸正丁酯磁性纳米粒（EPI-PBCA-MNPS），作用于移植人肝癌瘤株的裸鼠模型，并加磁场于肿瘤区，观察EPI-PBCA-MNPS对移植性肝癌的作用。其研究结果表明，EPI-PBCA-MNPS磁性纳米粒在外加磁场的作用下，能够有效抑制人肝癌动物模型的移植瘤，显示出了良好的靶向治疗效应，从而为不能手术切除的肝脏恶性肿瘤提供了新的治疗方法。
2 存在的问题及展望
肿瘤靶向治疗在短短几年内得到迅速发展，但从临床角度看，靶向治疗目前刚刚开始应用，还处于入门阶段。尽管它很有潜力，但并不能代替手术、化疗和放疗等传统的肿瘤治疗方法。虽然肿瘤靶向治疗已经取得了一定的突破，但仍面临许多问题。以单抗为例，尽管单抗药物在体内具有较好的靶向性，能与肿瘤细胞特异性结合，并显示出选择性杀伤作用，而且比相应的游离药物具有更高的疗效或显示较低的毒性，但是其临床应用结果却不理想。为解决单抗靶向药物应用中的问题和障碍，今后应在抗体的人源化、双特异性抗体、寻找新的分子靶点、偶联物分子的小型化、单抗药物的高效化等方面进行集中研究。又如磁性药物，尽管其靶向治疗肿瘤的安全性和有效性较好，但若要广泛应用于临床，也有很多问题尚需解决，比如能否通过改善载体的表面性质以增强其主动靶向性；怎样提高载体的携药率及安全性问题；进一步研究针对不同部位、组织或器官的最佳粒子大小和磁场强度，以及由于肿瘤靶区位置不同而引起的载体分布情况和药物控释的问题；如何降低载体的生产成本，简化生产步骤，为磁性药物的大规模临床应用做准备。
随着现代生物医学技术的发展，肿瘤靶向治疗的研究取得了多项突破，面临的问题也正逐步解决。靶向治疗药物发展迅速，尤其在纳米技术和纳米材料的推动之下更显示出光明的发展前景。相信在可以预见的未来，对肿瘤细胞与组织的靶向治疗，对肿瘤患者的个性化治疗及对肿瘤干细胞的全面深入了解，一定能为攻克肿瘤难题起到积极的作用。
[参考文献]
[1] 成泽东，陈以国.肿瘤靶向治疗探析[J].中华中医药学刊，2007，25（1）：62-64.
[2] 陈旭升，孙丹，姚欣.PDGF和PDGFR与肿瘤的关系及其靶向治疗研究进展[J].中国肿瘤临床，2012，39（15）：68-72.
[3] 周励，孟凡义，金洁，等.我国慢性髓系白血病患者服用伊马替尼血药浓度的初步分析[J].中华血液学杂志，2012，33（3）：183-186.
[4] 师鲁静，刘文志.伊马替尼治疗胃肠道间质瘤的研究进展[J].中国现代普通外科进展，2013，16（11）：918-920.
[5] 施国海，叶定伟，姚旭东，等.舒尼替尼治疗转移性肾癌的近期疗效及耐受性[J].中华泌尿外科杂志，2011，32（6）：423-426.
[6] Motzer RJ，Michaelson MD，Redman BG，et al. Activity of SU11248，a multitargeted inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor and platelet-derived growth factor receptor，in patients with metastatic renal cell carcinoma [J]. Journal of Clinical Oncology，2006，24（1）：16-24.
[7] Motzer RJ，Rini BI，Bukowski RM，et al. Sunitinib in patients with metastatic renal cell carcinoma [J]. JAMA，2006，295（21）： 2516-2524.
[8] 吴翔，李学松，黄立华，等.舒尼替尼治疗转移性肾癌的疗效和安全性分析：单中心37例总结[J].中华泌尿外科杂志，2011，32（4）：278-281.
[9] 李学松，宋毅，龚侃，等.舒尼替尼治疗转移性肾脏透明细胞癌的临床研究[J].中华外科杂志，2010，48（5）：375-377.
[10] 李静，潘跃银，张颖.索拉菲尼对EGFR及K-ras基因突变肺癌细胞株的增殖抑制作用及其作用机制[J].安徽医科大学学报，2013，48（3）：220-223.
[11] McCubrey JA，Steelman LS，Chappell WH，et al. Roles of the Raf/MEK/ERK pathway in cell growth，malignant transformation and drug resistance [J]. Biochim Biophys Acta，2007，1773（8）： 1263-1284.
[12] 赵宏，蔡建强.原发性肝癌非手术治疗的现状与展望[J].中华肝胆外科杂志，2011，17（7）：527-530.
[13] Wilhelm SM，Carter C，Tang LY，et al. BAY 43-9006 exhibits broad spectrum oral antitumor activity and targets the RAF/MEK/ERK pathway and receptor tyrosine kinases involved in tumor progression and angiogenesis [J]. Cancer Research，2004，64（19）：7099-7109.
[14] Gollob JA，Wilhelm S，Carter C，et al. Role of Raf kinase in cancer： therapeutic potential of targeting the Raf/MEK/ERK signal transduction pathway [J]. Semin Oncol.，2006，33（4）：392-406.
[15] 尹威民，王旭，于明霞，等.肺癌EGFR突变的TKI靶向治疗耐药机制研究进展[J].中国老年学杂志，2011，31（11）： 2136-2138.
[16] 董强刚，黄进肃，黄建，等.肺癌靶向治疗研究进展与我国肺癌的EGFR基因突变概况[J].肿瘤，2006，25（6）： 625-628.
[17] 洪群英，白春学.晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体-酪酸激酶抑制剂靶向治疗进展[J].世界临床药物，2012，33（4）： 197-201.
[18] 王敬萍，郑华，李宝兰，等.EGFR基因突变与肺癌 EGFR-TKI获得性耐药的研究进展[J].实用临床医药杂志，2009，20（9）：16-18
[19] 谢力，李鸿钧，孙茂盛.单克隆抗体在肿瘤治疗中的应用进展[J].国际免疫学杂志 ，2012，35（6）：23-26.
[20] 静学莹.肿瘤靶向治疗的现状与思考[J].科技资讯，2012，26（9）：222.
[21] 李红玲.单克隆抗体治疗肿瘤的研究进展[J].药学研究，2014，33（1）：44-46.
[22] Hodi FS，O'Day SJ，McDermott DF，et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma [J]. New England Journal of Medicine，2010，363（8）：711-723.
[23] Jürgensmeier JM，Schmoll HJ，Robertson JD，et al. Prognostic and predictive value of VEGF，sVEGFR-2 and CEA in mCRC studies comparing cediranib，bevacizumab and chemotherapy [J]. British Journal of Cancer，2013，108（6）：1316-1323.
[24] Clarke JM，Hurwitz HI. Targeted inhibition of VEGF receptor 2：an update on ramucirumab [J]. Expert Opinion on Biological Therapy，2013，13（8）：1187-1196.
[25] Geoerger B，Brasme JF，Daudigeos-Dubus E，et al. Anti-insulin-like growth factor 1 receptor antibody EM164（murine AVE1642）exhibits anti-tumour activity alone and in combination with temozolomide against neuroblastoma [J]. European Journal of Cancer，2010，46（18）：3251-3262.
[26] Scartozzi M，Bianconi M，Maccaroni E，et al. Dalotuzumab，a recombinant humanized mAb targeted against IGFR1 for the treatment of cancer [J]. Current Opinion in Molecular Therapeutics，2010，12（3）：361-371.
[27] 李岩，李薇，宋伟，等.Bmi-1基因RNA干涉对胃癌细胞生物学活性的影响[J].中国老年学杂志，2013，33（22）：5614-5616.
[28] Wu Z，Min L，Chen D，et al. Overexpression of BMI-1 promotes cell growth and resistance to cisplatin treatment in osteosarcoma [J]. PloS One，2011，6（2）：e14648-14651.
[29] Cao L，Bombard J，Cintron K，et al. BMI1 as a novel target for drug discovery in cancer[J]. Journal of Cellular Biochemistry，2011，112（10）：2729-2741.
[30] Xu Z，Liu H，Lv X，et al. Knockdown of the Bmi-1 oncogene inhibits cell proliferation and induces cell apoptosis and is involved in the decrease of Akt phosphorylation in the human breast carcinoma cell line MCF-7 [J]. Oncology Reports，2011，25（2）：409-418.
[31] 马国旗，江浩.Maspin基因在肿瘤中的研究进展[J].国际肿瘤学杂志，2013，40（1）：5-7.
[32] Lonardo F，Li X，Kaplun A，et al. The natural tumor suppressor protein maspin and potential application in non small cell lung cancer [J]. Current Pharmaceutical Design，2010，16（16）：1877-1881.
[33] Acikalin D，Oner U，Can C，et al. Predictive value of maspin and Ki-67 expression in transurethral resection specimens in patients with T1 bladder cancer [J]. Tumori，2011，98（3）：344-350.
[34] 张蓉. Maspin与VEGF-C在喉癌中的表达及其相关性研究[D].石家庄：河北医科大学，2013.
[35] Lin Z，Liu Y，Sun Y，et al. Expression of Ets-1，Ang-2 and maspin in ovarian cancer and their role in tumor angiogenesis [J]. J Exp Clin Cancer Res，2011，30（1）：31-35.
[36] Wu S，Yu L，Cheng Z，et al. Expression of maspin in non-small cell lung cancer and its relationship to vasculogenic mimicry [J]. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2012，32：346-352.
[37] 刘海峰，房殿春.肿瘤靶向治疗[J].第三军医大学学报，2004，25（16）：1491-1493.
[38] 陈明义，田京.超顺磁性氧化铁纳米颗粒在肿瘤靶向治疗中的应用进展[J].天津医药，2013，41（6）：618-620.
[39] 黄水仙，谢民强，李勇，等.载顺铂磁性纳米药物在鼻咽癌裸鼠移植瘤组织内的分布及靶向性研究[J].医学研究杂志，2011，40（2）：22-26.
靶向治疗范文3
研究发现，不同肿瘤患者的基因会有所不同，即使同是患有肺腺癌的患者，其对药物的反应可能完全不同。究其原因，在于其肿瘤细胞的基因变化的不同。在分子水平上，非小细胞肺癌又可分成两类：表皮细胞生长因子受体（EGFR）突变型和非突变型。目前，人们对于肺癌靶点研究最多的是表皮细胞生长因子受体，已开发出了相应的药物并广泛应用于临床。上述病例中，我给病人开的就是针对EGFR突变的靶向药物。这位病人在后来的分子生物学诊断中，被证实其肿瘤基因的确发生了突变。“一把钥匙开一把锁”，这种药对她来说就是救命的特效药。
靶向治疗的优势在于，治疗药物可以在细胞分子水平上，特异性地选择结合点，干扰肿瘤细胞的生长，将其置之于死地，而不会波及周围的正常细胞。通俗地说，就是只杀坏细胞，不错杀好细胞。因此，相对于放、化疗来说，靶向治疗比较温和，副作用较少，部分病人短期内可表现为皮疹和腹泻，通常对症处理即可，患者可以在家中服药治疗，非常方便。目前认为，在分子生物学诊断明确的情况下，靶向治疗可作为晚期EGFR突变的非小细胞肺癌的首选治疗方法。
不过，有了靶向治疗，肿瘤病人并不是就可以高枕无忧了。上述那位四川女病人，使用了6个月靶向药物之后，症状再次出现，经化验，血里的肿瘤标记物也升高了。于是，给她停掉靶向药物，选择了个体化的化疗方案。化疗半年后，病情得到了有效控制；之后再次使用靶向治疗，病情又有所好转。目前，这位病人体重增加了，一般状况良好，已经生存了一年多。
这个病例说明，靶向治疗即便有效，病人也有出现耐药的可能。根据我多年的观察，大部分病人用药后6～9个月会产生耐药，少数患者可以维持一年以上甚至更长。因此，定期复查对于接受靶向治疗的患者十分必要。需强调的是，耐药并不意味着无药可救，靶向治疗耐药的患者仍然可以继续接受放、化疗。一段时间的有效放、化疗之后，原本已耐药的，再继续使用靶向药物还可能继续发挥功效，这就在很大程度上延长了晚期肺癌患者的生存时间。
近年来，科学家对于肺癌相关靶点的研究不断深入，发现的靶点也越来越多，借此能够开发出更多的靶向治疗药物来针对不同的患者。这无疑让晚期肺癌患者看到了更多的希望。
应用分子靶向药物的注意事项
1.一定要在肿瘤内科医生指导下应用。因为作为四大疗法之一，它不能代替其他疗法，肿瘤科医生会在综合治疗理念的指导下，合理安排不同疗法的有效组合，力争达到最佳疗效。反之，患者自己用药，将破坏治疗的整体性，不仅达不到预想的效果，反而影响其他有效疗法的实施。
2.应用前最好明确肺癌细胞的病理类型和基因背景。病理类型可以从手术标本、痰、胸水、淋巴结等处获得。而基因背景检测主要采用肿瘤标本法，临床研究发现，通过EGFR检测可使靶向药物的有效率提高到80%以上，极大地节约了医疗成本。
3.注意及时进行评估。一般一个月就可以表现出临床症状的改善。如咳嗽、咳血、胸痛减轻等。两月进行胸部CT或者PET/CT进行评估。如果效果不好，及时停药，以免延误病情。
靶向治疗范文4
1 表皮生长因子（EGFR）受体为靶点
1.1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR—TKIs）
约70%左右的癌症患者EGFR表达阳性，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者阳性表达率高达40%～90%[3]。EGFR—TKIs直接作用在酪氨酸激酶结构域的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，干扰ATP的结合，抑制酪氨酸激酶的磷酸化阻断信号传导，目前临床应用的EGFR抑制剂有吉非替尼、厄洛替尼以及2011年上市的一种新型EGFR-TKIs—埃克替尼。2010年NCCN指南指出对于有明确EGFR活化突变或基因扩增的晚期、复发或转移非鳞状细胞NSCLC，也推荐厄洛替尼或吉非替尼作为一线治疗。埃克替尼作为高选择性小分子抗肿瘤靶向治疗药物，其III期临床实验显示：埃克替尼组的无疾病进展期中位数为137天，吉非替尼组102天；疾病进展时间中位数：埃克替尼组154天，吉非替尼组109天；且毒性方面可能更优[4]。
1.2 抗EGFR单克隆抗体
临床上应用于肺癌的抗EGFR单克隆抗体主要是西妥昔单抗，主要通过与EGFR更高亲和力的结合来竞争性阻断包括表皮生长因子（EGF）在内的其他配体与EGFR的胞外区域结合来达到抑制肿瘤生长的作用[5]，NCCN 指南把西妥昔单抗联合长春瑞滨/顺铂方案作为晚期NSCLC 的一线治疗选择之一，但为2B 类推荐级别。
2 肿瘤血管生成抑制剂
1971年，Falkman等人首先发现肿瘤的生长有赖于肿瘤组织的血管生成，如果没有血管的营养支持，肿瘤超过1mm3～2mm3就不能生长。抗血管生成药物可以通过抑制肿瘤血管生成来控制肿瘤的生长。贝伐单抗（Bevacizumab）是重组的人源化单克隆抗体，在2011年NCCN指南中将其联合化疗作为对EGFR突变阴性或未知且体力状态评分0～1分的非鳞状细胞NSCLC（无咯血史）推荐方案之一。其它以抗血管为靶点的药物如舒尼替尼（Sunitinib）、索拉非尼（Sorafenib）、凡德他尼（Vandetanib）及我国自主研发的“重组人血管内皮抑制素”恩度（Endorstar）等，但目前的临床研究尚无显著优势。
3 ALK 酪氨酸激酶抑制剂
间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）是在NSCLC中新发现的一种酪氨酸激酶靶点，约有4%的NSCLC人群可发现由于染色体重排所引起ALK的异常激活，导致一种致癌融合蛋白激酶（EML4-ALK）的表达[6]。克卓替尼（Crizotinib）是首个获FDA批准的用于ALK异常的晚期NSCLC患者的口服ALK抑制剂于2011 年8 月批准其用于治疗具有ALK 重排突变（如ALK 阳性）的局部晚期或转移性NSCLC 患者，2012年NCCN指南也推荐其用于治疗ALK 阳性的晚期NSCLC 患者的一线治疗。
4 多靶点联合抗肿瘤治疗
肿瘤的发生发展过程受多种信号通路调节，一种信号通路有可能介导多种肿瘤细胞的发展，单用一种特异性阻断某信号通路的靶向药物的作用有限，易产生耐药性。如EGFR TKIs，虽然多数患者最初对此有效，但几乎所有患者最终都会对它产生抵抗[7]。近年来多靶点联合治疗成为研究热点。应用较多的阻断VEGFR和EGFR信号通路的药物组合的临床研究有贝伐单抗与西妥昔单抗联合、利妥昔单抗联合沙利度胺、培美曲塞等，疗效确切且并未增加毒副作用，这无疑为癌症的治疗提供了新的方向。
参考文献
[1]郭其森，朱栋元.晚期非小细胞肺癌靶向治疗进展[J].中国医药科学.2012；2（14）：9-10.
[2]曾益新，张晓实，刘强.分子靶向治疗：肿瘤治疗的里程碑[J]. 癌症. 2008；27（8） ： 785-787.
[3]Do H，Krypuy M，Mitchell PL.et a1.High resolution melting analysis for rapid and sensitive EGFR and KRAS mutation detection in formalin fixed paraffin embedded biopsies[J].BMC Cancer.2008；21（8）：142-l55.
靶向治疗范文5
摘要： 抗肿瘤抗生素是微生物产生的活性物质。利用特定的模型和方法进行筛选或对已知化合物进行检测，已发现与报告对各种分子靶点显示高度活性的抗肿瘤抗生素。某些抗肿瘤抗生素如卡里奇霉素、力达霉素等对癌细胞有极强的杀伤作用，可以作为高效“弹头”药物，用于构建抗体靶向药物包括化学免疫偶联物和融合蛋白。抗肿瘤抗生素与抗体工程技术的结合可以作为新的技术平台，制备一系列的针对不同靶点的、用于治疗癌症的抗体靶向药物。
关键词： 抗肿瘤抗生素； 卡里奇霉素； 力达霉素； 抗体靶向药物
Antitumor antibiotics and targeted cancer therapy
ABSTRACT Antitumor antibiotics are tumoractive substances produced by microorganisms. By screening or testing with particular assays， a number of antibiotics that display potent activity respectively to various molecular targets have been reported. Some antitumor antibiotics such as calicheamicin and lidamycin which exert extremely potent cytotoxicity to cancer cells can be used as potent "warhead" agent to constitute antibodybased drugs including chemoconjugates and fusion proteins. The integration of antitumor antibiotic and antibody engineering can serve as new technical platform for manufacture of a series of various targetspecific antibodybased drugs for cancer therapy.
KEY WORDS Antitumor antibiotics; Calicheamicin; Lidamycin; Antibodybased drugs
由于分子生物学的研究进展，不断发现和确定与肿瘤治疗相关的分子靶点，抗肿瘤靶向药物的研究开发受到广泛关注。目前研究的抗肿瘤靶向药物大致可分为两类，一是针对特定靶点筛选与研制的小分子药物，二是抗体靶向药物。抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。微生物的代谢产物极其复杂多样，是发现与研制抗肿瘤靶向药物的丰富资源。近年来通过利用特定的模型和方法进行筛选或对已知的化合物进行检测，已发现与确定多种对特定分子靶点显示高度活性的抗肿瘤抗生素。在抗体靶向药物研究方面，抗肿瘤抗生素可用作“弹头”药物，与抗体及其片段进行连接，制备免疫偶联物或融合蛋白［1，2］。
1 作用于特定靶点的抗肿瘤抗生素
微生物产生的活性物质不仅在化学结构上而且在生物活性上都显示高度的多样性。利用各种筛选模型进行检测，不仅可以发现新的化合物，也可以发现某些已知化合物具有未曾报道过的生物活性。
1.1 作用于DNA模板作用于DNA模板的抗肿瘤抗生素包括可引起DNA断裂以及可嵌入DNA模板的活性物质。目前临床使用的抗肿瘤抗生素基本上属于此类物质。不少处于研究阶段抗肿瘤抗生素也属此类物质。研究表明，含烯二炔发色团的力达霉素(LDM，C1027)对肿瘤细胞有极强的杀伤作用， 按IC50进行比较， LDM比丝裂霉素、阿霉素等强10000倍以上。LDM可导致细胞的DNA双链断裂，其作用点显示核苷酸序列特异性。LDM可诱导肿瘤细胞凋亡和细胞裂亡［3～5］。据报道，一种作用于DNA的化合物可以增强另一种作用于DNA化合物的活性，如distamycin A可增强C1027的诱导细胞凋亡作用［6］。Hedamycin是对富含GC核苷酸序列的DNA显示选择性结合的抗肿瘤抗生素。据报道hedamycin可在基因转录水平抑制抗凋亡蛋白survivin的表达，从而影响肿瘤细胞的生存［7］。Mithramycin可激活p53蛋白并可增强TNF的细胞毒作用［8］。
1.2 抑制血管生成肿瘤生长依赖于相应的血管生成。抑制血管生成是备受关注的研制抗癌药物的新途径。已报道一系列的抗生素包括fumagillin及其衍生物TNP470具有抗血管生成的活性，可抑制内皮细胞增殖和游动，在体内可抑制血管生成［9］。力达霉素(C1027)有强烈的抑制血管生成作用，在低剂量(001μg/鸡胚)即可抑制鸡胚尿囊膜的血管生成，并可阻断bFGF与受体蛋白结合。力达霉素可抑制内皮细胞增殖并诱导细胞凋亡［10］。又据报道，borrelidin可抑制内皮细胞增殖、诱导内皮细胞凋亡并使已形成的毛细血管关闭。其作用机制涉及两方面，即抑制苏氨酰tRNA合成酶和激活caspase3和caspase8［11］。Gliotoxin可抑制人脐静脉内皮细胞的游动，其作用比对癌细胞(HeLa，MCF7)游动的抑制强10倍［12］。核苷类抗生素sangivamycin对内皮细胞有选择性抑制增殖作用［13］。新生霉素(novobiocin)显示抑制血管生成活性并可增强长春新碱的抗肿瘤作用［14］。
1.3 干扰细胞周期由链霉菌产生的trichostatin A(TSA)是组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的特异性抑制剂，TSA处理癌细胞可致组蛋白过度乙酰化与p21过表达，抑制Cdk2激酶活性，导致G1期阻滞，抑制细胞增殖。由放线菌产生的boromycin可以消除博来霉素所诱发的G2关卡，如与博来霉素合用则可使G2期细胞显著减少而subG1期细胞增加。在动物实验，boromycin可增强博来霉素的抗肿瘤作用［15］。
1.4 作用于热休克蛋白90热休克蛋白90(heat shock protein 90，Hsp90)是细胞内最活跃的分子伴侣(molecular chaperone)，许多信号传导蛋白的正常功能均依赖于Hsp90，它在肿瘤细胞繁殖和存活中可能起重要作用。据报道，geldanamycin特异性结合并抑制Hsp90的功能，促进多种癌基因产物和周期调控蛋白的降解而显示多种生物活性。目前，geldanamycin的衍生物17AAG已进入临床I期研究。我们的研究表明，geldanamycin与丝裂霉素、顺铂等化疗药物有协同作用［16］。又据报道，17AAG与奥沙利铂联合可以增强对结肠癌细胞的杀伤作用，这与17AAG抑制NFkappaB pathway有关。17AAG也可增强紫杉醇的抗肿瘤作用，其机制是17AAG抑制Akt激酶的表达和激活，提高肿瘤细胞对紫杉醇诱导凋亡的敏感性。17AAG与imatinib对白血病细胞显示协同作用，可使对imatinib耐药的白血病细胞恢复敏感性［17］。
1.5 作用于靶点mTOR靶点mTOR(mammalian target of rapamycin)是(PI3K)/Akt信号转导通路下游的效应分子，可介导细胞增殖与细胞凋亡。rapamycin及其同系物CCI779、RAD 001和AP23573等显示对mTOR有高度特异性的抑制作用，阻断相关的信号转导，干扰细胞周期，出现G1期阻滞。在转基因小鼠模型研究表明，rapamycin对ErbB2依赖性乳腺癌的生长有显著抑制作用［18］。
2 抗肿瘤抗生素
用于构建抗体靶向药物单克隆抗体对相关抗原有高度特异性，在研制靶向药物方面有巨大的潜力。近年来，治疗肿瘤的抗体药物研究开发取得了突破性进展。Rituxan是1997年第一个获美国FDA批准上市的抗肿瘤抗体药物，用于治疗B细胞性非霍奇金淋巴瘤。自1998年以来，先后获批准用于治疗肿瘤的抗体药物有Herceptin、Mylotarg、Campath1H、Zevalin、Bexxer、Erbitux和Avastin等。当前，抗体药物的研究开发已成为生物技术药物领域的热点。目前处于临床前期、临床Ⅰ期与临床Ⅱ期研究开发的各类生物技术药物中，抗体药物的品种数量位居前列［19，20］。
2.1 抗体药物的构成从分子构成来看，抗体药物可分3类：(1)抗体，亦称非偶联抗体或裸抗体；(2)抗体偶联物，或称免疫偶联物，由抗体或抗体片段与“弹头”物质连接而成。可用作“弹头”的物质有放射性核素、化疗药物与毒素。这些“弹头”物质与抗体连接，分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物与免疫毒素；(3)融合蛋白，由抗体片段和活性蛋白两个部分构成。抗体药物具有两种功能，一是与靶分子特异性结合，二是杀伤肿瘤细胞，其作用主要通过依赖补体的细胞毒性(CDC)和依赖抗体的细胞介导的细胞毒性(ADCC)两种免疫机制实现。为了加强抗体药物的杀伤肿瘤细胞活性，阿霉素、柔红霉素、博来霉素、新制癌菌素、丝裂霉素、平阳霉素、博安霉素、卡里奇霉素、力达霉素以及格尔德霉素等均曾与抗体偶联，制备抗肿瘤抗体药物。
2.2 抗体药物的小型化与高效化抗体及其偶联物均为大分子物质。以IgG型抗体为例，其分子量约为150kDa；与药物连接制成的化学免疫偶联物的分子量更大。庞大的抗体药物分子难以通过毛细管内皮层和细胞外间隙到达实体瘤深部的肿瘤细胞。因此，研制小型化抗体药物对提高疗效有重要意义。另一方面，由于注入体内的抗体药物实际到达肿瘤细胞的数量有限，为取得良好效果，抗体药物需要高效化，仅有微量到达靶部位即可杀伤肿瘤细胞。研制小型化与高效化抗体药物需要高效“弹头”药物。常用的化疗药物如阿霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤等虽然对肿瘤细胞有相当强的杀伤作用，但作为“弹头”物质仍需用十几个或数十个药物分子去连接一个抗体分子，以求加强偶联物的活性。近年发现一些对肿瘤细胞有极强杀伤作用的抗肿瘤抗生素如卡里奇霉素(calicheamicin，CLM)和力达霉素(lidamycin，LDM)，可为研制小型化、高效化抗体药物提供新的“弹头”物质［21，22］。
2.3 卡里奇霉素与抗体构成的偶联物据报道，卡里奇霉素对肿瘤细胞的杀伤活性比阿霉素强1000倍。2000年美国FDA批准用于治疗复发的急性髓性白血病的Mylotarg就是抗CD33的人源化抗体与CLM的偶联物［23］。关于CLM与其它抗体构成偶联物的研究续见报道。MUC1在多种上皮来源的实体瘤均有表达，抗MUC1抗体与CLM偶联物在裸鼠移植实验表明，对表达MUC1的卵巢癌有明显疗效；对顺铂耐药的肿瘤细胞亦显示较高的活性。抗CD22的抗体与CLM偶联物在裸鼠实验结果，对B细胞淋巴瘤有明显的抑制作用［24，25］。
2.4 力达霉素与抗体构成的偶联物从我国湖北省潜江市土壤分离的一株链霉菌产生的抗肿瘤抗生素力达霉素对癌细胞有极强的杀伤作用，体外检测按IC50值进行比较，LDM比阿霉素强10000倍以上。按1∶1分子比将LDM与单抗连接，其偶联物对裸鼠移植的肝癌、胃癌均有显著疗效。抗体Fab′片段的分子量约相当于完整抗体的1/3，Fab′片段与LDM构成的偶联物在动物实验对肿瘤生长有显著抑制作用［4，26，27］。
2.5 力达霉素强化融合蛋白抗体的Fv片段的分子量约相当于完整抗体的1/6，而单域抗体(single domain antibody)VH或VL的分子量分别相当于完整抗体的1/12。利用单链抗体(scFv)或单域抗体制备抗体药物将可进一步降低其分子量，在抗体药物分子小型化方面达到新的水平。LDM的分子由烯二炔发色团(active enediyne，AE)和力达蛋白(lidaprotein，LDP)组成，两者通过非共价键结合。LDM的分子可以拆分和重建。利用LDM分子的这一特点，我们采取DNA重组和分子重建的技术路线，分别构建了单链抗体强化融合蛋白FvLDPAE以及单域抗体强化融合蛋白VHLDPAE和VLLDPAE。分别在动物实验证明对肿瘤生长有显著抑制作用［28，29］。
3 前景
已报道的研究结果表明，利用特定的检测方法可以从微生物产物中发现新的、作用于特定分子靶点的活性物质，也可以从已知的抗肿瘤抗生素中发现其针对特定分子靶点的活性。可以预期，将有针对各种不同靶点的抗肿瘤抗生素(多数为小分子活性物质)用于癌症靶向治疗研究。某些抗肿瘤抗生素如卡里奇霉素、力达霉素等对癌细胞有极强的杀伤作用，可以作为高效“弹头”药物，用于构建抗体靶向药物。抗肿瘤抗生素与抗体工程技术的结合可以成为新的技术平台，利用针对各种不同靶点的抗体与抗肿瘤抗生素制备一系列的、用于治疗各种恶性肿瘤的抗体靶向药物。功能基因组学和蛋白质组学研究的发展将为研制抗体药物提供与肿瘤治疗相关的新分子靶点。随着抗癌药物研究的发展，包括抗肿瘤抗生素在内的可供利用的新型“弹头”物质将不断出现。针对新靶点，制备新型抗体靶向药物，将在癌症靶向治疗中取得更好的效果。
参考文献
［1］ 甄永苏. 抗肿瘤抗生素和单克隆抗体药物的研究进展［J］. 中国抗生素杂志，2002，27(1)：1
［2］ 甄永苏. 微生物药物和抗体药物 ―― 发现和研制新药的重要领域［J］. 药学学报，2003，38(7)：483
［3］ Xu Y J， Zhen Y S， Goldberg I H. C1027 chromophore， a potent new enediyne antitumor antibiotic， induces sequencespecific doublestrand DNA cleavage ［J］. Biochemistry，1994，33:5947
［4］ 甄永苏，薛玉川，邵荣光. 烯二炔类新抗生素C1027的抗肿瘤作用研究［J］. 中国抗生素杂志，1994，19(2)：164
［5］ He Q Y， Liang Y Y， Wang D S， et al. Characteristics of mitotic cell death induced by enediyne antibiotic lidamycin in human epithelial tumor cells ［J］. Int J Oncol，2002，20(2):261
［6］ Kawanishi S， Hiraku Y. Amplification of anticancer druginduced DNA damage and apoptosis by DNAbinding compounds ［J］. Curr Med Chem AntiCancer Agents，2004，4(5):415
［7］ Wu J， Ling X， Pan D， et al. Molecular mechanism of inhibition of survivin transcription by the GCrich sequenceselective DNA binding antitumor agent， hedamycin: evidence of survivin downregulation associated with drug sensitivity ［J］. J Biol Chem，2005，280(10):9745
［8］ Duverger V， Murphy A M， Sheehan D， et al. The anticancer drug mithramycin A sensitises tumour cells to apoptosis induced by tumour necrosis factor (TNF) ［J］. Br J Cancer，2004，90(10):2025
［9］ Furness M S， Robinson T P， Ehlers T， et al. Antiangiogenic agents: studies on fumagillin and curcumin analogs ［J］. Curr Pharm Des，2005，11(3):357
［10］ Wang X H， Wu S Y， Zhen Y S. Lidamycin inhibits proliferation and induces apoptosis in endothelial cells ［J］. Chin J Antibiot (中国抗生素杂志)，2003，28(10):605
［11］ Kawamura T， Liu D， Towle M J， et al. Antiangiogenesis effects of borrelidin are mediated through distinct pathways: threonyltRNA synthetase and caspases are independently involved in suppression of proliferation and induction of apoptosis in endothelial cells ［J］. J Antibiot，2003，56(8):709
［12］ Lee H J， Lee J H， Hwang B Y， et al. Antiangiogenic activities of gliotoxin and its methylthioderivative， fungal metabolites ［J］. Arch Pharm Res，2001，24(5):397
［13］ Ohno O， Shima Y， Ikeda Y， et al. Selective growth inhibition by sangivamycin of human umbilical vein endothelial cells ［J］. Int J Oncol，2001，18(5):1009
［14］ 杨军，江敏，甄永苏. 新生霉素抑制血管生成及其与长春新碱的协同作用［J］. 药学学报，2003，38(10)：731
［15］ Arai M， Koizumi Y， Sato H， et al. Boromycin abrogates bleomycininduced G2 checkpoint ［J］. J Antibiot，2004，57(10):662
［16］ Liao Z Y， Zhang S H， Zhen Y S. Synergistic effects of geldanamycin and antitumor drugs ［J］. Acta Pharm Sin(药学学报)，2001，36(8):569
［17］ Radujkovic A， Schad M， Topaly J， et al. Synergistic activity of imatinib and 17AAG in imatinibresistant CML cells overexpressing BCRABLInhibition of Pglycoprotein ［J］. Leukemia，2005，19(7):1198
［18］ Liu M， Howes A， Lesperance J， et al. Antitumor activity of rapamycin in a transgenic mouse model of ErbB2dependent human breast cancer ［J］. Cancer Res，2005，65(12):5325
［19］ Ross J S， Schenkein D P， Pietrusko R， et al. Targeted therapies for cancer 2004 ［J］. Am J Clin Pathol，2004，122(4):598
［20］ Chester K， Pedley B， Tolner B， et al. Engineering antibodies for clinical applications in cancer ［J］. Tumour Biol，2004，25(1～2):91
［21］ 甄永苏. 单克隆抗体药物治疗肿瘤的研究现状与展望［J］. 中国医学科学院学报，2000，22(1)：9
［22］ Carter P. Improving the efficacy of antibodybased cancer therapies ［J］. Nat Rev Cancer，2001，1(2):118
［23］ Fenton C， Perry C M. Gemtuzumab ozogamicin: a review of its use in acute myeloid leukaemia ［J］. Drugs，2005，65(16):2405
［24］ Hamann P R， Hinman L M， Beyer C F， et al. A calicheamicin conjugate with a fully humanized antiMUC1 antibody shows potent antitumor effects in breast and ovarian tumor xenografts ［J］. Bioconjug Chem，2005，16(2):354
［25］ Hamann P R， Hinman L M， Beyer C F， et al. An antiMUC1 antibodycalicheamicin conjugate for treatment of solid tumors. Choice of linker and overcoming drug resistance ［J］. Bioconjug Chem，2005，16(2):346
［26］ 刘小云，甄永苏. 力达霉素构建的小型化单克隆抗体免疫偶联物的抗肿瘤作用［J］. 中国医学科学院学报，2001，23(6)：563
［27］ 王风强，尚伯杨，甄永苏. 以IV型胶原酶为靶点的小型化免疫偶联物的抗肿瘤作用［J］. 中国科学(C辑)，2003，33(4)：329
靶向治疗范文6
关键词：纳米粒子；给药系统：靶向治疗；肿瘤
中图分类号：R730.5
文献标识码：A
文章编号：1672-979X(2010)09-0357-04
纳米给药系统是指粒子直径在10～1000nm之间的给药系统，具有提高药物稳定性、药物缓释和控释的作用，其表面可以多种修饰。按形态划分为纳米囊、纳米球和纳米粒子等。纳米囊是泡状载体，药物被聚合物包裹在空腔中；纳米球是药物与基质物理结合并均匀分散在基质中；纳米粒子是固体的胶态粒子，由药物和大分子物质组成。纳米药物学的研究重点是粒径在200hm以下的粒子。
纳米给药系统具有靶向作用。靶向给药分主动靶向或被动靶向。主动靶向是药物连接到载体系统后运送到组织或特异细胞；被动靶向是将药物包埋到大分子或者纳米粒子中被动地到达靶器官，比如通过肿瘤组织透过性增强及滞留效应(ERP效应)被动到达肿瘤组织。纳米粒子也可通过导管灌注方式到达靶器官或组织。例如，在血管再狭窄部位的血管壁上定位给予载药纳米粒子可以在特定部位起到缓释作用。
纳米粒子能通过几种生物屏障。如应用纳米给药系统有希望使一些抗肿瘤、抗病毒药和其他药物通过血脑屏障。已有纳米粒子在高渗甘露醇作用下透过血脑屏障的报道，一些难治性疾病如脑瘤药物也可起到缓释作用。
1纳米给药系统在肿瘤中的应用
肿瘤治疗中，给药系统对提高药效和降低毒副作用起着重要作用。
1.1水凝胶纳米粒子
水凝胶纳米粒子是基于专利技术，使用疏水性黏多糖包埋和运载药物、治疗用蛋白或疫苗抗原。一种新型系统使用胆甾醇基一普鲁兰糖显示了很大的优势，4个胆甾醇分子聚集形成1个自凝聚疏水核心，普鲁兰糖在外层，形成混合络合物，可稳定地包埋蛋白质。这些纳米粒子可以激活免疫系统，容易被树突细胞吞噬。更大一些的凝胶粒子可以包埋和释放单克隆抗体。
姜黄素是调味品姜黄中的一种物质，具有抗癌活性，然而由于溶解度低，生物利用度差，限制了临床应用。把姜黄素包埋在聚合物中形成可溶解分散的纳米姜黄素，在胰腺癌细胞中可完全显示游离姜黄素的活性，包括诱导凋亡，阻断核转录因子xB(NF-tcB)活性，前炎症因子表达减少，扩大了临床应用领域。
1.2胶束和脂质体
嵌段共聚物胶束是球形超分子组装的两性共聚物，其核心部分可容纳疏水性药物，壳的部分是亲水的刷状冠因而可以运载水难溶性药物。喜树碱是治疗肿瘤的拓扑异构酶抑制剂，因其难溶性、不稳定性及毒性限制了临床应用。聚乙二醇(PEG)修饰的磷脂组成的胶束特别适于作为喜树碱的纳米载体，因为其粒径只有14 run，可以从肿瘤和炎症组织遗漏的脉管系统渗出。这种被动靶向提高了喜树碱在肿瘤中的浓度，减少了正常组织的毒性。
另一种胶束制剂因具有稳定的聚乙二醇冠，可以减小细胞的吞噬作用从而延长血浆半衰期。近年SPl049C、NK911和Genexol-PM已被批准用于临床。SPl049C是多柔比星包埋的普朗尼克胶束：NK911是多柔比星经PEG修饰后再与聚天门冬氨酸连接后形成的共聚物；Genexol-PM是包埋紫杉醇的PEG-PLA(聚乙二醇一聚乳酸)胶束。聚合物胶束具有提高药物溶解度，延长半衰期，在肿瘤部位选择性聚集，降低毒性等独特的优点。但这项技术目前缺乏肿瘤特异性和药物的控释能力。
超级磁粒子可与磁共振成像系统结合给肿瘤定位然后使用集中有效的治疗方案，这项技术现已用于临床，例如，为脑部的主要恶性肿瘤成胶质细胞瘤定位。治疗成胶质细胞瘤的主要难点是药物不易穿过血脑屏障，最近发现纳米级的脂质体氧化铁制剂可提高血脑屏障的透过率。
1.3纳米材料制剂
纳米材料已成功地用于制造新型的给药系统，解决药物的水难溶性。研究人员将喜树碱等难溶性抗癌药包埋到荧光介孔硅纳米粒子中运送入肿瘤细胞。研究表明，介孔硅纳米粒子将能解决许多抗癌药物水不溶性的问题。
1.4纳米系统
新型的纳米系统可通过粒子中包埋的分子传感器提前进行“程序化”设计，在运载药物的过程中改变其结构和特性，使得被运载的药物实现更有效的胞内和胞外给药。传感器可以对pH值、氧化还原电势或酶的变化等物理或生物刺激做出反应。肿瘤靶向包括全身被动靶向和主动受体靶向。物理压力，例如电场或磁场、超声波、热、光可以聚焦并触发纳米系统的动作。程序化的纳米系统运载的生物药物还包括质粒DNA，siRNA以及其它治疗性核酸。
研究人员使用可降解的聚丁二醇二丙烯酸酯共氨基戊醇(C32)和由前列腺特异启动子驱动的白喉毒素自杀基因(DT-A)组成纳米粒子(C32／DT-A)，直接注射到正常前列腺和前列腺肿瘤的小鼠中，结果正常前列腺显著减小，50％的细胞凋亡。而单次注射C32／DT-A纳米粒子使80％前列腺肿瘤细胞凋亡。现期望注射多种纳米粒子会使更大比例的前列腺肿瘤细胞凋亡。这些结果，表明局部给予聚合物／DT-A纳米粒子可用于治疗良性的前列腺肥大和前列腺肿瘤。
多药耐药性肿瘤细胞是由多种分子机制形成的。葡萄糖神经酰胺合成酶激活前细胞凋亡介质神经酰胺，变成无功能分子葡萄糖基神经酰胺。这种物质在多种多药耐药肿瘤中过度表达，并且化疗药物存在下细胞存活。研究表明“”，在人卵巢肿瘤细胞系中，使用改性的聚氨基己酸.羧基乙酸内酯纳米粒子作为运载工具，神经酰胺和紫杉醇联合用药以重建凋亡信号传导，可使多药耐药性细胞重新致敏达到紫杉醇对非耐药细胞的ICso。分子活性分析证实这种方法的有效性是基于凋亡信号重建的假说，表明此治疗策略有潜在的克服多药耐药性的临床应用前景。
1.5纳米细胞
粒径400 nlxl的纳米细胞可以克服化疗药物全身给药的无选择性分布和严重毒性，还可与不同电荷、亲脂性和溶解性药物组装。纳米细胞通过抗体与肿瘤细胞膜上的受体双重特异性地起到靶向作用，使肿瘤细胞胞吞，在胞内降解和释放。减少剂量是限制全身毒性的重要因素，纳米细胞的有效剂量小于全身用药剂量的1／1000。纳米细胞在小鼠异种皮肤移植和狗淋巴瘤实验中，尽管给药剂量和抗体数量都很低，但明显地抑制了肿瘤。现已有临床试验验证这种给药系统。
1.6树状大分子
早期研究作为药物载体的树状大分子焦点集中于包埋药物，但包埋很难控制药物与树状大分子结合后的释放。最近出现一种新型的线性聚合物树状大分子，在每个重复单元具有树突。它们在体内的行为与线性聚合物不同，具有更长的血浆半衰期。另一研究方向是将药物连接到可降解的链上控释药物。
多柔比星连接到一种生物可降解的树状大分子上，通过设计粒子的大小和分子结构，提高了血浆半衰期。多
柔比星.树状大分子通过多重粘附位点控制载药量，聚乙二醇修饰控制水溶性，通过pH敏感的腙树状大分子连接控制药物释放。在培养的肿瘤细胞中，多柔比星-树状大分子的毒性小于游离多柔比星的1／10。给肿瘤小鼠静脉注射复合纳米粒子，肿瘤部位的药物浓度比游离多柔比星高9倍，肿瘤完全消失，60 d后存活率100％。
1.7纳米管
尽管可以预先将药物分子直接连接在抗体上，但是，抗体上连接较多的药物分子会明显限制其靶向性，这些化学键会损坏抗体的活性。现已证实有些纳米粒子可以克服这个缺点。研究人员通过共价键在碳纳米管上连接了多拷贝肿瘤特异的单克隆抗体、放射粒子螫合物以及荧光探针，获得了一种肿瘤靶向的单壁碳纳米管。一种新型的抗肿瘤复合物纳米粒子由肿瘤靶向抗体和富勒烯组成，可以运载数种抗肿瘤药物。抗体上的结合位点是疏水性的，会大量吸引疏水的富勒烯，可运载多达40个富勒烯到一个单层肿瘤抗体ZME－108上，可用来运送药物直接进入黑色素瘤细胞。在此过程中不需共价键，所以增加的有效负载不会改变抗体的靶向活性。与其他靶向治疗方案相比，其真正的优点是可以运载多种药物，例如紫杉醇加上其他化疗药物，可有效地避免产生耐药性。作为富勒烯免疫疗法的起步，第一个富勒烯免疫复合物已经制备和表征。
1.8聚合物囊泡
聚合物囊泡是一种空壳的纳米粒子，具有独特的能运送不同药物的特性，其对药物的携带、运输和细胞质摄取是利用了嵌段共聚体载体的厚膜，以及其内腔和由pH触发的药物胞内释放。聚合物囊泡在肿瘤细胞内涵体的酸性环境中降解达到药物靶向释放。细胞膜和脂质体由磷脂双层膜组成，聚合物囊泡则是由两层合成的聚合物组成。单个囊泡的体积远大于单个的磷脂分子，但是具有许多相同特征。
聚合物囊泡已用于包埋紫杉醇治疗肿瘤小鼠。大分子聚合物组成的聚合物囊泡使水不溶性的紫杉醇嵌入囊泡壳中。水溶性的多柔比星被包埋在囊泡中央，直到囊泡壳降解。聚合物囊泡和药物混合时会自动组装。最近研究表明，紫杉醇和多柔比星的鸡尾酒疗法抑制肿瘤的作用比单独应用效果更好，但是以前没有一种有效的载体可同时运送两种药物。因此，这种方案具有很好的前景。
1.9量子点
Tada等将单粒子的量子点连接到肿瘤靶向的抗人体表皮生长因子受体2单抗上，用高速共聚焦显微镜为肿瘤定位。注射量子点一单抗结合物后，从注射部位运送到肿瘤部位有6个单独步骤。这些通过血液运送的结合物外渗进入肿瘤，与细胞膜上的HER2受体结合，进入肿瘤细胞并迁移到围核区域。影像分析为单抗结合物治疗性纳米粒子的体内运送过程提供了有价值的信息，有助于提高治疗肿瘤的疗效。但是量子点的治疗效果尚不确定。
