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赵威后问齐使范文1
(一)阅读下面的诗歌,完成9~10题。(4分)
水是眼波横,山是眉峰聚。欲问行人去那边?眉眼盈盈处。
才始送春归,又送君归去。若到江南赶上春,千万和春住。
9.前人惯以“眉如春山”“眼如秋水”之类的比喻来形容女子容颜之美,如刘歆的《西京杂记》卷二:“文君姣好,眉色如望远山”;李白的《长相思》:“昔时横波目,今作流泪泉”。而此词的作者却反其意而行。请找出此词中反用其意的句子,并作简要赏析。(2分)
10.词的下片,起句连用两个“送”字,有何用意?表达了作者怎样的情感?(2分)
(二)古文阅读。(20分)
A.阅读下文,完成11~14题。(10分)
赵威后问齐使
齐王使使者问赵威后,书未发①,威后问使者曰:“岁亦无恙②邪?民亦无恙邪?王亦无恙邪?”使者不说③,曰:“臣奉使使威后,今不问王而先问岁与民,岂先贱而后尊贵者乎?”威后曰:“不然。苟无岁,何以有民?苟无民,何以有君?故有舍本④而问末者耶?”
[注释]①发:启封。②恙:灾害,忧患。③说:通“悦”,高兴。④本:根本。
11.解释下列语句中的黑体词的意思。(4分)
(1)齐王使使者( )
(2)不然( )
(3)苟无岁( )
(4)舍本( )
12.赵威后的言论体现了什么思想?历史上还有哪些哲学家、思想家有类似的思想?(2分)
13.“故有舍本而问末者耶?”中包含的成语是什么?(2分)
14.请列举历史上著名的出使外国的使者姓名及事例。(至少写出一个)(2分)
B.比较阅读下面两个段落,完成15~19题。
(10分)
[甲]十年春,齐师伐我。公将战,曹刿请见。其乡人曰:“肉食者谋之,又何间焉?”刿曰:“肉食者鄙,未能远谋。”乃入见。问:“何以战?”公曰:“衣食所安。弗敢专也,必以分人。”对曰:“小惠未蹋民弗从也。”公曰:“牺牲玉帛,弗敢加也,必以信。”对曰:“小信未孚,神弗福也。”公曰:“小大之狱,虽不能察,必以情。”对曰:“忠之属也。可以一战。战则请从。”
(节选自《曹刿论战》)
[乙]齐桓公问管仲①曰:“王者何贵?”曰;“贵天。”桓公仰而视天。管仲曰:“所谓天者,非谓苍苍莽莽之天也。君人者②,以百姓为天。百姓与③之则安,辅之则强,非之则危,背之则亡。”
(选自刘向《说苑》)
[注释]①管仲:齐桓公的贤相,辅佐桓公成霸业。②君人者:给人民当君主的人。③与:亲附,拥护爱戴。
15.解释下列句中黑体词语的意思。(2分)
(1)又何间焉( )
(2)小惠未蹋 )
16.下列句中黑体的“之”相当于“的”的一项是( )(2分)
A.肉食者谋之
B.非谓苍苍莽莽之天也
C.长跪而谢之曰
D.辍耕之垄上
17.翻译下列句子。(2分)
(1)忠之属也,可以一战。
(2)百姓与之则安,辅之则强,非之则危,背之则亡。
赵威后问齐使范文2
关键词:瑶族学生;教学民主;树起自信心;教师自身素质;教学效率;“多层次”的竞争;不断品尝到成功的体验
我县是一个瑶族自治县,地处大石山区,土地贫瘠,农业生产离不开人力耕作,水电路大部分地区还是解放初期的原状,信息闭塞,文化底蕴欠缺。瑶族学生学习基础差,接受能力也差,缺乏自信,本族语音浓厚,普通话水平极低,情绪脆弱,性格孤僻、保守,与其他同学不易合群,适应集体能力不强。但突出的表现是民族自尊心强,勤奋努力,吃苦耐劳。提高瑶族学生的语文素质是我县语文教学不可忽视的问题。
一、通过语文教师自身的人格素质影响语文教学效率
美国教育家林格伦在《课堂教育心理学》中说:“当他的老师对待所教的学科马虎了事,毫无热情并且没有生气,那么他的学生也很少和很不会积极热情学习这门学科。”我国古代有“亲其师,方能信其道”、“学高为师,德高为范”之说,要提高课堂教学效率,就必须:
(1)不断提高课堂教学的技能技巧,构建创造型语文教师的艺术人格和道德境界中的人格,用人格力量影响学生从而影响语文教学效率提高。
(2)教师要提升文化品位,优化专业理论和专业知识的结构。摆脱“匠人”的呆气,向学生说心里话,与学生交流思想,当学生发现了教师的实事求是的精神,体会到老师的思想活力,教师的点拨弥补了自己的思想和知识的缺陷时,他就会不由自主地迷恋教师的讲课,从而提高教学效率。
(3)语文教师不仅是一个专家还应成为一个“杂”家。语文教师在教好课的同时,还必须写好文,不仅要写教学论文,同时杂感,或者诗歌、小说等,尤其是下水作文。从国际国内重大新闻到科技最新成就,从流行歌曲到流行服装,都与语文教学息息相关。只有更多的引入时代的活水,才能激活课文中蕴含的艺术生命力,从而影响语文教学效率提高。
二、创设“多层次”的竞争机制,让瑶族学生不断品尝到成功的体验
(1)教师要更新教育思想,瑶族学生学习基础差,接受能力也差,初中阶段的知识没学会,高中知识更不好学,他们与其它学生公平竞争有很大的困难。要解决瑶族学生的学习困难状况,必须让他们得到比其他学生更多的课外辅导。因此,利用课外辅导,耐心细致地帮助他们系统的复习前面学过的内容,查漏补缺,帮助他们预习明天上的新课内容,以达到“笨鸟先飞”的效应。这样,接受新课内容也就容易多了。例如:我在教学高中语文《荷塘月色》新课时,让学生回答这样一个问题:平常所见写荷花的诗文或浓丽明艳,如“接天莲叶无穷碧,映日荷花别样红”,或品高质洁,如“出淤泥而不染,濯清涟而不妖”,而本文所写之景却素淡朦胧,为什么会有这样的差别呢?结合课文谈谈自己对文学作品中景物描写的认识。通过老师课外点拨:“一切景语皆情语”。景无不同,而怀抱各异,故笔下之物色都染上了胸中之情意。而后他们可以达到自己对文学作品中景物描写的认识的目标。
(2)抓住瑶族学生一个小小的闪光点,让他们扬起自信的风帆。抓住一点小小的突破,让他们体会到了做人的尊严;给他们一个可以达到的目标,诱导他们“跳一跳,能摘到桃”。例如在高中语文《荷塘月色》课外辅导中:让写字好的同学抄写作者所写的具体景物特征的语句,老师有意帮他们找出一两个词语概括景物特点。让会讲瑶话的同学用瑶话描述作者所写的具体景物特征。让爱好绘画的同学用速写方式画出作者所写的具体景物。让爱好手工的同学做手工并把同学的速写画贴上。让会唱瑶族山歌的同学用瑶族山歌方式将具体景物唱出来。还让喜欢讲故事的同学以故事方式描述朱自清笔下的比喻。只要他们获得了一点成功都要鼓励,不再让他们产生“生来不如人,学好不可能”的自卑心理。能尝到学习的乐趣,体会到学习中的快乐,成功的喜悦,得到同学们的赞扬,促使他们去争取新的成功。
(3)在布置作业上,凸现进步因素奖励分,即“不公平”形式。给他们布置“有针对性”的作业,使它们可以与其他学生一样按时完成,例如:阅读下面一段文言文,完成下面的题目。齐王使使者问赵威后。书未发,威后问使者曰:“岁亦无恙耶?民亦无恙那?王亦无恙耶?”使者不说,曰:“臣奉使使威后,今不问王,而先问岁与民,岂先贱而后尊贵者乎?”威后曰:“不然。苟无岁,何有民?苟无民,何有君?故有舍本而问末者耶?”《战国策·齐策》
1.解释下面两句中四个加点“使”字的意义。(B、D组完成)(15分)(A、C组完成附加5分)
(1)齐王使①使②者问赵威后(2)臣奉使③使④威后
使①:__________使②:__________使③:__________使④__________
2.解释下列句中加点词的意义。(B、D组完成)(15分)(A、C组完成附加5分)
(1)使者不说(2)威后曰:“不然”(3)故有问,舍本而问末者耶
说:__________然:__________本:__________末:__________
3.“岁亦无恙耶”一句中加点词解释都正确的一项是:()(B、D组完成)(15分)(A、C组完成附加5分)
A.岁:年成,收成恙:生病B.岁:年恙:灾祸,忧患
C.岁:年成,收成恙:灾祸,忧患D.岁:年恙:生病
4.对下列四句中“而”“于”的用法与意义判断正确的一项是:()(B、D组完成)(15分)(A、C组完成附加5分)
①今不问王,而先问岁与民②岂先贱而后尊贵者乎
③赵氏求救于齐④甚于妇人
A.①和②相同,③和④相同B.①和②相同,③和④不同
C.①和②不同,③和④相同D.①和②不同,③和④不同
5.下列加点的词解释正确的一项是:()(B、D组完成)(15分)(A、C组完成附加5分)
A.书未发:发出。B.使者不说:说话。
C.臣奉使使威后:使者。D.岂先贱而后尊贵者乎:以……为先,意动用法。
6.将这段文字翻译成现代汉语。(B、D组完成)(25分)
(说明:A、C组是瑶族学生或学困学生,B、D组是非瑶族学生、非学困学生。)
(4)随着他们的不断进步,学习能力不断增强,再把他们的作业量逐步恢复到与其它学生同等水平。在评价瑶族学生学习成绩时,如果他进步了,除了得到应有的分数外,还可得到额外奖励的“进步分”——附加分。使他们知道通过努力同样能获得好成绩,调动瑶族学生的学习积极性,增强自信心,从而更好学习。当然让瑶族学生取得这样的“好成绩”并不是最终目的,也不是瑶族学生在倾斜政策下的高分就消灭了瑶族学生的学习困难。不过用这样的方法对瑶族学生的学习产生积极的影响。
(5)激活其乐学点,教育家第斯多惠说:“教学的艺术不在于传授本领,而在于激励唤醒、鼓舞,主要就是要激发学生的兴趣。”我国伟大的教育家孔子说过:“知之者不如好之者,好之者不如乐之者。”唯有好学、乐学者,才能不断上进,才会彻底甩掉落后的“帽子”。总之,要想方设法激起瑶族学生学习的兴趣,努力提高他们的语文水平。
参考文献
[1]《初中语文教学改革探索》,北京科学技术出版社1988年版。
[2]北大哲学系美学教研室编:《中国美学史资料选编》(下),中华书局1981年版。
赵威后问齐使范文3
关键词:生命困境 逍遥 超脱
Abstract: From the predicament of Chuang Tzu's life discribed in , we see that since he was living in a world without principles, the difficulties he suffered and the darkness of the socioty made him feel extremely pessimistic and despaired to the socioty. Therefore, his unsatisfactory to the dogma --"no good to enter the folk life"―advocated by Confucianism, and his ultimate concern about life were presented which leads to Chuang Tzu's attitude towards life, i.e. the relief from the physical body and absolute freedom of the spirit, through which a kind of freedom of life so called Chuang Tzu's "Happy Excursion" was obtained.
Key word: the predicament of lifea Happy Excursionideal of personality
一、乱世无道,庄子的生命困境
一说到庄子,很多人误认为庄子是遗世独立、消极避世的,如大鹏翱翔于九万里苍天之上,视世俗如腐鼠。殊不如庄子是深切知道完全避世是不可能的,《人间世》篇有云:“天下有大戒,其一命也,其一义也。子之爱亲,命也,不可解于心,无所逃于天地之间。”“大戒”即法则,“养亲”是出于天命,“事君”是出于道义,这两者是天地之间无法逃避的事。因此,子女侍奉父母,“不择地而安之”;臣子侍奉君主,“不择事而安之”,且“知其不可奈何而安之若命,德之至也”。(《人间世》篇)
可见,庄子是主张安命的,不择地而安,而不是像“江海之士”那样逃避世界,离群索居。但他为何又拒绝为官,决意终身不仕,甚至用很大的篇幅来表示不屑、反对或讥讽像儒家那样的入世呢?
这跟庄子处于乱世有关。看看庄子所处的时代背景:庄子生活于战国时代中期,与魏惠王同代,当时正是秦、齐、楚、韩、魏、赵、燕七雄争霸天下的时代,战祸连绵,民众朝不保夕,生命被践踏如草芥。《人间世》一开篇就有:“回闻卫君,其年壮,其行独。轻用其国,而不见其过。轻用民死,死者以国量乎泽若蕉,民其无如矣!”统治者视民命如蝼蚁,死者像干草一样遍布山泽之多,苦难的百姓无所归依。而残暴的卫君正年壮,世道的黑暗何时是尽头?这是彻底的悲观。这种安放在篇首的叙述给人间世定下了一个黑色基调。再看看,还有《列御寇》篇中宋王的残暴;《则阳》篇中卫灵公太子之“其德天杀”;《说剑》篇中,赵文王喜剑导致“死伤者岁百余人”。黑暗的《人间世》就是庄子所处的现实生活。
无道之世,世道的艰险危恶,庄子对其所处的社会有一种寒彻骨髓在悲观与绝望。个人干预对这个社会有用吗?救世有望吗?只怕“若殆往而刑耳”,刑残与杀戮,让人触目惊心。自身性命尚且难保,“何暇至于暴人之所行?”若此,便无异于以火救火,以水救水,螳臂挡车之举。
庄子在《天地》篇中说了个“厉人生子”的故事:“厉之人半夜生其子,遽取火而视之,汲汲然唯恐其似己也。”一个相貌极丑的女人半夜生了个孩子,她紧张万分,急急忙忙拿过火烛来照看孩子模样,唯恐孩子长得和自己一样丑陋。
庄子以“厉人生子”的寓言,形象的说明了“知其不可为而强之,又一惑也”。既然担忧、恐惧或干预也无法去改变孩子的长相,这种强为只是白耗精力,徒增烦恼而已。因此庄子反对儒、墨、各诸子无益的入世。从孔子周游列国到孟子徘徊于齐梁之间,儒家期待进入并干预这个社会,即希望介入国家的政治生活,借助君王来实现其治国平天下的政治理想。但在一个专制的非民主的社会,按他们的方法疗救社会,只会使苦难更深重。
庄子看待他所处那个时代的人生所面临的诸种困境,是如此的冷静、清醒、透彻!这是庄子对世相的深刻洞察,是庄子乱世之中独特的生命智慧。这里面包含了生命的痛苦与无奈,浸透了苦难,从苦难中超越出来。
二、消除自我,追求超脱与自由的精神境界
逍遥游正是在无可奈何的命运之中开展出的新的生命空间。
《逍遥游》中,“鲲之大”、“鹏之背”,“不知其几千里”,展现了宏大的生命气象;目标是“图南”。在《周易》的“文王八卦图”中,北为“坎”代表水,象征黑暗,南为“离”代表火,象征光明,即飞向神话中光明的所在。然而鹏的翱翔活动是在“九万里”的阔大空间和“风之积”这样的客观条件下展开的,如同俗语所说“海阔凭鱼跃,天高任鸟飞”,只有海阔天高才得尽情施展。然而回到“祸重乎地”的人间世,乱世无道,哪里有这样的外在条件?“水之积不厚,则其负大舟也无力”,“风之积也不厚,则其负大翼也无力。”(《逍遥游》)
或者可以学“蜩与学鸠”“斥”这类“识时务者为俊杰”之徒,溶入世俗社会,汲汲于功名利禄,求个一官半职,为有国者所役,“翱翔于蓬蒿之间”。然而,“适莽苍者,三而反,腹犹果然……适千里者,三月聚粮”,(《逍遥游》)心造就了不同的世界,沉重、污浊的世俗是无法理解的。老子说过:“上士闻道,勤而行之;中士闻道,若存若亡;下士闻道,大笑之,不笑不足以为道”,[1]因此“之二虫,又何知?”,是轻蔑斥责的语调。陈鼓应论述说:“俗人局量狭小,根本无法想象小天地以外的大世界”[2]
在这个“祸重乎地”的人间世,鲲鹏之志只能束之高阁,又不愿与那些“识时务者为俊杰”之辈同流合污,以免构成身心的双重戕害,那该怎么办呢?明哲保身吗?
《山木》篇中有一段寓言,说庄子带着弟子到山中住在故人家,故人为了款待他们,把一只不会叫的雁杀了,而留下了会叫的。不会叫的雁招惹了谁呢?最后灾祸还是找到它头上。这说明乱世全身免祸十分艰难。孟子曾经说到齐国的隐士陈仲子,这是一个一心想与世隔绝,过自己生活的人,但却做不到。《战国策》中记赵威后问齐国的使臣说,那个“上不臣于王,下不治其家,中不索交诸侯”的陈仲子,你们大王为什么到今天还不把他杀了?”赵威后建议杀陈仲子的理由是“此率民而出于无用者”。(《战国策・齐策》)这是故人家杀不会叫的雁的现实背景。避世隐居以求自保,已经很难做到。
庄子对世道危恶看得太深,因此叹息传统意义上个人是找不到安居之地的,生命在宇宙背景中既是完全孤独无助,那就不必再挣扎着寻找黑暗世道里不可能找到的东西,那么人生在世怎么办?庄子提出一个办法,干脆超脱形体,消除自我,“兼忘天下易,使天兼忘我难”,跳出六合,独立于方域之外,游于无何有之乡,独与天地精神之往来,驰骋于绝对自由的精神王国。一切顺其自然,“物物而不役于物”,“虚几以游世”(《山》篇),不执着于自己。即达到这样一种人生境界:“至人无己,神人无功,圣人无名”。就对社会无所企求,不为外物所累,就可以永远保持绝对自由的状态,就像镜子,物来不迎,物去不送,自然而然的反映。“乘云气,御飞龙,而游乎四海之外”,(《逍遥游》)与天地精神往来,与大道冥合,与宇宙同在。这是一种逍遥无待的至上的生命状态,也是庄子理想主义的生命状态。
参考资料:
[1]《庄子哲学》M王博北京大学出版社,2004年1月;
赵威后问齐使范文4
关键词:水文资料;整编;质量
1 水文资料整编工作中存在的问题
在计算机技术普及之前,水文资料的整编工作都是通过纯手工的方式整编。手工整编这种方式既浪费人力物力,又容易出错,而且资料保存不方便。纸质资料的保存所占的空间不小,而且由于受到材料本身的限制,保存地的环境条件,例如温度、空气湿度等对纸质资料的存放时间影响非常大。一些年代久远的资料,即便一直悉心保存,但在查找的时候依然很不方便。这就是早期水文资料整编工作中最主要的问题。
随着科学技术的发展以及计算机的广泛应用,从2002年开始,水文资料的整编工作终于从纯手工整编这种落后方式转换成几乎全部通过计算机来完成。在手工整编的年代,一个水文监测站的水文资料整编,人均需时大约3到5个月。现在有了计算机的协助,水文站只需要一周的时间便可完成全部的整编工作。除了工作效率得到了极大的提高之外,整编的成本也相应的大幅下降,有效地节约了资源。这与前几代水文工作者的不懈努力是分不开的。
但伴随着计算机应用被加入到水文资料的整编工作之中,对从事整编工作的人员的要求便也随之水涨船高。除了要具备专业知识和辖内水域的充分了解之外,还必须不断学习计算机技术以适应时代要求。
相对于老一辈的水文工作者,新生代的入职人员更符合掌握电脑技术这一条件。但新老两代水文工作者的工作交接过程中也存在着不少的问题。这是由于工作单位中每个工作人员对于水文测验以及资料整编的规范理解以及所掌握的程度各不相同有关。因此人更也是水文资料整编工作中不可避免的一个难题。
2 提高水文资料整编工作质量的措施
2.1 提高水文工作者的素质
水文资料是靠历代水文工作者日复一日年复一年的辛勤劳动总结而成的。因为其过程漫长而且影响因素量大且复杂,因此很容易出现失误或误差。为了提高水文资料整编工作的质量,就必须要提高水文工作者的工作水平以及业务素质。如上文所述,水文工作者除了要学习好专业知识,并时刻保持严谨的工作态度之外,还要与时俱进,不断通过学习来实现自我增值,以适应时代的步伐以及工作的需要。例如时刻关注新的计算机信息,因为新的水文资料整编软件操作方面可能有这方面的要求。此外,新老两代水文工作者之间应该加强沟通交流。老一辈应该把目光放长远,把知识和经验无私的传授给新一代,而新一代则应该虚心听取老一辈工作者的指导,毕竟他们有最为宝贵的经验,这种做法对双方都是有百利而无一害的。
2.2 提高水文资料的准确度
水文资料要经过收集、整理以及制表等诸多步骤,如果其中某一个步骤出了错都会将整个工作组的努力付诸东流。因此在水文资料准确度的确保方面必须要多下功夫。近年来,随着人类活动规模和范围的扩大,工业农业等多方面的发展已经对水文资料的收集造成了极大的影响。所以说,水文工作者在进行水文资料整编工作的时候,必须要把各种影响因素计算入内,要不断的根据实际情况调整或修改测验方案,例如时机的选择、定线的方法等。在职的水文工作者除了要灵活应对,还可以向老一辈的工作者咨询,寻求经验指导。只有各个方面都认真对待,才有可能整编出及格的水文资料。
2.3 认真执行审查程序
在数学的学习中,老师经常要求我们要验算,甚至多次验算以确保计算结果的准确性。如果把水文资料的整编工作比喻成一道算式,那么后续的审查工作就等于是对这道算式进行验算。验算也包括几个步骤。首先要对原始资料进行审查。所谓好的开始是成功的一半,只有确保了原始资料的准确性,日后的整编工作才有可能顺利开展。相反,如果原始资料的准确性得不到保障,那以后的工作中很有可能会发现错误而导致要重新开始,不单浪费人力物力,还严重打击士气。其次是对资料进行合理性检查。这个步骤需要结合往年的资料。将本年的水文资料跟往年的进行对照。一般数据跟以往的数据的偏差不会很大,如降水量、蒸发量等数据,都是很好的参照例子。如果某一数据跟历年的数据出现了很大的偏差,除非是出现反常的自然现象,不然就是资料的整编过程出现了错误。所以说,合理性检查也是对原始资料准确性的一个复查,也是最容易看出错误所在的方法。最后是对整编资料成果进行统一性检查。这是指在资料整编基本完成后,对资料的各个方面,包括文字、图片、表格甚至格式等各个方面的大致检查,旨在保证整份资料的统一性,使其外观上更美观整齐,也同时对资料做最后的检查。
3 结束语
总而言之,在水文资料整编工作的整编、审查、复审、汇编这四个主要的工作阶段中,每一个阶段工作的侧重点都有所不同。要保证水文资料整编工作获得成功,就必须认真对待每一项工作。随着检测环境的不断变化,还有科学技术的日新月异,水文工作者必须严阵以待,与时俱进,灵活应对,好好利用计算机技术带来的便捷,提高水文资料整编工作的质量和效率,为国民经济的稳定发展作出贡献。
参考文献
[1] 丁婕.关于水文资料整编工作的几点体会[J].江淮水利科技,2011,(05).
[2] 时铁彬.水文资料整编工作探析[J].东北水利水电,2011,(10).
[3] 赵威.浅谈水文资料整编与数据库技术[J].才智,2011(24).
赵威后问齐使范文5
[基金项目] 国家自然科学基金项目(81202886,21275169)
[通信作者] *杨丰庆,副教授,博士生导师,Tel:(023)65106615,E-mail:
[作者简介] 王凤琴,硕士研究生,E-mail:
[摘要] 不同形式的血栓性疾病严重威胁人类的健康,阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板聚集类药物是临床上常用的治疗用药。但随着西药抗血小板聚集药物抵抗性及副作用的出现,传统活血化瘀中药的抗血小板聚集研究逐渐成为一个重要方向。血小板是血栓形成的主要参与者之一,作为生物活性材料在活血化瘀中药研究中扮演着重要角色,主要包括中药抗血小板聚集活性评价及其活性成分筛选2个方面。该文针对近年来血小板在活血化瘀中药研究方面的应用进行了综述,为进一步的研究提供参考。
[关键词] 活血化瘀;血小板活化;抗血小板活性评价;活性成分筛选
血瘀证是一类与血液、血液循环有关的病理过程,涉及呼吸、血液、内分泌、循环等多个系统,与心脑血管、肿瘤、糖尿病等多种疾病的发生、发展有关[1]。活血化瘀中药在治疗血瘀证方面具有悠久的历史,常用的活血化瘀中药有上百种[2]。中医将活血化瘀中药大致分为以下几类[3]:和血药(如丹参、丹皮、生地黄、鸡血藤、当归、赤芍等)、活血药(如川芎、红花、蒲黄、益母草、五灵脂、郁金、三七、大黄、泽兰等)及破血药(如水蛭、血竭、三棱、莪术、桃仁等)。现代医药学研究发现,活血化瘀中药主要通过改善血流动力学、血液流变学、抑制血栓形成、抗动脉粥样硬化及心肌缺血、抑制炎症及肿瘤等过程发挥其活血化瘀作用[4]。
血小板是血液的重要组成部分之一,活化后具有黏附、聚集、释放等功能。当血管壁受损,血小板活化处于正常水平时,血小板能正常参与机体凝血机制[5]。同时,当血小板在受到诱导剂刺激时而致使血小板活化过高,血小板黏附性、聚集性、释放及代谢能力增强,此时血小板过度聚集形成血栓并参与炎症反应等。在血小板活化乃至血栓形成过程中,血小板释放二磷酸腺苷(ADP)和5-羟色胺(5-HT)等生物活性物质能进一步促进血小板的聚集和血栓的形成[6-7],这会加剧许多病理过程的发生及发展,如动脉粥样硬化、肿瘤转移、冠心病、脑梗死等。因此,抗血小板药物例如阿司匹林在临床上对于心血管疾病的预防和治疗具有重要的作用。然而,近年来此类药物抵抗性及副作用的出现使得人们急需开发新的药效强、副作用小的抗血小板药物,而活血化瘀中药无疑成为此类研究的热点之一[8]。目前,许多活血化瘀中药已被证明具有抗血小板聚集活性,其中比较有代表性的是红花、丹参、川芎、银杏叶、三七、人参、葛根等[9]。近年来,血小板用于活血化瘀中药的研究主要包括2个方面,一是通过检测中药对血小板黏附、聚集、释放等功能的影响来评价中药的抗血小板活性、推断活血化瘀机制;二是通过考察活血化瘀中药成分与血小板膜受体的作用强弱筛选中药中的潜在活血化瘀活性成分。
1 血小板用于活血化瘀中药抗血小板活性评价
血小板活化程度过高是形成血栓的主要原因之一。血管受损及一些活化诱导剂(胶原、凝血酶、血小板活化因子、二磷酸腺苷等)均能引起血小板的活化。处于活化状态的血小板的黏附性、聚集性增强。黏附性是指血小板与非血小板表面相互黏附,血小板黏附于血管内壁后即发生聚集反应。血小板聚集是指血小板之间的互相黏着,是血栓形成中较为关键的一步。
活化的血小板的物质代谢会发生显著性变化,主要有:①血小板内颗粒释放的特异性物质增加,包括P-选择素(CD62P、血小板α颗粒膜蛋白140),β-血小板球蛋白(β-TG),血小板第4因子(PF4),CD40L或可溶性CD40L(sCD40L),GPⅡb/Ⅲa复合物,5-HT,CD63等;②血小板内花生四烯酸代谢增加,包括血栓素A2(TXA2),血栓素B2(TXB2)及11-脱氢TXB2(11-DH- TXB2);③血小板活胞内第二内信使钙离子上升及环磷酸腺苷(cAMP)下降。在这些物质中,有的是血小板活化时才表达,可以特异性表征血小板的活化水平,如P-选择素是目前最具特异性的表征血小板活化的分子,被认为是活化血小板标志物的金标准;而有些物质能进一步促进血小板聚集及血栓形成,如5-羟色胺能激活血小板并强化胶原、ADP等对血小板聚集的作用。因此,血小板或血浆内的此类物质的量也被广泛用于评价活血化瘀中药的抗血小板聚集活性,并且比血小板黏附性和聚集性实验更为灵敏。
中药抗血小板活性评价一般包括体外实验(in vitro)、活体外或离体实验(ex vivo)及体内实验(in vivo),测试项目包括血小板黏附性、聚集性及相关物质检测,有时还辅助以体内动物血瘀模型实验对评价方法进行验证。活性评价的一般过程是:①实验动物分组给药(体内实验或活体外实验);②取血,制备富血小板血浆(PRP)或血小板悬液(WP),并保持一定的血小板浓度;③PRP(WP)中加入诱导剂,分别测试血小板黏附性及聚集性变化;④用相应的酶免疫测定试剂盒、流式细胞术等方法测试血小板释放物及代谢物的改变;⑤血瘀模型相关参数的观察及测定,主要包括出血时间、凝血时间、凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间、凝血酶时间等。
近年来,许多文献报道了有关通过检测用药后血小板黏附性、聚集性及血小板相关释放物、代谢物的变化来评价中药抗血小板作用及药理机制研究的方法及应用,研究对象包括传统活血化瘀中药活性成分、单味中药提取物(表1)[10-63]、中药复方(表2)[64-83]、中成药(表3)[84-107]。研究对象大多表现出了体外或(和)体内抑制血小板黏附、聚集及释放、代谢活性;同时,相应的活体内药理辅助实验也证明了此类药物的抗血栓作用。甲磺酸胺银杏内酯B是血小板活化因子拮抗剂银杏内酯B的衍生物。刘成鼎等[10]通过比较空白对照组、各剂量组及阳性对照组中家兔血小板黏附性大小及释放物的含量对其抗血小板作用进行了研究。实验结果显示,甲磺酸胺银杏内酯B能抑制胶原引起的血小板黏附,降低血小板活化因子(PAF)引起的5-HT,β-TG及PF4的释放。这说明甲磺酸钠银杏内酯B具有较好的抗血小板活化作用。并且,相比于银杏内酯B,甲磺酸胺银杏内酯B具有较好的水溶性,可开发为注射液,在一定程度上解决临床上银杏内酯B使用受限的问题。桃红四物汤具有较好的活血化瘀作用,韩岚等[66]采用旋转玻球法、比浊法、酶联免疫吸附法分别测定桃红四物汤对正常及造模血瘀大鼠的血小板黏附性、聚集性及释放物质的变化。结果显示,桃红四物汤能有效地抑制正常大鼠血小板黏附及ADP和肾上腺素诱导的血小板聚集,降低造模大鼠血浆内vWF,TXB2,GMP-140的含量及TXB2/6-keto-PGF1α比值。说明桃红四物汤对血小板活化过程中黏附、聚集及释放3个阶段均有一定的抑制作用,并由此推断,桃红四物汤的抗血小板活化活性与其能够降低血小板vWF及GMP-140含量,抑制TXB2生成,调节TXB2/6-keto-PGF1α平衡有关。在诸多相似的研究中,香橼[31]、黑豆[62]、西芹[63]等食材也表现出抗血小板活化及抑制血栓形成活性。
2 血小板用于活血化瘀中药潜在活性成分色谱法筛选
受体理论认为:药物发挥药效的前提是药物与受体的特异性结合。药物的亲和性(与受体的结合能力)一定程度上反映了药物的药效强弱。基于此,血小板作为附有多靶点的生物介质被逐渐用于活血化瘀中药中抗血小板活性成分的筛选研究。
目前常用的方法是一种离线的血小板膜固相色谱法[108](即固相萃取结合色谱分析法):首先,建立中药提取物的高效液相色谱(HPLC)指纹图谱;然后,保持生物活性的离体血小板用中药提取物在适宜温度下孵育一段时间,离心过滤;对未结合成分的洗脱;破坏血小板释放与血小板结合成分,离心过滤,用相同的色谱条件分析与血小板结合的成分;最后,对比中药提取物的HPLC指纹图谱,确定与血小板结合的成分。通常情况下,该方法亦结合质谱技术(MS)对成分进行结构鉴定。
Yu等[109]用血小板膜固相色谱法研究脉络宁注射液中的活性成分,筛选出5个能和血小板有较强结合作用的物质:新绿原酸、咖啡酸、异绿原酸及它们的异构体。用流式细胞术测定结果显示咖啡酸能显著抑制P-选择素的表达。Wang等[110]用血小板膜固相色谱法研究三七中的抗血小板聚集活性成分,筛选出5个能与血小板特异作用的成分,其中4个被确认为腺苷、鸟苷、人参皂苷Rh1及人参皂苷F1,并且通过血小板聚集实验验证了三七中的腺苷和鸟苷有抗血小板聚集的活性。由此说明固相色谱法筛选活血化瘀中药活性成分具有一定的可靠性。另外,贾俊[111]、赵黄刚[112]、樊宏伟[113]等用类似的方法筛选分析了红花、三七及丹参提取物的潜在抗血小板聚集活性成分(表4)。
血小板电色谱法作为一种在线分离分析技术也用于活血化瘀中药的筛选。吕瑞等[114]用物理吸附法将血小板部分涂覆在毛细管内壁上,测定血小板在不同涂覆长度时毛细管内的淌度变化计算中药丹参水提物和三七乙醇提取物中的成分与血小板的结合常数,结合常数的大小反映成分与血小板结合能力的大小及抗血小板活性的大小。结果显示,三七醇提物中的腺苷的结合常数较大,这与以往有关腺苷抗血小板聚集活性的研究相吻合,说明血小板能有效地用于电色谱法筛选中药抗血小板活性成分。在该研究方法中,血小板通过物理吸附法被固定在毛细管内壁,最大限度地保留了其生物活性;采用部分涂覆的方法能显著提高电渗流,提高分析 效率。涂层血小板电色谱法结合了毛细管亲和电泳和电色谱的优点,能够直观地表现药物与血小板作用的动力学参数,是一种比较有应用前景的活血化瘀中药活性成分筛选方法(表4)。
3 血小板在活血化瘀中药研究中存在的问题
3.1 活性评价方面 目前,活血化瘀中药抗血小板活性评价研究已经取得一定的进展。大量的实验结果论证了一些常见活血化瘀中药、复方及成分的抗血栓机制[8]。同时,该方法还用于研究一些没有文献记载但在民间确有疗效的中药的抗血小板活性。如李静等[115]通过研究发现香椿子正丁醇提取物能抑制凝血酶引起的血小板细胞内钙离子浓度上升及血小板膜GPⅡb/Ⅲa受体表达,并可以初步推测该抑制作用与其抗凝血及抗血栓作用相关。但是,活血化瘀中药抗血小板药理研究还存在一些不足:①黏附性和聚集性测试不灵敏,目前多数抗血小板聚集测试仍采用传统的比浊法,而此方法受血样因素影响大,在反映中药血小板聚集性方面不够灵敏;②药理研究主要在药效的观察方面,分子水平药理机制的研究较少[8];③机制研究方面仅仅是通过观察检测推断药理机制,有待于进一步的严密实验验证。如研究结果[116]显示人参皂苷Rg1能抑制大鼠血小板聚集,但血小板内cAMP没有变化,并依此推断人参皂苷不是通过升高血小板内cAMP含量来抑制血小板活性,诸如此类的结论尚待进一步深入的研究。
3.2 色谱法筛选活性成分方面 血小板作为介质用于色谱法活血化瘀中药抗血小板活性成分研究是一种在受体理论指导下的快速、高效活性物质追踪方法,已较为成功地用于三七、丹参、红花等活血化瘀中药潜在活性成分的筛选中,但是此方面的应用还存在一些不足:①血小板在用于色谱法筛选活血化瘀中药活性成分主要集中在血小板膜固相色谱法。在此方法中,药物筛选过程和物质分离鉴定过程是分开的,不能反映血小板和药物作用的动力学参数[117],无法直接反映不同成分之间的相对活性大小,药物的作用效果仍需进一步的药理实验验证。生物色谱是近年来发展起来的一种在线分析药物与受体特异性作用的技术,已有红细胞、血管内皮细胞、白细胞、巨噬细胞、心肌细胞等活细胞及细胞膜用于中药活性成分筛选研究[117],但鲜有血小板在此技术上的应用。所以,血小板作为一种活性生物材料也有待于在生物色谱法筛选活血化瘀中药方面得到发展及应用。②用涂层毛细管电谱法测定了丹参水提物及三七醇提物与血小板的结合常数,是血小板用于在线药物分析的初步尝试。但实验结果和以往研究还有不相符的地方,方法条件等问题还有待改进。基于血小板膜受体生理活性及已有的血小板筛选分析方法,可以展开血小板在生物色谱或毛细管亲和色谱方面的应用研究,为活血化瘀中药筛选及药理活性研究提供方法学基础。
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