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中药新药范文1
[关键词]抗抑郁药； 新药研发； 抗抑郁中药； 抗抑郁天然药物
抑郁症是一种危害严重的心境障碍。目前，世界上约有35亿人患有抑郁症，瑞典的发病率为616%，美国为445%，中国为302%[1]，然而每10万人中的精神病医生数量瑞典为4142，美国为779，而中国仅仅为153，表明国内对于抑郁症的治疗并不理想。最新的全球疾病负担调查显示，按照疾病所致伤残引起的健康寿命损失年（YLD）来计算疾病负担的话，抑郁症造成的健康寿命损失年为7 640万年，占总的疾病负担的103%[23]。因此，如何有效地防治抑郁症以及研发具有优良抗抑郁作用的新药不仅仅是医药工作者的研究重点，同时对于保护人类健康有着非常重要的意义。
1已上市抗抑郁药物
11抗抑郁西药
目前国内外上市的抗抑郁西药按照不同作用机制主要分为7类。即三环类药物（TCAs）、单胺氧化酶抑制类药物（MAOIs）、5HT再摄取抑制（SSRIs）、NE再摄取抑制（NaRIs）、NE、5HT双重再摄取抑制剂（SNRIs）、NE和特异性5HT能抗抑郁（NaSSAs）、5HT受体阻滞剂（SRIs）等[4]。
类别代表药物分代TCAs丙咪嗪、阿米替林、氯丙咪嗪、地昔帕明第一代MAOIs苯乙肼、帕吉林、吗氯贝胺SSRIs氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、氟伏沙明第二代SRIs曲唑酮、奈法作痛、阿莫沙平NaRIs瑞波西汀、米安色林第三代SNRIs文拉法辛、度洛西汀NaSSAs米氮平
目前上市的抗抑郁西药种类和机制有限，且都有一定的不足，如存在副作用，在治疗抑郁症的同时也威胁着患者身体其他功能的健康，或起效慢、有效率不高等。临床上在选用西药去治疗抑郁症时候要综合考虑治疗有效率、作用机制、选用剂量、副作用、药物相互作用等因素，并且对于一些复杂的抑郁症如双相多相抑郁、一种或多种疾病和抑郁的共病得不到理想的改善。
12抗抑郁天然药物
正是由于现有西药的缺陷和市场需求的紧迫性，国内外学者将目光转移到中草药的提取物，近年来发现了许多有抗抑郁作用的天然药物。
121路优泰贯叶连翘是藤黄科金丝桃属植物，在欧洲又名圣约翰草，是目前国内外学者研究最深入的抗抑郁植物药，其提取物是由德国威玛舒培博士药厂上市的抗抑郁药路优泰的主要成分，对单胺类神经递质的再摄取均有一定的抑制作用，还能改善抑郁伴发的焦虑情绪和睡眠障碍[5]。
122巴戟天寡糖巴戟天是双子叶茜草科巴戟天属的植物，有研究表明巴戟天醇可以显著降低大、小鼠强迫游泳实验的不动时间，表明巴戟天醇有一定的抗抑郁活性[6]；巴戟天寡糖对多种抑郁症动物模型都有较好的改善作用，可能是通过增加中枢神经系统5HT的浓度以及提高脑区神经营养因子的表达来发挥抗抑郁作用的[7]。目前，巴戟天寡糖胶囊已在北京同仁堂作为抗抑郁药物上市。
123莉芙敏片黑升麻，原产于北美东部，最早被北美原住居民用来治疗多种疾病，尤其是妇科疾病[8]。近年临床研究证实，黑升麻根茎异丙醇提取物莉芙敏，对于更年期综合征有着很好的改善效果，临床实验表明莉芙敏联用帕罗西汀可改善患者围绝经期症状，患者烦躁焦虑和抑郁症状也明显改善，效果优于单用莉芙敏，且安全性较好[9]。目前，莉芙敏片由德国夏菩天然药物制药公司生产上市，适应症为主要针对女性更年期抑郁等症状的治疗。
124复方八维甲睾酮胶囊人参，为五加科多年生草本植物，《神农本草经》中把人参列为上品，有“主补五脏，安精神，定魂魄，止@悸”的描述。有研究表明[10]，人参总皂苷对小鼠自主活动无显著影响，能明显对抗2种“行为绝望”模型小鼠的绝望行为，明显缩短不动时间。复方八维甲睾酮胶囊，由人参皂苷、维生素和氧化锌等21种有效成分组成，适应症为更年期综合症，症见抑郁、性格改变、孤僻多疑、失眠多梦等，已由海南绿岛制药有限公司生产上市。
由此可见，上市的抗抑郁天然药物较少，上市时间还不长，有关不良反应和副作用的报道较少，安全性可能优于西药，但有效性并未有较大突破。
13抗抑郁中药复方
中药复方适宜干预轻中度抑郁症，如逍遥散在改善CUMS大鼠抑郁样症状的同时，有着改善抑郁症鉴症、副作用小、复燃率低等特点。其中，从经典中医方剂的基础研究出发，阐明抗抑郁药效物质和作用机制，是研发现代抗抑郁中药新药的思路之一。目前，在药品说明书中的功能与主治上明确治疗抑郁的上市中药复方有4个。
131舒肝解郁胶囊由贯叶金丝桃和刺五加组成的中药复方制剂，为国家食品药品管理局于2008年批准的第一个用于临床治疗轻中度抑郁症的中药，目前由成都康弘药业集团股份有限公司生产上市。动物实验表明[11]，舒肝解郁胶囊能显著改善CUMS结合孤养诱导的抑郁模型大鼠的抑郁症状，其疗效与氟西汀相当，其抗抑郁机制可能为能够增加大鼠海马和mPFC区的pCREB和BNDF的表达，促进抑郁模型大鼠海马区神经细胞损伤的修复和或新生，重新调节神经递质水平有关。临床试验表明[12]，基于汉密尔顿抑郁量表评估，舒肝解郁胶囊组总有效率680%，安慰剂组290%；基于中医证候评估，舒肝解郁胶囊组有效率为590%，安慰剂胶囊组有效率为237%，舒肝解郁胶囊的抗抑郁疗效优于安慰剂，安全性与安慰剂相当。
132金香疏肝片上海双基药业有限公司自主研发的中药6类新药，由柴胡、香附、枳壳等12味常用中药组成，具有疏肝健脾、解郁安神之效，已经上市。药效学研究证明其对药物诱发的抑郁症有治疗作用，具有抗行为绝望作用，并有一定的保护和增强学习记忆功能。Ⅰ，Ⅱ期临床研究初步证明其治疗抑郁症（肝郁脾虚证）安全、有效[13]，2016年正在进行Ⅳ期临床试验。
133舒眠胶囊于2012年批准由贵州大隆药业有限责任公司生产，由酸枣仁（炒）、柴胡（酒炒）、白芍等8味中药组成，疏肝解郁，宁心安神，用于抑郁症睡眠障碍的治疗。临床试验表明[14]，舒眠胶囊联合帕罗西汀治疗抑郁症睡眠障碍优于单用帕罗西汀，且不增加ADR发生率，依从性好。
134安乐胶囊由柴胡、当归、川芎等8味中药组成，舒肝解郁，用于精神抑郁，失眠等适应症，由葫芦岛国帝药业有限责任公司生产上市。
由此可见，在说明书中明确适应症为抑郁症的上市中药复方较少，上市时间不长，更多是在适应症加入对于抑郁的中医辨证描述，体现出自己的一些特色，如安神、改善睡眠等。
2正处于新药研发阶段中药
目前，我国正处于新药研发阶段的抗抑郁中成药有舒郁胶囊、太子神悦胶囊、舒解乐颗粒、栀郁安神颗粒、解郁胶囊、消郁安神胶囊、贯郁解忧胶囊、安郁沛勃胶囊、优欣定胶囊、奥生乐赛胶囊等10个品种。另外，还有文献、专利等报道正在新药发现阶段的一些中药或天然药物。
张潇等：抗抑郁中药新药研发进展21舒郁胶囊
吉林修正药业开发的中药6类新药，2015年正在进行Ⅱ期临床试验。主要由柴胡皂苷、芍药苷、香附挥发油等组成，具有疏肝解郁、调畅情志的作用。动物实验研究表明：舒郁胶囊可有效纠正抑郁症模型大鼠（CUMS）的抑郁改变，海马中5HTR1A 介导的PKACREB 信号通路可能是作用靶点之一[15]；在血管性抑郁模型大鼠上可能具有抗血管性抑郁作用，其作用机制可能与降低大鼠脑内 5HT1AR，D2R，α2AR及 Apo E4 表达有关[16]。
22太子神悦胶囊
新疆华春投资集团有限公司开发的中药5类新药，于2014年开始进行Ⅲ期临床试验。文献报道其适用于轻、中度抑郁症，优先推荐用于气阴不足、心脾两虚证的患者[17]。在临床试验中，太子神悦胶囊显现出了治疗中度抑郁症的安全性和有效性。其治疗效果不但与目前常用的西药相当，而且副作用小、安全性好，凸显出其在治疗抑郁症方面的优越性[18]。
23消郁安神胶囊
重庆市中药研究院开发的中药6类新药，2013年开始进行Ⅱ期临床试验。其重用酸枣仁，佐以西洋参、茯神、远志、生地、知母、广藿香、石菖蒲等多味中药组成，用养肝血、舒肝气，益心脾、清虚热、安神除烦之法组成基础方拟治疗抑郁症。动物实验表明消郁安神胶囊能使抑郁模型大鼠（CUMS）的抑郁行为明显减少，机制可能与抗炎，抗氧化，减轻海马神经的损伤有关[19]。
24栀郁安神颗粒
北京同仁堂健康药业股份有限公司开发的中药62类新药，是以藤黄科植物贯叶金丝桃为主要原料制成的一种颗粒剂[20]，于2014年完成Ⅱ，Ⅲ期临床试验。主用于肝郁化火所致抑郁症，症见精神抑郁，心烦不宁，胸胁胀满，食欲不振，善太息，失眠或多梦，头痛目赤耳鸣，口苦咽干，大便秘结。
25优欣定胶囊
上海中药创新研究中心开发的我国精神类领域中第一个源于中药的1类单体化合物新药，是以人参类植物为原料经过半合成方法而获得[21]，2014年已完成Ⅰ期临床试验，2015年正在进行Ⅱ期临床试验。大量的临床前试验证明，优欣定具有高度的抗抑郁活性且与现有的抗抑郁药物不同的作用机制，其通过激活神经细胞的AKT激酶系统而达到神经细胞保护并有促进神经发生的作用，该作用机制与对抑郁症发病机制的最新研究甚为吻合。
26奥生乐赛特胶囊
中国科学院昆明动物研究所、昆明晶镖生物科技有限公司共同承担研发的中药1类新药，为首次从传统中药中发现具有显著抗抑郁作用的非含氮类天然小分子酚苷类活性成分[22]，2015年已完成Ⅰ期临床试验，2016年正在进行Ⅱ期临床试验。药效学研究表明奥生乐赛特抗抑郁症药效确切，作用机制新颖，有抗应激和调控突触可塑性的突出等特点，且可提高学习记忆能力。
27解郁胶囊
华润三九医药股份有限公司研制的中药5类新药，主要由紫苏叶提取物组成，已于2014年完成Ⅰ期临床试验。动物实验表明解郁胶囊可以改善抑郁模型小鼠的行为学表现，可改善抑郁模型小鼠海马神经元的形态结构，增加海马突触树棘突的密度，其通过加抑郁模型大鼠海马BNDF蛋白及CREB，AKT，GSK3β的磷酸化，从而对海马突触可塑性进行适当的调节，可能是其抗抑郁作用的分子机制之一[23]。
28贯郁解忧胶囊
南京立业制药股份有限公司研发的中药6类新药，2014年开始进行Ⅱ期临床试验。具有疏肝解郁、宁心安神的作用，主要用于中医辨证属肝郁脾虚证，症见忧郁不畅，胸闷胁胀，善太息，失眠多梦，脘痞，嗳气频作，不思饮食，月不调，舌淡，苔薄白，脉弦。
29安郁沛勃胶囊
苏州、上海颐华生物医药有限公司开发，2014年已完成Ⅰ期临床试验，2015年正在进行Ⅱ期临床试验。
210舒解乐颗粒
四川科伦药业股份有限公司开发，2014年在Ⅱa期探索性临床试验基础上，进一步评价舒解乐颗粒治疗轻、中度抑郁症（肝郁证）的有效性及安全性，为Ⅲ期临床试验提供依据。
综上，目前抗抑郁中成药在新药申报注册分类上，主要分为单体1类、有效部位5类和复方6类3种情况，趋向多样化；在辨证施治各有侧重，如疏肝、安神、宁心、健脾、清热、益气等；在药物组成上，主要集中于柴胡、贯叶金丝桃、人参等热点中药；在针对治疗抑郁程度上，虽未针对重度抑郁症，但针对轻中度抑郁症更加符合中医药早期干预复杂疾病的要求；在各自的特色上，进入临床阶段的抗抑郁中药在药效、作用机制、适应症、安全性、分子结构等方面都有着自己独特的一面。因此如何开发出具有自己独特特点的抗抑郁新药，走出中医药治疗复杂疑难疾病的特色之路，是以后抗抑郁新药研发的大趋势。
3处于新药发现阶段的抗抑郁中药
中医药在防治抑郁症方面有着丰富的经验，从中草药中寻找和研制具有良好抗抑郁作用的药物，一直以来都在受到研究者的重视，近几年来从中药中研发抗抑郁药物的基础研究、专利、文献报道都在逐年增多。
31越鞠丸
由苍术、香附、川芎、神曲、栀子组成，临床上广泛以此方为基础，加减变化治疗原发性抑郁症，中风后抑郁症，更年期抑郁症，以及不同程度睡眠障碍的不寐证，均有显著疗效[24]。动物实验表明，越鞠丸石油醚部位对其小鼠悬尾的行为绝望行为产生快速抗抑郁作用，机制可能与 BDNF 及其受体 TrkB 的激活相关[25]。
32甘麦大枣汤
甘麦大枣汤可以改善CUMS模型大鼠抑郁行为，并揭示这一改善作用可能是通过影响脑区单胺类神经递质的含量来发挥抗抑郁作用。并有研究表明，甘麦大枣汤治疗抑郁症的中医机理为补益心肝脾肺之气，调和气血而精神治、悲忧解[26]。
33柴胡疏肝散
柴胡疏肝散能够改善CUMS模型大鼠的抑郁状态，通过代谢组学技术分析得出，柴胡疏肝散可能是通过调节糖、氨基酸、脂质的代谢发挥抗抑郁作用；另外，研究表明柴胡舒肝散有着对消化系统的改善作用，如可增加慢性激怒应激大鼠胃窦平滑肌动力和改善脑肠肽水平，有可能在抗抑郁治疗上发挥着重要作用[27]。
34四逆散
通过CUMS和FST试验，表明四逆散具有显著的抗抑郁作用；网络药理学研究表明四逆散的315个化学成分中有263个能够作用于抑郁症的19个靶点，通过调控第二信使G蛋白偶联受体转导通路、cAMP环核苷酸系统、神经系统及其递质、免疫炎症反应、神经内分泌、钙离子及其他离子转运等多途径、多靶点发挥抗抑郁作用[28]。
35开心散
刘屏等研究发现，开心散能够有效减少FST试验中大、小鼠的不动时间，可以显著增多5HTP诱导的小鼠甩头次数，可明显改善 CMS大鼠的抑郁行为，表明其具有确切的抗抑郁作用。其多成分、多途径、多靶点的其抗抑郁作用主要集中在影响单胺类神经递质、神经营养因子和神经细胞保护作用方面[29]。
36复方柴归方
为古方逍遥散经过药效学筛选、化学成分指纹图谱分析、临床实验化裁得到，由柴胡、当归、白术、白芍、甘草、薄荷6味中药组成。多种抑郁模型试验结果表明复方柴归方具有显著的抗抑郁作用[3031]；且柴归给药后无文拉法辛在治疗抑郁症的同时有引起大鼠排便粒数减少和含水量下降、胃肠功能降低、降低等副作用，并在一定程度上能增强大鼠胃排空和肠蠕动功能和改善抑郁大鼠降低和障碍现象；可明显改善CUMS抑郁大鼠伴发的焦虑情绪与学习和记忆能力下降；无停药反弹现象并能一定程度上降低抑郁二次发作的复燃率。结合代谢组学、网络药理学等组学技术发现其潜在抗抑郁靶点可能和神经递质转运体、代谢酶和受体、HPA/T/G 轴分泌激素、免疫相关因子等相关[32]。
综上，抗抑郁中药研发主要来源于古方或从临床经验中挖掘，如逍遥散、开心散、半夏厚朴汤、百合地黄汤等，在治疗抑郁症中充分体现了中药多靶点、多机制协同作用及整体调节等特点，这些将会是抗抑郁中药新药研发的源泉。
4结语和展望
抑郁症是一种常见且易被忽略的精神疾病，医学界认为大多数人在一生的某个时段中都会患有抑郁症，区别在于症状轻重而已。因此，抑郁症作为一种复杂的重大疑难精神疾病，未来抗抑郁药发展机会众多。
首先，数据显示我国抑郁症患者人数已经达到了9 000万，然而在国内抑郁症并未引起重视，治疗比例只有10%[33]，2011年我国抗抑郁药市场销售额为261亿元，仅占全球销售额的2%，这也表明目前我国抗抑郁药市场有着巨大的开发空间，是一个没有被充分开发的“金矿市场”；其次，我国国内现有抗抑郁药物品种少、缺少复方制剂产品、缺少相关衍生物产品、缺少高端剂型[34]；最后，国家政策开始支持，在2015年6月，卫计委等部门联合的《全国精神卫生工作规划（2015―2020年）》中提到，我国抑郁症治疗率要在现有基础上提高50%，各地普遍开展抑郁症等常见精神障碍防治，未来5年我国将建立健全省市县三级精神卫生健康机构，70%以上的县设有精神障碍康复机构。
总之，在刚性需求和政策支持下，我国在对抗抑郁药物的研发上以及抗抑郁药物的市场价值上仍有很大的挖掘空间。本文针对目前已上市的抗抑郁西药、天然药物和中药复方制剂的现状，以及处于新药研发阶段、新药发现阶段的抗抑郁中药进行了综述，发现尽管目前临床正在应用或正在研发的抗抑郁药物种类越来越多，但是大多还是仅仅局限于缓解和改善抑郁症状的角度。考虑到抑郁症作为一种重大疑难疾病，是一种全身心的疾病，仅仅靠单一的针对抑郁症状的治，虽然的确会有着确切的抗抑郁效果，但是这种高选择的药物作用在复杂系统疾病上，往往会引发该疾病系统中另一相关蛋白的激活，进而产生各种毒副作用、耐药性等等。因此，未来抗抑郁药物研发的趋势在于要开发在具有明确抗抑郁药效基础上，或有着自己独特药效特点，或有着新型的抗抑郁作用机制，或针对特殊病情，或有着新的适应症，或具备副作用相对较小、多靶点、多功效等优点，这样的新药才会有着广阔的市场前景。
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中药新药范文2
关键词 中药新药 研究开发 现状 方法
一、现状
美国辉瑞公司生产治疗男性功能障碍的药物??“伟哥”，一些乐观的预测甚至认为它年销售额能达到创纪录的110亿美元。伟哥自1998年3月获美国FDA批准以来，风靡世界，说明新药可获取几乎是无限的高额利润。即使深知一类创新药在发达国家耗时10～12年，耗资2亿美元以上，且高风险，世界各大跨国公司仍然投入其年营业额的15%～20%研究开发新药［1，2］。
中药研究开发是国际热门课题：国际市场每年药用植物及制品(包括保健品等)的交易额超过300亿美元。日本是较重视中药研究开发的国家，年销售额达1500亿日元。美国国会1994年批准了把草药列为《饮食补充剂》的法案之后，1997年又制定了“植物药在美批准法”(草案)，不再要求草药产品是已知结构的单体纯品，而可以是成分固定、疗效稳定、安全可靠的复方混合制剂。德国在欧洲是传统药年销售额最大国家，达22亿美元［2］。德国Dr Schwabe生产的银杏叶提取物制剂Tebonine(促进脑血管循环)年销售额超过1亿美元，银杏叶及其制剂仅在欧洲市场年销售额就达几亿美元；德国宝灵家大药厂则是新型植化产品的主要开发者，开发喜树碱系列、莨菪胺类和育享宾等产品；其它德国公司还在开发山梗菜碱(可帮助戒烟)以及一种可用于合成抗抑郁药和抗老年痴呆症新药的中间体“槟榔碱”。在东亚国家中印度植物中开发出若干种有药用价值的新成分，胡黄连中提取的“胡黄连素”，用于治疗漫性乙肝，以及来自巴戟天根的一种新型成分“bacoside”，作为增智药品，用于提高人的记忆力［3］。
我国的中药新药研究开发已走上科学化、规范化、标准化和法制化的轨道。至今已有1141种中药新药通过注册，其中一类新药占11.5%，二类占6.5%，三、四类各占40%，五类占2%。反映新药研制水平的一二类新药的数量明显偏少；对于三类新药的研制也多相重复，忽视了发展创新、基础研究及科研水平的提高；研制的整体水平不高，低水平重复现象严重［4］。尽管如此，新药仍取得了很高的经济效益，占整个药品销售额10%以上，利润大约在20%以上，1997年年销售额超过1亿元的中药新药50个品种以上。从野生植物黄花蒿分离抗疟有效成分青蒿素对急性脑疟疗效较好，是新型结构的抗疟药；为提高抗疟效价，进行了大量结构改造工作，成功地研制出蒿甲醚、双氢青蒿素、青蒿烷酯等新型衍生物，此药被国际认可，引起了广泛注意。抗早孕药天花粉和男用避孕药棉酚也受到国内外重视。
中药的发展前景十分广阔，已受到世界的瞩目。中国已向美国FDA进行了首次的复方中药注册申请，并分别于1997年12月和1998年3月通过了“复方丹参滴丸”和“银杏灵”新药临床研究(IND)预审，实现了中药的历史性突破［5］，随之而来将会有更多成熟的中药品种进入世界。
二、面向21世纪中药新药研究、开发的思考
1. 加强天然产物活性成分研究，从中寻找一类新药
1805年从阿片中分离出吗啡标志着单体化合物作为新药来源时期开始。近年来，从天然产物中研究开发新药，最引人瞩目的成果当算紫杉醇，1992年批准上市，作为治疗卵巢癌的首选药物。近70年来，我国先后研制出70余种高特新药广泛应用于临床，其中，两个举世公认的具有划时代意义的麻黄素和青蒿素，都是从我国常用中药发掘出来的。对天然药物进行深入的化学与生理活性的研究，从而发现临床上有用的原型药物，存在着极大的机遇，发现具有开发前景的新类型结构化合物作为先导化合物，经结构修饰和改造，寻找疗效更高、结构更为简单，并且便于大生产的、安全有效的候选化合物，再经临床验证判断这个化合物是否能成为新药而上市。据报道，现在临床用药一半来自天然产物及其衍生物。如吗啡研究发展了异喹啉类生物碱的研究，导致了镇痛药杜冷丁的发现。我国学者从实践中总结了宝贵经验，归纳上升到理论(1)生物同型基取代说，(2)活性成分相结合，(3)受体假说，(4)药物潜伏化，(5)中草药有效化学成分配位化学学说，并获得一些成果。总之，从以上多种途径拓展了由中草药有效成分创新的广阔领域，成功率高。它是当今摆脱我国西药研究以仿制为主的被动局面的出路所在。此外，有关近代生物转化和生物合成理论和技术，也应认真汲取，以开阔新药研制思路［6］。
2. 进行新药的二次开发
对过去研究方面得出的一些不太成熟的成果进行系统的学习和总结，选择有潜力的苗头进行二次开发。从分离出混合组分作为药物的可以进一步把各个单体分开，分别检验其疗效，然后或者单用，或者用化学单体组方。如抗感染的双黄连和抗风湿性关节炎的白芍总甙［1］。又如最近报道的常用中药黄芪通过系统成分分析，从黄芪总皂甙分离出21种成分，其中黄芪皂甙Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ治疗心力衰竭有效，以黄芪皂甙Ⅳ疗效最佳，可能成为新型的非洋地黄类强心药物。又据最近信息，美、韩从高丽参发现一种全新成分人参甙Rf，可能作为新型非成瘾性高效止痛剂［6］。
3. 从古方、验方研究开发中药新药
古方、验方通常是千百年来临床经验总结，许多方剂疗效确切，这是我国的优势，是新药研究的前提。从临床、药理证明青黛是治疗慢性粒细胞白血病“当归芦荟丸”的有效单味药，从中分得有效成分靛玉红，再经结构改造合成了“异靛甲”，其疗效更高，毒性更小。陈竺教授等对民间用于治疗淋巴结核、皮肤癌等有效的验方(含砒霜、轻粉、蟾酥)逐一筛选，从复方到单味中药砒霜，又到化学纯三氧化二砷，终于研制成功“以毒攻毒”的“癌灵一号”注射液，创造了白血病临床治疗的“人间奇迹”。
4. 加强中药有效部位研究，提高中药新药研制水平
中药新药范文3
[关键词]中药复方;组方设计;新药研发
Drug design ideas and methods of Chinese herb prescriptions
REN Jun-guo， LIU Jian-xun*
（Institute of Basic Medical Sciences of Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences，
Beijing Key Laboratory of Pharmacology of Chinese Materia， Beijing 100091， China）
[Abstract]The new drug of Chinese herbal prescription， which is the best carrier for the syndrome differentiation and treatment of Chinese medicine and is the main form of the new drug research and development， plays a very important role in the new drug research and development. Although there are many sources of the prescriptions， whether it can become a new drug， the necessity， rationality and science of the prescriptions are the key to develop the new drug.In this article， aiming at the key issues in prescriptions design， the source， classification， composition design of new drug of Chinese herbal prescriptions are discussed， and provide a useful reference for research and development of new drugs.
[Key words]Chinese herbal prescription; prescription design; new drug research and development
doi：10.4268/cjcmm20151716
中药复方是中医临床用药的主要形式，也是中药复方新药研发的源泉。从目前中药新药的研发的现状来看，由于中药复方新药不仅体现了中医辨证论治的特点，还与国际上新药研发的“鸡尾酒疗法”<sup>[1]</sup>或“固定剂量组合”<sup>[2]</sup>的研发趋势一致，中药复方新药的研发在中药新药领域占据着比较大的比例，据统计，占2008―2013年中药新药注册数量的85.76%<sup>[3]</sup>。2008年国家食品药品监督管理局（SFDA）颁发的《中药注册管理补充规定》第5条规定：中药复方制剂应在中医药理论指导下组方，其处方组成包括中药饮片（药材）、提取物、有效部位及有效成分<sup>[4]</sup>。因此，中药复方新药的关键是组方，即如何在中医药理论指导下，组成一个有效、安全、质量可控的复方，则成为中药复方新药研发的关键科学问题。
1中药复方新药的分类
目前，有关中药复方新药的分类有许多种不同的提法，其主要的是2002年SFDA颁布的《中药、天然药物分类及申报资料要求》中的注册分类标准，在实际研发过程中，也有专家学者根据中药复方新药的某种特点提出了新的分类方法。
1.1SFDA中药复方新药注册分类2002年SFDA颁布的《中药、天然药物分类及申报资料要求》中明确指出复方新药主要指“未在国内上市销售的中药、天然药物制成的复方制剂”<sup>[5]</sup>，主要包括3类：①传统中药复方制剂;②现代中药复方制剂;③天然药物复方制剂。由于③完全脱离了传统中医药学的理论指导，中药只是作为活性物质的来源，该类复方已失去了中药的内涵，因此，仅①和②属于中药复方新药的范畴。
传统中药复方制剂是指在中医药理论指导下的组方，如古方、经典方、经验方等，其功能主治用传统中医术语表述，药材必须具有法定标准，其主治病证必须是国家中成药标准中未收载的，并以传统工艺（保持传统的治疗疾病的物质基础不变的工艺）制成的复方制剂。
现代中药复方制剂是指在中医药理论指导下组方，功能主治用现代医学术语表述，药材可以是传统或非传统药材，且以非传统工艺制成的复方制剂。其中非传统药材包括天然药物、有效成分或化学药品。
1.2依据主治的中药复方新药分类辨证论治、病证结合是目前中医临床治疗疾病的主要模式，相应产生了以证候为主或病证结合为主的2种中药复方组方方法，反映在中药复方新药研发上，就形成了根据主治的不同，形成了中药复方新药的分类方法。主要有证候中药复方新药和病证结合中药复方新药2种<sup>[6]</sup>。
证候中药复方制剂（新药）是指在中医药理论指导下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的病或症状的中药复方制剂。
病证结合中药复方制剂（新药）是指中医药理论指导下，结合现代医药学理论，针对现代医学的疾病与中医的证候为治疗对象的中药复方制剂，其功能用中医专业术语表述、主治以现代医学疾病与中医证候相结合的方式表述。
1.3依据药效成分组成的中药复方新药分类中药复方发挥药效的物质基础是其组成中药含有的与其主治相关的有效成分，由于中药复方新药的提取、制剂工艺不同，中药复方新药所含的有效成分的种类与含量存在明显的差异，据此，有学者在组分中药的基础上提出复方组分中药的概念，其他则与此区分。
第418次香山科学会议“组分中药研讨会”上对组分中药的定义是：组分中药是指以中医药理论为基础，遵循中药方剂的配伍理论与原则，由有效组分或有效部位配伍而成的现代中药<sup>[7]</sup>。可以是单味药的组分，也可以是复方的组分。复方组分中药则是将2种或多种中药材的有效组分提取出来，在中医药理论指导下，将这些有效组分组方配伍并制备成复方中药制剂<sup>[8]</sup>。由于组分中药的药效成分基本明确，作用机制相对清楚，临床适应症比较确切，而且针对性强、安全有效，质量可控，成为中药复方新药的一个新的研究方向。
2中药复方新药的组方来源
中药复方新药的组方来源途径比较多，但分析归纳后，主要有以下几种：有些来源于古方、经典方，有些源于中医临床应用经验的验方，有些源于药理研究的科研方等。
2.1源于古方、经典方的中药复方制剂古方、经典方是指数千年来中医临床所沿用的经典方、古方，该类复方有长期临床应用的历史和经验，其疗效相对确切，但其临床应用多是加减方，固定组成的古方、经典方的临床疗效仍有待确证。
2.2源于验方的中药复方制剂验方是指中医临床实践检验的确有疗效的复方，有些是在古方的基础上化裁而来，有些是祖传经验方，有些在是中医药理论指导下并经临床应用的基础上组成的经验方。此类处方的有效性有一定的临床应用基础，但临床验方的组成不确定，中药的剂量变化浮动较大。
2.3源于科研方的中药复方制剂此类复方多是指在中药有效部位（有效成分）的研究基础上，依据现代药理学的研究成果，结合疾病发病机制的研究进展进行的组方。此类处方的组方依据多缺乏中医药理论及临床应用经验的支持。
2.4源于数据挖掘的中药复方制剂此类复方主要是指采用数据挖掘技术，对数据库中名老中医医案、验方、古方等进行数据挖掘，从数据中寻找复方的组方配伍规律，确定相应的复方。此类处方的组方多缺乏临床应用经验与实验数据的支持。
3中药复方新药组方设计思路
中药复方新药的最大特点就是配伍，就是体现“方有合群之妙用”，就是减毒、增效。因此，中药复方新药组方设计就是在中医药理论指导下，结合现代医学理论，在中医古方、经典方、验方、科研方等不同复方来源的基础上，以中药复方新药的研发为导向，发现并优化中药复方，最终得到新的有效的中药复方，为下一步的新药研发奠定良好的基础。
为此，作者在中药复方新药的研发过程中，依据中医临床理、法、药、方的辨证论治过程，提出了中药复方新药组方设计的思路<sup>[9]</sup>，见图1。此研究思路，不仅适用传统的中药复方新药，也适用于现代中药复方新药，对于复方组分中药同样适合。
4中药复方新药组方设计方法
中药复方新药与其他新药研发一样，最关键的就是有效、安全、质量可控，在上述研究思路的指导下，笔者针对新药的具体要求，提出了几种中药复方新药组方的设计方法，具体如下。
4.1中医临床循证的中药组方设计近年来，中医循证医学的研究越来越多，但以中药新药为研究对象的研究多集中于中药新药的临床疗效评价（GCP）或中药上市后再评价，而以中药新药处方筛选优化为研究目标的中医临床循证医学研究比较少。作者所在团队在进行国家重大新药创制项目降糖消脂颗粒的研究中，以中医临床循证医学研究为指导，开展了中药处方-循证研究-组方优化等反复的临床组方筛选优化，建立了基于中医临床循证的中药新药组方的方法。此方法主要适合源于古方、经典方、验方的中药复方新药研发。
4.2中药药效循证的中药组方优化随着中药药理学研究的不断发展，通过正交设计、均匀设计等数理方法，以药效学指标为评价标准的中药组方优化的研究不断涌现。但此种研究技术多以单一或多目标的药理学指标为标准，忽视了中医药的理论特征，筛选优化的中药新药复方在动物实验中具有非常好的药效，但在临床试验中往往没有理想的结果。为此，以治疗冠心病痰瘀互结证的祛瘀化痰通脉颗粒的研发为范例，以中医药理论为指导，与中医临床紧密结合，以中药药效循证研究为手段，建立了以中药药效实验为主的中药组方优化方法<sup>[9]</sup>。此方法主要适合源于数据挖掘、科研的中药复方新药研发。
4.3中医药生物信息学的中药组方优化生物信息学技术的飞速发展使中医药信息学的发展也进入了一个新的时期，以历代中医文献数据库、当代临床数据库、现代生物信息数据库等为数据源，采用关联规则、复杂网络、复杂系统熵聚类等数据挖掘技术，研究中医组方用药规律、中药组方组效关系，开展中药组方优化研究，成为目前中药新药研究中的亮点<sup>[10-11]</sup>。但此类方法最大的缺点是虚拟技术，必须与临床、实验紧密结合，才能获得验证，同时，此类研究技术获得的组方太宽泛，目标性不强。
4.4靶位筛选的中药组方优化紧密结合中医临床用药规律，以病变部位为研究靶位，运用中药有效成分组织分布分析技术，发现进入靶位的中药有效成分，结合中医临床辨证论治理论，按照中药复方新药技术要求，依据中药组方原则组成候选复方，进一步结合药效学实验，开展中药组方优化研究，开展中药靶位筛选的组方优化研究<sup>[12]</sup>。此法在作者所在团队承担的国家重大新药创制专项“基于靶位筛选的中药新药――通络清脑注射粉针的研发”得到了应用。
总之，中药复方新药作为中药新药研发的重要组成部分，是当前乃至今后中药新药研发的重点，它极大体现了中医的优势与特色。中药复方组方是中药复方新药研发的第一步，是决定中药复方新药研发成功与失败的关键。中药复方组方本身是一个复杂的系统工程，涉及中医临床、中药药理、中药化学、中药药代、生物信息学等多个学科，已经引起了人们的关注<sup>[13]</sup>。今后，相信以中药复方新药研发为导向，不断创新思路，充分考虑中药复方的特点和我国中药复方新药的研究现状，以中医药理论为指导，结合现代医学理论，中药复方组方设计的研究会不断深入，必将进一步促进中药复方新药的研发。
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中药新药范文4
科研：关键问题实现突破
由西苑医院副院长刘建勋带领的课题组，在进行中药复方物质基础研究中，先根据目前现状和存在的问题，提出了“中药复方指征药效物质基础”的新概念，符合中医药特点，有助于中药复方在临床合理应用，有助于中药复方的现代化和国际化。
“目前国内研究现状仍有不足，一方面，中药复方本就含有数十种甚至上百种成分，对这些成分有效性的确定，及其交互作用的影响，仍是中药复方药效物质基础研究的关键科学问题。另一方面，如何用现代科学技术手段确定有效成分的体内过程，使中药复方能为国际市场所接受，还尚有一段距离。”说起这项研究，刘建勋感触颇深。
为了研究中药复方的起效成分，针对中药多成分复杂体系，课题组采用了与临床疾病密切相关的动物模型和相同的给药途径，并通过在线微透析和液质联用等分析技术，结合血清药理学、靶器官药理学和细胞药理学等方法和指标，获取吸收入血或靶器官的指纹成分图谱、药效谱及实时相关数据，以分析出中药复方中的起效成分。
同时，为解决中药复方的配伍问题，项目组建立了中药复方配伍机制的研究方法。首先运用中药复方指征成分的有效性研究，做有效成分的鉴定。然后比较配伍组方与各组成成分对药效指标的影响，分析比较其药理作用和各个成分变化之间的相关性，从而明确中药复方发挥功效的有效成分配伍机制。
创新：去繁留精提高效率
在“中药复方指征药效物质基础”的新概念指导下，课题组结合中医药特点，通过多成分的药代动力学（PK）和多指标的药效学（PD）进行同步研究，确定出中药复方的指征成分，科学阐释中药复方发挥功效的物质基础及其作用机理。
中药复方由于成分复杂且含量较低，作用途径及作用机理难以确定，因此药物与药效之间的相互关系并不清晰。刘建勋介绍，现代实验研究中存在动物个体间的差异、数据样本量和体内发挥药效与血浓度不同步等问题。为进一步研究各种成分在体内的作用，项目组以双参通冠方和维脑康为研究对象，根据中医理论和中药复方的特点，建立了基于稳健变换、基线漂移处理、有效性判断和差值分析等分析方法和数学模型，较好解决了中药多成分、多药效指标相关性分析的关键科学问题。
“这种研究思路的创新点在于突破了以往的研究模式，先证明成分有效再做成分鉴定，最后验证。”刘建勋举例，分析服药后的实验动物，观察其诸如血压、心率等生物指标的变化，通过数学模型进行成分和生物指标的分析，从而确定哪些成分在哪些指标上有作用，再用现代分析方法对有影响的成分确认，而不随药理指标变化的成分会随之排除。
这种研究体系通过对PK和PD相关性同步研究，省略了繁复的中药复方有效成分体内外筛选，提高了研究效率，为中药复方的深入研究提供更多信息。
成果：及时转化研发新药
课题组将实验研究结果进一步应用于临床，在国内首次对中药新药丹参多酚酸盐进行了临床药代动力学研究。刘建勋解释，在临床实验中筛选健康和血瘀证志愿受试者，通过检测血浆与尿液中丹参多酚酸盐的含量变化情况，发现丹参多酚酸盐在血瘀证患者中的药代特征与健康受试者明显不同，并以此为依据制定了其临床应用方案。
注射用丹参多酚酸盐于2005年获得新药证书，这是国内首个在临床进行PK和PD评价的中药新药。在中药复方指征药效物质基础研究思路的指导下，课题组又相继进行了双参通冠方、奥沙恩注射液、塞络通胶囊和通络救脑冻干粉针4个中药复方新药的研发，积累了丰富的科技成果转化经验。
本刊评议：
中药复方的定义：
定义1： 中药复方是指由两味或两味以上药味组成，有相对规定性的加工方法和使用方法，针对相对确定的病证而设的方剂，是中医方剂的主体组成部分
源自： 试论中药复方的开发研究 《陕西中医》 2004年 焦振廉
中药新药范文5
[关键词] 澳大利亚；登记药物；流程；中药新药
近年来由于澳大利亚对中医药理论和疗效的逐渐认可和接受，使中医药作为替代和补充医学治疗蓬勃兴旺发展，成为中药在西方的主要出口国之一[1]。澳大利亚药品管理局（Therapeutic Goods Administration， TGA）是中药申请注册登记的主管部门，1991年通过的《医药用品法案》（Therapeutic Goods Acts）就医疗用品立法、研究开发、价格控制、临床研究、生产许可证发放等多个方面做出了具体的说明[2]。TGA对中药的管理分2种[3]，一种为注册药品（registered medicine），另一种为登记（列册）药品（listed medicine）。申请药品登记，不需提供上市前的药品有效性的证明。但是在注明其医疗用途方面则有一定的限制，必须遵循《药品广告条例》（Therapeutic Goods Advertising Code）的规定，并不得含有被列入《药物和毒物标准统一目录》的成分。无论是申请药品注册，还是登记药品的生产厂商，必须符合澳大利亚的《药品生产质量管理规范法》（Code of Good Manufacturing Practice， CGMP），并通过TGA的认证。近年来近百种中药制品都以登记药品的形式进行药物注册。澳大利亚登记（列册）药物流程多适合与中药5和6类新药的研发和申请注册。本文就澳大利亚登记（列册）药物的申请和评估流程做一简单概述，从中借鉴其长处和优点，推动我国中药制品评审标准的进一步发展并得到世界不同国家卫生机构的认同，促进中药的国际化和现代化。
1 概述
登记（列册）药品在澳大利亚作为一个重要的药物分类，包含绝大部分辅助药物，其风险较低。申请登记的药品可以由一种或多种药物成分以特定的剂量组成。根据澳大利亚1990年《药品管理法案》，药物成分可以是化学物质、维生素或矿物质、氨基酸或植物提取物等。在登记药品申请过程中，首先需要提供所有关于药物成分安全性研究的资料进行初步审查，时间大概2周。待资料审查通过后，这些安全性资料的影印本随后递交至毒理学专家进行安全性的评估。同时申请者准备递交的申请资料，申请资料主要涵盖药物成分的详细说明、药理学和毒理学研究、治疗声明、药品剂型和副作用。
2 药物成分方面
药物成分的详细说明主要包括成分的描述、化学结构、生产的CMP情况、常用鉴定步骤、纯度检测、稳定性和其他国家监管状况等方面。在这一部分中应列出药物成分已知所有的同义名，包括常用名和商品名。药物成分的主要化学结构，特别是具有药理活性，导致新成分作用，以及有可能产生已知化学反应的结构应当说明。草药、维生素或矿物质成分化学结构如果有可能也应当提供。对于生产非处方药品中药物成分的外国厂家来说，不是必须提供GMP证据。但是如果有这种证据存在则作为药物成分质量附加支持材料提供。用于识别或检测药物成分的所有方法如薄层色谱、高效液相等都必须提供影印件，每一种方法都必须提供可靠的数据。同样必须提供最近3个批次药物成分的分析证书以明确显示其特异性（包括出现的杂质在内）。在药物成分纯度检测中，需要提供用于微生物、残留物、杂质等检测方法，并能够充分证实药物纯度，可以作为每个成分特异性的检测。所有的纯度分析方法都必须提供可靠的数据。在药物成分应用的稳定性检测中，掺入上市药品前后应描述药物成分的稳定性（适当情况下），包括与其他药物成分混合及掺入不同剂量情况下对稳定性的影响，在适当情况下应提供储存实验数据。对于药物成分在新西兰、加拿大、美国、欧共体或英国等国家中应用的情况，应提供监管的细节。这些细节应当包括药物成分是否作为治疗目的（允许的声明）、饮食补充或食品来规范。应当注意药物成分作为食品应用有助于安全性评价，但无法说明其在治疗目的上的有效性。同时还应提供药物成分在海外登记、应用或批准的所有确切的专用名称。
3 药理毒理方面
在药理与毒理学研究中，首先是非人体药理和毒理学，指药物成分在体外或动物或其他实验室研究的细节。应当明确指出对药物成分的研究是否以推荐的形式或其他形式来进行。相关的参考应当引用并提供此引用的全文影印件。如果初始研究工作以除英文外的其他一种语言公开发表则必须提供有资质的翻译。如果应用文献检索，那么应当注明文件“检索文献-供参考”。 此外提供的资料应当注明检索是否系统、检索的数据库、检索的标准、检索的结果以及结果摘要。其次是人体研究，递交与药物成分相关（如果有），特别是与推荐应用相关的人体临床研究、试验或流行病学研究/数据。应当明确指出，对药物成分的研究是否以推荐的形式或其他形式来进行。新药物成分推荐的剂量是否与提供的临床研究中记录的剂量一致，如果不一致应对更改给予解释。相关的参考应当引用并提供引用的全文影印件。如果初始研究工作以除英文外的其他任何一种语言公开发表则必须提供有资质的翻译。文献检索应注明文件“检索的文献-供参考”。 此外提供的资料应当注明检索是否系统、检索数据库、检索标准、检索结果以及结果摘要。第三，药物成分的相对安全性将通过安全性评价以确定拟采用的说明和声明。根据《药品广告条例》，如果一个含有新药物成分的药品拟采用的声明被禁止使用，那么这个药品需要注册，即使药物成分适合于纳入登记药品中。此外，应提供与治疗相关的证据，包括传统的补充医学证据，即提供传统应用的药物成分在特定情形下的证据。如果药物成分在传统上与其他成分共同使用，应当提供细节。如果补充医学证据应用史短于传统证据，则需要被其他证据支持，这包括其他国家的监管状况，药物成分的证据如上描述。在儿童与孕妇中传统应用证据也应当注明药物成分对该组人群是否建议使用。值得注意的是传统应用指由传统医学体系中的医生对药物成分的运用，这种运用得到广泛的认可，代表许多医生在长期实践中经验的积累。药物成分有效剂型、剂量、应用方法和说明也同样认可，药物成分特征非常清楚。补充医学是指预防或减轻疾病，保持健康状态的治疗方案，不需要依赖于西方医学的有效证据。
4 其他方面
对拟采用的药品剂型应提供含有药物成分的药品的剂型详细资料。拟采用的剂型、剂量（最大和最小）、给药途径、服药频次和药量计算基础都应提供。剂量应与特定的剂型相关并以上述人体临床研究为基础。
在副作用的标识方面，应当注明潜在可疑的副作用。应当注明检索数据库和其他资料的来源。除非有证据显示，一般认为药物成分不适用于孕妇或哺乳期妇女、儿童应用。推荐儿童用法应全面显示对不同年龄段儿童的安全性。除非有针对儿童的安全性证据，否则含有药物成分的药品都要求带有警示，如“不推荐X年龄以下的儿童使用”（X通常指12岁）。除非有针对孕妇或哺乳期妇女的安全性证据，否则含有药物成分的药品都要求带有警示：“不推荐孕妇或哺乳期妇女使用”。另外针对滥用药物的消费者，如应用剂量超过推荐剂量的若干倍，或应用相关的拮抗药品的消费者的风险也应当注明。
包含以上内容的申请资料递交TGA后，TGA评估递交的资料并单独进行毒理学等研究，在此环节无确定的时间范围，大概在12～24周。TGA完成研究后将申请资料和TGA研究报告递交至替代医药评价委员会（Complementary Medicines Evaluation Committee， CMEC）进行讨论，CMEC将建议TGA是否接受这种药物成分。如果药物成分被接受，TGA随后将通过这种药物成分列入可接受的成分目录中。一旦这种药物成分纳入目录之中，则有可能在随后药品递交申请中包含这一新的药物成分。
5 总结与启示
通过以上可知，补充替代医药多归属于登记类（列册）药物。澳大利亚对其的管理登记经历了一个长期的发展过程[4]。尽管登记药物相对的低风险性使其申请并未有注册类药物严格，仅需要提供有效性证据支持其适应症。但是澳大利亚对登记药物从药物成分、药理和毒理学评价、治疗声明、药品剂型及副作用等多方面同样执行了严格的规定。每一部分科学而详细的规范值得中药新药研究者借鉴。首先登记药物申请在药理与毒理学研究中将临床前研究同人体研究结合，将原始研究与文献检索实行区分，由此可以对药物药效与安全的可靠性进行客观评价。其次是更加注重药物的毒理研究保证列册药物的安全性[5]，药物的毒理实验由特定的部门单独完成，保证结果的准确和可靠。第三，为了避免药物上市后夸大适应症，虚假宣传等情况的发生，《药品广告条例》成为专门指导上市药品宣传销售行为规范的准则，有利于消费者客观实事求是的对待中药的疗效，杜绝欺诈现象的发生[6-7]。第四，在副作用的标识中采用举证倒置的思路，即除非有明显的证据显示，一般认为药物成分不适用于孕妇或哺乳期妇女，儿童应用。有效的保护特殊人群药物应用的安全性。目前我国中药新药的研发还存在诸多的问题，需要不断地发展和完善。借鉴澳大利亚登记（列册）药物申请和评估流程，在中药新药研发过程中对于中药中的多种活性成分应当进行更为详细的说明，包括化学结构、鉴定和纯度检测方法、活性成分之间相互作用的稳定性以及中药主要成分在其他国家的监管情况等方面。对于中药复方制剂也应当规定指标成分的含量限度范围，对其含量限度范围与药效和毒理之间的关联性应当做进一步的研究，这些都应该提供尽可能详尽的资料。此外在中药新药研究过程中应特别注重特殊人群，如孕妇和儿童的用药安全性研究，这是国内诸多中药新药研发机构不能忽略的问题。因此中药新药不仅在临床前研究更应注重药物对于特殊人群的安全性评价；在新药上市后也应继续对特殊人群用药进行跟踪和随访，对其安全性进行长期评估。在此特别需要指出的是，我国中药新药研究的理论指导、实践操作、研发环境和管理条件等方面的综合实际情况与澳大利亚的列册药物申请要求有很大的差别，完全按照列册药物申请流程完全不符合我国国情。但是可以看出，中药新药的研究和发展还有很大的提升空间，需要结合现代科学技术在长期实践中不断的创新和提升。同时开展同先进国家药物评价、注册即上市后规范等的学术交流，促进中药国际化、现代化的发展。
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Enlightenment of drug application and evaluation procedures of medicines
registered （listed） in Australia on studies of new traditional Chinese medicines
REN Jian-xun， LIU Jian-xun*
（Beijing Key Laboratory of Chinese Materia Pharmacology， Institute of Basic Medical Sciences of Xiyuan Hospital，
China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100091， China）
[Abstract] Modern and international studies on new traditional Chinese medicines are the main trend of the development of traditional Chinese medicines at present. In Australia， new traditional Chinese medicines refer to complementary medicines， which are mainly registered and launched as listed medicines. The application documents of registered （listed） medicines in Australia mainly cover detailed description of active pharmaceutical ingredients， pharmacological and toxicological studies， dosage form and adverse effects. Each part has detailed specifications and instructions， which helps ensure that applicants could accurately understand the requirements in application for registering （listing） medicines， and provides very important reference to the studies and development of new traditional Chinese medicines in China.
中药新药范文6
[关键词]中药新药;有效成分新药;有效部位新药;经典名方;研究思路
Discovery， research and development forinnovative drug of traditional
Chinese medicine under new situations
TU Peng-fei*， JIANG Yong， GUO Xiao-yu
（State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs， School of Pharmaceutical Sciences， Peking University， Beijing 100191， China）
[Abstract]Referring to the rapiddeveloped life science and the higher requirements for the approval of innovative Chinese drugsin recent years， this paperdescribedsystematicallythe discovery， research and development （R&D） approaches for the innovative Chinese drugs under the new situation from the following five aspects， i.e.， active components discovered from TCMs， the discovery of effective fractions of TCMs and their formulae， the R&D of TCM innovative drugs based on famous classic prescriptions and famous Chinese patent drugs， and the transformation of clinical effective prescriptions，on the basis of analysing the advantages of innovative drugs derived from natural products based on TCM theories and the problems existed in current R&D of new TCM drugs. Moreover， five suggestions are also given for the rapid development of TCM innovative drugs in China. All these will provide reference for the R&D of TCM innovative drugs.
[Key words]innovative Chinese drugs; new drug of active component; new drug of effective fractions; famous classic prescription; research approach
doi：10.4268/cjcmm20151718
我国自1985年开始实施《药品管理法》以来，至今已有30年的历史。我国的药品研发和注册几经波折，逐步走上正规的渠道，尤其是中药新药的研发与注册。由于没有国际上可借鉴的经验，从新药的发现、研发和注册基本上都是在探索中提高，在混乱中规范。由于众所周知的历史原因，2007年以后，国家食品药品监督管理部门对药品的注册进行了大幅度的调整。近年来，中药新药的研发水平有了明显的提高，而国家药品审评对新药的要求则更高。随着药品审评要求的逐步严格，特别是中药新药审评从临床非劣效性向优效性的转变，使得原来中药新药只要进入临床试验，就能获得批准的局面一去不复返，如很多中药新药在申报生产中被退审。同时，随着生命科学的发展，人类对疾病的认识也由原来的是否有病向是否健康转变，从而对药物的认识也发生了明显转变，已由原来的治疗疾病向保护健康转变，随着转化医学的发展，如何将临床有效的方剂转化成为新药，也是当前急需解决的问题。因此，在当前新的形势下，如何进行中药创新药物的发现和研发，是当前中药新药研发急需解决的问题。本文在分析基于中医药理论和天然产物资源的创新药物发现的优势以及当前中药新药研发存在的问题的基础上，系统介绍在新形势下，如何进行中药创新药物的发现与研发，以期为中药新药的发现与研发提供一些思路。本文内容纯属作者个人观点，仅供读者。
1基于中医药理论和天然资源的创新药物发现的优势
1.1完整的中医药理论和丰富的临床实践
中医药为中华民族长期与疾病斗争的智慧结晶，具有完整的理论体系和丰富的临床实践，为中华民族的繁衍和健康做出了巨大的贡献。1 000多种常用中药和浩瀚的古今方剂都是临床长期实践的产物，具有确切的疗效和较高的安全性，是中药创新药物发现不可多得的资源。在中医药理论指导下进行合理组方，更为中药新药的发现提供了广阔的空间。
1.2丰富的民族民间药物
我国为多民族国家，很多少数民族生活在偏远的山区，其疾病的治疗基本上靠当地的草医草药，形成了很多特色的民族药物。民族药物除了藏药、蒙药、维药、傣药有文字记载，其他基本上没有文字记载，一般靠口述相传。口述相传药物的特点是处方较小或单方、药效强、起效快、有毒或峻烈药物的大量使用，是有效成分或有效部位新药发现的重要源泉。我国地域广阔，地理环境复杂，很多山区和偏远地区的人民治疗疾病也基本上靠当地的草医草药，形成很多特色的民间药物。与民族药物相似，民间药物也多数口述相传。据不完全统计，我国有民族民间药物近万种，加上灵活变化的方剂，为创新药物的发现提供了非常丰富的资源。
1.3植物、动物、微生物长期进化的产物
天然产物是植物、动物和微生物长期适应环境或与天敌斗争中不断进化形成的代谢产物，一般都具有生理作用，只不过人类尚未发现而已。因此，从天然产物中发现活性成分或创新药物的几率明显高于合成化合物。
1.4天然化合物的结构多样性和类药性
天然化合物具有明显的结构多样性，这些化合物很难凭空设计，通过化学方法也很难合成，如抗癌天然产物中的紫杉醇、喜树碱、长春碱等。同时，多数天然产物具有类药性（drug-like），是筛选活性先导化合物的重要资源。
2当前中药新药研发存在的主要问题
2.1立题依据不充分
随着新药研发的不断发展和药品审评的逐步严格，立题依据已成为新药能否通过审评的重要因素之一。立题依据不充分主要包括：① 中药复方新药的临床依据不充分。中药复方新药，处方多数来源于临床，其研发是一个从临床到实验室，再到临床的过程，这也是中药新药研发的特色之一。但是长期以来申报的中药复方新药，其立题依据中多数仅仅说明处方来源于某某大夫或某某医院，缺乏临床试验数据，更不要说规范化的临床研究资料，因此，尽管是临床处方，但仍然存在立题依据不足的问题。②有效部位或有效成分新药缺乏筛选和新药发现的过程。对于有效部位或有效成分新药，主要是通过现代药理活性筛选发现的新药，其有效部位或有效成分的筛选非常重要，这也是国际上一贯推行的作为药物尽可能采用活性最强、毒性最小的药用物质的原则，所以药物筛选是新药发现的最重要的环节。而目前申报的多数有效部位或有效成分新药是直接以文献作为线索进入研发的新药，其本身没有新药筛选的过程。因此，一些新药，尤其是有效部位新药的退审，主要是缺乏有效部位确定的依据。③有效成分新药药代动力学（PK）不支持。由于中药主要来源于植物和动物，其所含成分与人类食物中所含成分的结构类型相似，人类在长期的进化过程中对这些成分形成了抵御吸收或快速代谢的能力，因此，中药成分普遍存在着生物利用度低或体内易于代谢等问题，这也是导致近年来一些有效成分新药退审的重要原因。④安全性存在问题。总体来说，中药普遍安全性较高。但也有一些中药，尤其是有效成分或有效部位新药，由于其含量较高，在体内的暴露量也易达到较高的水平，长期用药易出现肝脏或肾脏等脏器毒性。对此，我们认为作为一个有效的药物或具有生理作用的物质，其毒性或副作用是不可避免的，这也是中医常说的“是药三分毒”，因此，评价药物的安全性，关键是利大于弊，还是弊大于利。但长期以来由于片面的宣传，“中药无毒”已深入人心，所以现在在药品审评中对中药的安全性要求可能过高。
2.2基础研究严重缺乏
随着科学技术的快速发展和药品研发水平的逐步提升，阐明中药复杂体系的化学成分和主要成分的作用机制从技术上已经不是问题，因此，审评人员对新药的要求尤其是有效成分和有效部位新药的要求，也由10年前的主要成分基本清楚、药效明确，向现今的主要成分明确、作用机制和体内过程基本清楚转变。但在我国基础研究和新药研发是严重脱节的，多数中药新药基本没有基础研究的工作，更不要谈化学成分明确、作用机制和体内过程清楚的问题了，这也是我国新药研发长期处于低水平徘徊的重要原因。
2.3难以通过优效性评价
按照现代医学指标进行评价，多数中药的作用相对较弱、起效缓慢，故临床疗效采用优效性评价，很难得到满意的结果，加之目前申报生产的新药，其临床试验多数是按照非劣效性设计的，因此，近年来多数新药在申报生产时不能通过。
3新形势下中药创新药物的发现与研发
基于当前化学和生命科学的快速发展以及不断提升的中药新药审评技术要求，结合中药的特点和优势，针对不同类别中药新药的发现和研发，提出以下研究思路。
3.1基于中药资源的活性化合物发现
中药具有长期的临床使用历史，以疗效确切、安全性高闻名全球，是我国发现活性化合物的独特资源。80多年来，从传统中药中发现了麻黄素、小檗碱、青蒿素、芦丁、五味子甲素、延胡索乙素、川芎嗪、青藤碱、甘草酸等至今仍在临床一线使用的药物;从民族民间药物中也发现了如石杉碱甲、丁苯酞、胡椒碱（抗癫灵）、灯盏乙素、山栀苷甲酯、8-O-乙酰山栀苷甲酯、胡黄连苷Ⅰ、胡黄连苷Ⅱ、蟾毒灵、雷公藤甲素和乙素等药物或国际上关注的活性化合物。即使在化学和生物学得到快速发展的今天，从中药中发现活性先导化合物和创新药物仍然不失为一条命中率较高的快速途径。
基于中药资源的活性化合物的发现思路，见图1。
为了提升基于中药资源的活性化合物的发现效率，全面促进我国创新药物的研发水平，当前必须解决以下关键问题。
3.1.1建立中药成分的快速识别与高效分离技术中药化学成分研究已有80多年的历史，多数中药的化学成分已经进行过研究，现在再进行研究，分离鉴定的多数是已知化合物，造成大量的重复工作。为了提高中药化学成分的研究效率和新化合物发现的几率，必须建立中药成分的快速识别技术。当前快速发展的LC-MSn技术为中药成分的快速识别提供了强有力的手段，当务之急是采用LC-MSn建立常用中药化学成分数据库，为中药成分的快速识别提供技术支撑。
尽管现代色谱技术发展很快，但由于中药成分的复杂性和微量性，中药成分的分离仍然是中药活性成分研究的瓶颈，至今研究人员的多数时间仍然耗费在化合物的分离上。当前一方面需要不断研制针对各类天然产物的色谱填料，同时，需要大力发展不同填料的多维色谱技术，特别是处理量较大的工业色谱技术，提高化合物的分离效率。
3.1.2建立微量天然产物活性高效筛选技术天然产物在植物、动物和微生物中一般都含量很低，其分离的化合物多数属于微量成分，得到的量多数在10 mg以下，有些甚至不到1 mg。如何利用这些微量的化合物进行广泛的生物活性筛选，是当前天然产物活性筛选急需解决的关键技术之一。基于靶酶和细胞系的高通量筛选技术一定程度上解决了微量天然产物的高效筛选问题，但仍然需要提高筛选灵敏度、降低样品用量;近年来出现的微流控芯片技术将为微量天然产物的筛选提供一个高效的筛选方法。
3.1.3建立全国规模化的天然产物库数量庞大的样品是活性化合物和创新药物发现的源泉，国际上大型制药企业一般都拥有数量达到上百万个化合物的样品库，而我国的制药企业由于长期依赖于仿制，极少有企业建立样品库，仅有的几家拥有样品库的企业，其样品的数量也很少，特别是天然产物的数量则更少。当前我国拥有的天然化合物的数量很少，而且基本上分散于各个课题组，其保藏条件、管理水平都很低，更谈不上信息化，重复筛选现象非常严重。尽管在“十一五”期间重大新药创制专项资助了几家样品库建设，但这些样品库建设是由科研单位或高校承担，实际上建在哪个单位，就成为哪个单位的私有财产，不能发挥服务于全国的作用，况且这些样品库的样品数量仍然很少，部分样品只有名字，没有实物。我国如果要真正发展创新药物，必须从国家层面建立一个面向全国、信息化的样品库，尤其是天然产物样品库，为全国提供样品服务。这个样品库必须是独立的第三方，其本身只是从全球收集样品，管理样品（包括每个样品活性筛选的信息），为科研单位提供样品，而自身不能从事筛选或科学研究。
3.1.4建立服务全国的药物筛选第三方平台药物筛选是一项涉及细胞培养、模型建立、化合物筛选、活性评估、初步安全性评价、专家决策的系统工程，是活性先导化合物和创新药物发现的必需过程。在国际上，一个制药企业的新药创制能力，基本上由其药物筛选的模型和筛选水平决定，因此，欧美日等发达国家的制药企业都特别重视药物筛选体系的建立。但在我国至今尚无一家制药企业建立实质意义上的药物筛选体系，我国的活性化合物和创新药物的发现基本上仍然依靠高校和科研单位。对于药物筛选平台的建设，我国政府也非常重视，从20世纪80年代后期就开始在中国科学院上海药物研究所、中国医学科学院药物研究所、北京大学医学部（原北京医科大学）等单位建立药物筛选平台;“十一五”重大新药创制专项也对筛选中心建设进行了重点支持。但由于这些筛选中心建立在各研究单位，由于运行经费、管理体制、人员等多方面的原因，这些筛选中心无法正常地为全国提供筛选服务。于是，各个单位甚至课题组都自己建立药物筛选平台，这些筛选平台一般模型少，筛选技术和评价体系都不够专业，难以得到可信的结果，这种局面，既浪费大量的资源，也难以有效地发现活性化合物或创新药物。对此，我们应该发挥社会主义的举国体制优势，建立服务全国的第三方药物筛选平台。该筛选平台自身不能从事新药研究，只能为全国提供化合物活性筛选服务，并通过专家组给出专业的评价报告。一方面为全国提供筛选服务，另一方面不断积累化合物的筛选和活性信息，避免重复筛选，也避免一些单位或个人的恶意造假。美国的NIH就是一个很好的榜样，他们不仅为本国提供筛选服务，而且为全球提供筛选服务，实际上对他们来说，巨大的收获是获得了庞大的化合物活性数据。因此，如果能够建立第三方药物筛选服务平台，不仅大大提升我国药物筛选和创新药物发现的水平，而且能够大大降低药物筛选的成本，是一项一举多得的举措。
3.2中药有效部位及其复方制剂的发现
随着中药基础研究的不断深入和中药现代化的发展，常用中药的有效成分基本得到阐明，中药成分的分离纯化技术得到快速提升，并实现工业化，中药有效成分、有效部位的分离纯化已逐步成为常规技术。分离纯化有效部位或有效成分，除去无效、低效或有毒成分，降低服用剂量，告别中药制剂的黑大粗已成为现代中药发展的必然趋势。既保持中药多成分整体作用，又体现中药现代化研究成果的有效部位及其复方制剂新药的发现和研发已成为中药创新药物研发的重要方向。三七总皂苷（注射用血栓通）、人参总皂苷、薯蓣总皂苷（地奥心血康胶囊）、蒺藜总皂苷、银杏叶提取物、银杏叶总内酯、雷公藤提取物、黄芩提取物、苁蓉总苷、丹参总酚酸及其盐、红花总黄色素、黄芪多糖、香菇多糖等一批有效部位新药的注册上市并产生巨大的经济效益，即说明有效部位新药拥有的巨大发展潜力。
有效部位及其复方制剂新药的发现及其研发思路，见图2。
在有效部位及其复方制剂新药的研发上，获得结构明确成分含量达到50%以上的有效部位提取物及建立相应的提取、纯化工艺，是新药研发成功与否的关键问题。目前常用中药的有效部位基本明确，每个研发单位在进行常用中药有效部位新药的研发过程中，都必须对其有效部位的制备工艺、质量标准甚至药效和安全性进行系统研究，一方面造成工艺和质量标准千差万别，水平高低相差明显，另一方面也浪费大量的人力物力，如前期批准上市或申报的红花总黄色素、三七总皂苷、丹参总酚酸及其盐、银杏总酮酯等都是数家企业研制，其工艺和质量标准都存在着明显的差别。为了全面提升中药有效部位及其复方制剂新药的研发水平，建议国家组织有关课题组对有效部位基本明确的100种常用中药材的有效部位的制备工艺、质量标准、主要药效学和安全性进行研究，建立常用中药有效部位提取物的质量标准，并收入《中国药典》。如果该目标能够实现，制药企业直接使用标准化的有效部位研发新药或组成复方制剂，不仅大大节约新药的研发成本，同时也将推动我国中成药向有效成分明确、质量可控、服用剂量小、剂型先进的现代中药发展，大大促进中药现代化和国际化。
3.3基于经典名方的中药创新药物的研发
经典名方是祖国医药留给现代人类的宝贵遗产，以其确切的疗效和较高的安全性，数百年、数千年传承，经久不衰。对经典名方进行传承和创新，既是人类健康事业的需要，也是我们的责任。六味地黄丸系列、大活络丸、逍遥丸系列、大承气系列、小金丸、石斛夜光丸、安宫牛黄丸、生脉系列、云南白药系列、漳州片仔癀系列等以经典名方为基础开发的制剂，至今仍然是公认的名优中成药。因此，采用现代科技对经典名方及其根据现代人类疾病和生存环境进行调整的加减方进行开发，今天乃至将来仍然是中药新药研发的重要方向。
为了提升基于经典名方的创新药物的研发水平，应该对其药效物质、体内过程和作用机制进行深入研究，在此基础上，建立先进的提取和精制工艺，国际水平的质量标准，将其研制成为工艺和制剂先进、服用剂量小、疗效确切、安全性高、药效物质基本明确、作用机制基本清楚、质量稳定可控的现代中药，实现基于6类新药，高于6类新药的目标。不能再像现在的一些中成药大品种，销售好了，再去补基础研究的课，应该将该做的功课都做在前面。
基于经典名方的中药创新药物研发思路，见图3。
3.4基于名优中成药的创新药物研发
名优中成药在临床长期使用，具有确切的疗效和很高的知名度。但目前市场上的多数名优中成药都是早年开发的产品，其生产工艺落后、服用剂量大、质量控制水平低、基础研究和规范化临床研究严重缺乏，严重影响了名优中成药的临床使用和市场进一步开拓。对名优中成药进行系统的物质基础和作用机理，在此基础上，将名优中成药研制成为药效物质和作用机理清楚、剂型先进、服用剂量小、质量稳定可控的现代中药，既降低研发风险，又易于开拓市场，是名优中成药再创新的主要途径，也是创新药物发现的重要途径。
基于名优中成药的创新药物研发思路，见图4。
3.5临床有效方剂的新药转化
我国有中医机构近4万家，中医执业医师30多万人，特别是拥有大批具有长期临床经验的知名中医师，他们在长期的临床实践中积累了大量的具有确切疗效的临床方剂，对这些临床方剂，特别是具有一定前期研究基础和临床研究数据的医院制剂进行转化，将其研制成为新药，是我国中药创新药物研发的重要源泉。知名中成药清开灵注射液、复方丹参系列、侗韵盗小⒛孕耐ā⑼ㄐ穆缃耗业榷祭丛从诹俅卜郊痢A俅灿行Х郊恋男乱化思路，见图5。
4讨论与建议
中药是我国民族医药的特色与优势，随着人民健康意识的加强和我国大健康产业的不断推进，中药产业必将得到更加蓬勃的发展。但当前中药新药研发的落后及相关政策存在的问题，严重阻碍了中药产业的可持续健康发展，为此，提出以下建议。
4.1制定相关优惠政策，提升企业创制新药的积极性
我国当前的药品价格、医保、税收等政策对于新药都是不利的，因此，多数药企对于新药研发没有兴趣。对新药有兴趣的仅是少数上市公司，这些上市公司多数利用新药进行炒作，不是真正对新药有兴趣，因为新药销售难度大、获利少，不如老药容易做，很多新药批准上市后，被公司置之高阁。因此，国家必须从药品价格、医保、税收、金融等方面制定有利于新药发展的优惠政策，才能提升企业的研发积极性，我国的医药产业才能得到可持续健康发展，临床才能获得不断创新的药品，广大患者才能享受现代医药科技发展带来的红利。
4.2发挥举国体制优势，建立独立的第三方药物筛选与评价平台
新药发现与研发是一项涉及化学、生物学、药学、基础医学和临床医学的系统工程，任何一个课题组、企业甚至一个科研单位都不具备完成全过程的能力，在当前我国制药企业的新药研发能力仍然很弱的状况下，发挥举国体制，是快速提升我国新药创制能力的最有效途径，尤其是在药物筛选和评价方面。因此，建议建立独立的第三方药物筛选与评价平台――国家药物筛选与评价中心。该中心定位为公益性事业单位，自身不能研发新药，只能为全国提供药物筛选与候选药物的药效学、药代动力学和安全性等评价服务。由候选药物或化合物的发明单位或个人提出申请，通过专家评审后进入中心评价的候选药物，其费用由国家重大新药创制专项直接支出或今后国家其他财政项目经费支出，中心通过系统评价后出具独立、科学、规范的评价报告，对于不具成药性的品种，直接在评价中就予以淘汰。这样，国家科技部门也不必担心经费是否用于新药研发;药品审评部门也不必担心研究资料的真实性和研究方法的规范性等问题。
4.3修订相关法规，改进审评方法，对中药新药进行科学评价
2007年开始实施的《药品注册管理办法》附件一将中药、天然药物分为9类，其目的是为了对创新程度和认知程度不同的药用物质进行分类管理，更好地制定各类药物研发的技术要求及技术审评原则，对规范中药新药的研发和技术评审发挥了重要作用。
作为药物，“安全、有效、稳定、可控”是其基本属性，从理论上来说，所有符合这四要素的物质都有研发成为药物的可能，而且所有的药物也都应该按此要求进行评价。但是，目前由于人为地将药物进行了分类，并人为地规定各类中药创新药物可测性成分的含量，如，有效成分新药（一类新药）有效成分的含量必须达到90%以上，有效部位新药（五类新药）其可测成分的含量必须达到50%以上，导致一些疗效确切、安全性高的药用物质仅仅是由于含量未达到分类要求而不能研制成为新药，或为了达到规定的含量，而耗费大量的人力和物力，也大大提高了上市后的生产成本。另外，对于普通的中药复方制剂，根本没有可测成分含量的要求，而对于纯度较高、有效成分基本明确的有效成分新药和有效部位新药，不仅要求有效成分含量达到上述规定，而且对于有效成分新药，还要求控制有效成分以外的成分;对于有效部位新药则要求明确有效部位以外的成分。这就像参加毕业考试的学生，对于好学生，要求考试平均成绩达到90分以上才能毕业，对于差的学生，只要考试平均成绩60分以上就能够毕业，但是他们拿的毕业证书都是一样的，也一样走向社会。因此，这种不合理、不公平的评价方法严重制约了中药创新药物的研发。作为药品，评价标准应该只有一个 “安全、有效、稳定、可控”，药品审评应该按照此标准进行科学评价。
