肿瘤转移范例6篇

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肿瘤转移范文1

【摘要】

凝血酶是一种多功能丝氨酸蛋白酶，在体内一系列生理和病理过程中起重要作用。它不但参与止血和凝血、炎症、免疫反应、组织修复和创伤愈合，而且可激活正常细胞的致瘤潜能和导致恶性细胞的转移表型。凝血酶是肿瘤细胞的促有丝分裂剂，能够增强肿瘤细胞对细胞因子的增殖反应，增强肿瘤细胞对血小板的黏附及体外细胞基质的侵袭，促进肿瘤血管形成和肿瘤微环境的组织重建。凝血酶受体家族 PARs介导凝血酶的细胞生物学效应。凝血酶对肿瘤细胞生长具有双向调控作用，低浓度者促进生长，高浓度者抑制生长，甚至导致肿瘤细胞凋亡。本文就凝血酶的生物学功能、凝血酶与肿瘤及凝血酶受体等进行综述。

【关键词】 凝血酶　肿瘤；肿瘤转移

Thrombin and Tumor Metastasis ——Review

Abstract

Thrombin is a multifunctional serine protease that plays a key role in a variety of physiological and pathological conditions. In addition to the role in hemostasis and coagulation， thrombin has other numerous biological activities affecting inflammation， immune responses， tissue repair and wound healing. Apart from its physiological role thrombin activates the oncogenic potential of both normal and malignant cells and leads a metastatic phenotype. It is a potent mitogen for many tumor cells. It potentiates the proliferative response of tumor cells to some growth factors， increases the adhesive properties to the platelets and invasion processes of tumor cells to the extracellular matrix， enhances the metastatic capacity of tumor cells，activates angiogenesis and remodels the microenvironment of the tumor. The cellular biological effects of thrombin are mediated at least in part by a new subfamily of Gproteincoupled receptors designated proteinaseactivited receptors（PARs）. Thrombin has a bilateral effect on tumor cells:enhanced growth at low concentration， impaired growth/apoptosis at higher concentration. In this papers， the biological function of thrombin， thrombin and tumors， and thrombin receptors etc were reviewed.

Key words

thrombin； tumor ；metastasis

侵袭和转移是恶性肿瘤的基本生物学特征，也是肿瘤患者死亡的主要原因。肿瘤的侵袭和转移是肿瘤细胞、宿主细胞和组织微环境之间一系列复杂、多步骤、多因素、多功能的相互作用的序贯连续过程。此过程涉及到多种成分（肿瘤细胞、宿主细胞、细胞外基质）、多种细胞功能（黏附作用、降解作用、运动作用）及多种基因（转移抑制基因、黏附分子及其受体、细胞外基质降解酶、运动因子、趋化因子等）。细胞外基质的重塑是肿瘤局部侵袭的必需环节，细胞外基质成分的降解是完成转移的关键步骤之一。在肿瘤侵袭和转移过程中，各种蛋白酶与其表面特异性受体组成的细胞外蛋白分解系统被周密的调节以适应细胞功能和降解选择性的基质屏障。

众所周知，血栓形成是恶性肿瘤常见的并发症，而血栓形成与癌症播散之间的因果关系最近越来越多地为人们所重视。研究表明，恶性肿瘤细胞具有促凝血活性，而这种促凝血活性又与其转移潜能密切相关。凝血酶（thrombin）是一种凝血系统重要的酶，除了其生理作用外，在导致正常细胞的致瘤潜能和恶性细胞转移表型方面起重要作用［1］。

凝血酶

人类凝血酶原cDNA由26 929 bp组成。凝血酶原基因位于11号染色体，由14个外显子和13个中间（intervening）序列组成。凝血酶在肝脏合成，在其分泌之前要经历一系列后转化。39 kD 的凝血酶由两条链构成，4个二硫键使两条链交叉相连。这4个二硫键组成1个狭窄的凹陷，内含由His57，Asp102，Ser205组成的接触反应三联体。这个疏水性的部位是凝血酶的敏感部位，对非极性氨基酸精氨酸亲和， Leu Asp Pro Arg/Ser 代表其裂解部位，凝血酶对其底物和受体的高度特异性是由此独特的阴离子结合部位决定的［2］。

中国实验血液学杂志 J Exp Hematol 2007; 15(3)凝血酶与肿瘤转移凝血酶是一种生长调节蛋白，其更重要的一些生物学特性则依赖于其丝氨酸蛋白酶的功能。它能使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，激活血小板的黏附、聚集和分泌，促进一些细胞的趋化和黏附，引起原始内皮细胞、血管平滑肌细胞和纤维母细胞的促有丝裂反应。在肿瘤细胞的作用方面，凝血酶能促进肿瘤细胞的有丝分裂和对一些细胞因子的增殖反应，还能增强肿瘤细胞对血小板的黏附及细胞外基质的侵袭，并引发体内的转移。凝血酶的合成、降解和活性调节

凝血酶的蛋白分解活性在严密的调节控制下完成，其蛋白分解活性由凝血酶前体复合物（凝血酶原、Fxa、Fva、血小板因子3、Ca2+）介导。有活性的凝血酶使纤维蛋白原变为纤维蛋白后，就很快与其抑制剂结合。凝血酶的抑制剂包括抗凝血酶、α2巨球蛋白、肝素辅因子Ⅱ、蛋白酶连接蛋白1和α1抗胰蛋白酶，其中最重要的失活模型是通过与抗胰蛋白酶结合实现的，二者的结合物被运送至肝脏，在Kupffer细胞内降解。血液循环以外的凝血酶抑制剂包括凝血调节因子和S蛋白。

凝血酶的一般生物学功能

凝血酶在血液凝固、炎症、创伤修复和组织重塑、胚胎发生、血管形成、动脉硬化的发生发展等生理及病理过程中都发挥着重要作用［3］。在血液凝固方面，凝血酶促进血小板聚集，并在血液凝固级联反应的最后阶段转化纤维蛋白原为纤维蛋白。在炎症反应和创伤愈合过程中，凝血酶趋化并促进单核细胞、巨噬细胞、嗜中性白细胞到达损伤部位，同时促使上述细胞分泌细胞因子和化学因子（血小板释放血栓素A2、血小板因子4、PDGF和 TGFβ等炎症介质），增强NK细胞的细胞溶解能力。凝血酶对血管内皮细胞的作用主要是激活内皮细胞释放前列环素、 内皮素1和NO，并通过激活NFκB而引起内皮细胞表达黏附分子ICAM(CD45)和VCAM(CD106)［4］，增强血管的通透性，促进白细胞的游出。更重要的是凝血酶做为一种促有丝分裂剂可促进平滑肌细胞、纤维母细胞、内皮细胞、单核细胞的增殖。以上过程都是炎症和创伤修复过程中必不可少的条件。另外，凝血酶还在调节神经起源细胞的生长和分化以及骨的形成方面起作用［5］。

凝血酶与肿瘤

大多数实体肿瘤的患者都伴有不同程度血液凝固激活而表现为所谓的“高凝状态”或称为“低级别的DIC”。癌症患者体内凝血系统被激活预示凝血酶在肿瘤生物学方面发挥重要作用，凝血酶与癌的生物学行为之间关系也越来越多地引起人们的关注。肿瘤/宿主产生的内源性凝血酶在肿瘤细胞的种植、播散和自发性转移过程中发挥作用［6］。在肿瘤细胞周围聚集的凝血酶可直接激活肿瘤细胞，增强肿瘤细胞对血小板、内皮细胞、内皮下基质（纤维连接蛋白、vW因子）的黏附；促进肿瘤细胞生长，增强肿瘤细胞的致瘤性，促进肿瘤细胞的迁徙与转移。同时促进肿瘤血管形成和肿瘤微环境中的组织重建。

凝血酶介导肿瘤细胞诱发的血小板聚集，增强肿瘤细胞对内皮细胞及细胞外基质的黏附。用凝血酶处理过的肿瘤细胞对血小板及黏附配体(纤维连接蛋白和vWF)因子的黏附性更强。凝血酶还可通过诱发和增强肿瘤细胞对内皮细胞及内皮下基质成分的黏附而使其转移潜能增强［7，8］。用抗αⅡbβ3整合蛋白抗体预处理肿瘤细胞可使凝血酶的黏附效应减弱或消失，说明凝血酶促进肿瘤细胞对内皮细胞和细胞外基质的黏附性是通过增加肿瘤细胞表面αⅡbβ3整合蛋白的表达而介导的。凝血酶的黏附效应可被外源性硝基α凝血酶模拟，而不能被凝血酶原或活性部位抑制凝血酶原的同类物模拟［9］。

凝血酶影响肿瘤细胞的生长行为，增强肿瘤细胞的致瘤性并引发转移表型。凝血酶对许多肿瘤生长都有双向作用。凝血酶对肿瘤细胞生长的双向效应有量和时间的依赖性。一方面，低浓度（低于0.5 U/ml）凝血酶在增加肿瘤转移潜能的同时还能促进肿瘤细胞的生长，凝血酶可促进肿瘤细胞生长，凝血酶处理的肿瘤细胞至少具有2倍以上在肺的转移灶形成能力，应用水蛭素（凝血酶抑制剂）能够成功的抑制黑色素瘤的实验性肺转移［10，11］。凝血酶抑制剂阿加曲班（argatroban）不但能够抑制体外黑色素瘤细胞的迁移，而且还能有效的减少黑色素瘤细胞在动物体内骨转移的数量［12］。由于许多肿瘤局部蛋白酶和组织因子的表达导致凝血酶激活而使宿主体内产生过多的纤维蛋白，这些纤维蛋白是肿瘤细胞的重要生长因子，储积的纤维蛋白能够促进肿瘤生长、血管形成和远处转移；凝血酶本身也是肿瘤细胞的促有丝分裂剂，它通过增强肿瘤细胞对上皮生长因子（EGF）、胰岛素（insulin）、运铁蛋白（transferrin）等的增殖反应而增强癌细胞的转移表型［13］。用凝血酶处理过的肿瘤细胞注入小鼠的尾静脉后，可使其实验性肺转移增加10156倍。另一方面，高浓度（至少0.5 U/ml）的凝血酶可抑制肿瘤细胞生长，甚至导致肿瘤细胞凋亡。肿瘤细胞暴露于凝血酶时间大于16小时可降低其侵袭力，大于24小时则引起细胞凋亡 。凝血酶导致凋亡的机制可能是由于它含有RGD肽(精氨酸、甘氨酸和天门冬氨酸组成的三肽，一种细胞外基质蛋白分解产物)。近来证实后者可进入细胞内通过与caspases的RGD基序(motif) 相互作用而激活caspases［14］。凝血酶引发的人类肿瘤细胞凋亡信号通路涉及caspases、PKC、PI3K、非特异性酪氨酸激酶和完整的细胞骨架。凝血酶引起神经元凋亡的浓度比肿瘤者要高80-200倍，正常人周围血单核细胞也相对抵抗凝血酶的促凋亡效应。这种正常细胞对凝血酶引起细胞凋亡的相对抵抗性，提示凝血酶或其模拟肽可能是潜在性的抗癌制剂，将来可能会产生新的以凝血酶为基础的临床抗癌疗法［15］，这有待今后深入研究。

凝血酶在肿瘤血管生成方面也具有作用。血管形成是肿瘤生长和转移所必需的条件，而凝血酶是血管形成的有效促进剂。用凝血酶孵育人类纤维母细胞、前列腺肿瘤细胞和巨核细胞，可使其VEGF mRNA表达增强； VEGF mRNA表达增强并非继发于转录增强，而是继发于mRNA的稳定性增加。凝血酶还能诱导人类脐静脉内皮细胞中红细胞生成素2的mRNA表达增强，继而导致其蛋白合成和分泌增加。已经证实，基质金属蛋白酶（matrix metalloprotease， MMP)与肿瘤血管形成和肿瘤侵袭密切相关，而凝血酶与MMP在肿瘤血管早期形成阶段起协同作用，用凝血酶处理内皮细胞可增加其MT1MMP的表达，凝血酶还可通过MT1MMP非依赖机制而快速有效的激活人类微血管内皮细胞的MMP2［16，17］。凝血酶在细胞水平上促进血管生成的作用包括：①降低内皮细胞对基底膜蛋白的黏附能力；②增强VEGF引起的内皮细胞增殖，这一过程伴随VEGF受体表达上调；③增加αvβ3整合蛋白的mRNA和蛋白表达；④增加VEGF的分泌。这些结果说明凝血酶对血管发生和肿瘤的促进作用，并为发展凝血酶受体模拟或拮抗剂做为治疗措施提供了基础［18］。

凝血酶能通过影响肿瘤微环境中其它细胞的行为而为肿瘤转移提供一个相容的环境。凝血酶激活血小板对其它细胞和细胞外基质的黏附，增强血管的通透性和黏附分子的表达，趋化单核细胞，激发内皮细胞和纤维母细胞的核分裂活性，使肥大细胞脱颗粒。肿瘤微环境中这些细胞的相互作用过程即是肿瘤转移过程中间质重建的过程［19］。

凝血酶受体

近来发现凝血酶的一些细胞生物学效应是通过一个新的G蛋白偶联受体家族——蛋白酶激活受体家族（proteaseactivated receptors， PAR）介导的。目前共发现了3个凝血酶受体家族成员，它们分别是PAR1，PAR3和PAR4。它们的共同特点是凝血酶可特异性地裂解受体的细胞外N末端，使其暴露1个新的氨基酸末端，后者又作为配体与受体本身第二个袢的细胞外区结合而使其自身不可逆的激活，继而转导其它的细胞信号［11］。

PAR1是凝血酶的主要受体，它介导凝血酶引发的生物学效应，参与凝血酶或PAR1激活肽引发的肿瘤细胞对内皮细胞、细胞外基质和血小板的黏附，介导凝血酶促进的瘤细胞的转移，参与肿瘤细胞的生长调节和血管的生成。PAR1可调节程序性细胞死亡。根据其生理激动剂凝血酶或人工合成受体激活物量的不同，激活PAR1可诱导或抑制不同类型细胞的凋亡。目前发现，PAR1介导凋亡作用的靶细胞包括神经元、内皮细胞、纤维母细胞和肿瘤细胞。由PAR1激活而引起的诱导或阻止凋亡的信号通路各不相同，包括：JAK/STAT、RhoA、myosin light chain kinase（肌球蛋白轻链激酶）、ERK1/2 和各种 Bcl2 家族成员［20，21］。黑色素瘤细胞中PAR1的过度表达伴随着AP2的表达缺失，因而推测PAR1的作用受AP2调节，AP2的缺失导致PAR1过度表达，后者通过上调黏附分子、蛋白酶和血管生成分子而引发黑色素瘤的转移表型［22］。

某些人类肿瘤中存在着PAR的双受体系统。原代培养的星形细胞瘤中存在PAR1和PAR4双受体系统，凝血酶、SFLLRN（PAR1激活肽）、GYPGQV（PAR4激活肽）可影响细胞内Ca2+信号的产生，说明PAR1/PAR4受体系统参与星形细胞瘤的细胞功能调节［23］。原代培养的肾细胞癌也存在PAR1及PAR3在蛋白和mRNA的联合表达，两者均定位于细胞外膜及细胞内池。用凝血酶刺激单个癌细胞，28/30个细胞可检测到单向Ca2+信号［24］。对于双受体在凝血酶引起的信号转导中起叠加作用，还是有其各自的独立功能，这些问题尚需进一步研究。

结语

总之，凝血酶不但是正常或病理条件下重要的凝血因子，在血栓形成、血管损伤、炎症、组织损伤修复方面均起重要作用，而且是促进肿瘤细胞转移的重要因素之一。 在癌症患者中，由于凝血系统广泛的过度激活，直接导致凝血酶的大量产生。此外肿瘤微环境的细胞外基质中富集了丰富的可溶性或固定的凝血酶，这些凝血酶参与介导肿瘤细胞侵袭、细胞外基质降解、血管形成和组织的重建。凝血酶受体家族 PARs介导凝血酶部分细胞的生物学效应。

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肿瘤转移范文2

什么是骨转移瘤

骨转移瘤是晚期肿瘤的恶性表现之一，临床上80%的骨肿瘤是由其他肿瘤转移来的。什么是骨转移瘤？顾名思义，就是肿瘤通过某种方式扩散到骨头处，民间俗称“骨头被肿瘤吃掉了”。广州中医药大学第一附属医院大肿瘤科主任林丽珠教授指出，发生骨转移瘤的机理比较复杂，主要是原发肿瘤细胞脱落释放进入血液和淋巴等脉管系统，随着人体循环，停留在骨髓内的血管壁，再透过内皮细胞逸出血管, 继而增殖于血管外，建立转移癌病灶内的血运, 最后形成肿瘤骨转移。

腰椎、骨盆是好发部位

骨转移瘤可见于髂骨、椎体、肋骨、颅骨和长骨近端等，大多发生在骨骼中轴线血运丰富的部位，腰椎、骨盆是骨转移瘤的最好发部位。林丽珠指出，几乎所有的肿瘤都可以产生骨转移。

据了解，在肿瘤患者中，大约有10%－20%会发生骨转移。骨转移常见于乳腺癌、肺癌、前列腺癌、鼻咽癌、甲状腺癌、肾癌等。其中，鼻咽癌、乳腺癌和前列腺癌的骨转移发生率最高。

严重可致瘫痪

“实际上，骨转移瘤并非威胁癌症病人生命的直接原因，但其症状却常常给患者造成极大痛苦，是晚期肿瘤患者生活质量低下的主要原因之一。”林丽珠说，最常见的、也是最早的骨转移瘤临床表现是骨骼的骨痛。持续的钝痛，钻心的疼痛，常常令患者非常痛苦，其发作缺乏规律，以夜间明显，许多患者常常在睡梦中被痛醒。

同时，肿瘤分泌的各种物质常常影响患者的食欲及日常的生活节奏，以致病人日渐消瘦，令人痛苦不堪。由于骨头一点一点地被骨肿瘤细胞“吃掉”，转移的骨骼很容易发生病理性骨折，甚至发生了脊柱不稳、脊髓压迫、高钙血症和骨髓衰竭等并发症，加速了病情的发展，严重影响了癌症患者的生存质量。如果肿瘤转移到机体承重骨，如颈椎、胸椎、腰椎等部位，则可造成瘫痪。

及时排查很关键

肿瘤转移范文3

恶性肿瘤的一个重要生物学特征是能浸润和转移到其他组织并增殖，形成新的侵袭转移瘤。细胞外基质和基底膜的降解是肿瘤侵袭和转移的关键环节。基质金属蛋白酶是目前已知能降解细胞外基质的唯一酶类。另外，基质金属蛋白酶还参与了原发肿瘤的形成及新生血管的生成、肿瘤细胞生长和凋亡等生理过程。本文将对基质金属蛋白酶-2和基质金属蛋白酶-9的生物学性质及其与恶性肿瘤侵袭和转移的关系进行综述，旨在为探索肿瘤诊断和治疗的新方法提供依据。

关键词：基质金属蛋白酶-2；基质金属蛋白酶-9；肿瘤侵袭；肿瘤转移

【中图分类号】

R365 【文献标识码】B 【文章编号】1002-3763（2014）07-0043-01

1 MMPs的基本简介

基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）是一组能够降解细胞外基质（Extracellular matrix，ECM）的锌离子（Zn2+）依赖型内肽酶。在恶性肿瘤内，MMPs主要由间质细胞以无活性酶原的形式分泌。活化后MMPs可通过影响细胞内信号来介导细胞对宿主ECM的降解、控制肿瘤新生血管生成、调节细胞黏附和运动以及调控肿瘤细胞的生长，直接或间接参与多种生理及病理过程。

自1964年第一个基质金属蛋白酶MMP-1发现以来，MMPs家族成员已增至26个，且结构上具有同源性。一般由3个基本功能调节区域组成：结构高度保守的Zn2+结合域、若干残基组成的催化区及血红素蛋白序列相似的C端片段。后两者间连接一个富含脯氨酸的铰链区，N端还有一个作为酶原激活过程中外源酶的剪切位点的前肽区。根据MMPs一级结构的特异性，可将其分为6大类：①最简单的MMPs：MMP-7及MMP-26。 ②间质胶原酶或溶解素：MMP-1、MMP-3、MMP-8、MMP-10、MMP-12、MMP-13、MMP-18和MMP-19等。③明胶酶类/IV型胶原酶：MMP-2 （明胶酶A） 和MMP-9（明胶酶B）1。 ④MMP-11：在前肽区和催化区间含有RXKR序列的插入区，可形成独特的细胞内激活机制。⑤膜型基质金属蛋白酶：即MT-MMPs，在羧基端有跨膜功能区，包括MMP-14、MMP-15、MMP-16和MMP-17等。⑥新型特殊MMPs：CAMMP/MMP-23。

2 MMPs的调节

MMPs 的表达和活性的调控由多种因素协同起作用，这种精确的调控机制是ECM降解和重构的生理基础，一旦调节失控则会诱发原发肿瘤的形成和肿瘤细胞侵袭、转移等病理过程。因此，认识及研究MMPs的调控机理，对于以MMPs为突破口探寻癌症治疗的新途径具有重要意义。

2.1 分子水平的调节/酶原合成的调控： 细胞通过基因转录合成MMPs酶原受到许多因素的影响。活性介质如生长因子和细胞因子等是基因转录最主要的调节因素。近年来有研究表明，原癌基因的过表达及突变，可刺激MMPs启动子，而RECK基因的表达能抑制MMP-2、MMP-9及MT1-MMP的表达与活性2，这就为通过基因来调节MMPs的合成从而实现癌症的基因治疗提供了理论基础。在MMP-9及大多数MMPs的基因的调节序列中存在多种转录调节因子结合位点； MMP-2是典型的看家基因，因其没有转录调节因子结合位点，故其表达也很少受原癌基因影响。

2.2 MMPs的酶原活化： MMPs酶原需被激活才能对ECM产生降解作用。其激活机制尚不完全清楚，已知大多数成员均需通过外源性酶切断活性前肽区，使Zn2+活性中心暴露而得以激活。MMPs家族成员还可以内部之间激活，如MMP-2可激活MMP-9[3]。

2.3 TIMP对MMPs的调节作用： ECM和BM的降解由MMPs 及其抑制剂TIMPS协同参与完成。TIMPs是由6个二硫键连成的非糖蛋白小分子，是MMPs的活化和功能活性调节的主要内源性抑制剂，目前已知的TIMPs主要有4种。在肿瘤细胞中，TIMPs以MMPs前体复合物的形式与MMPs结合。TIMP的N端功能区与Zn2+活性中心形成牢固的非共价键双分子，阻断MMPs的催化效应 [4]。MMPs 与TIMPS表达水平的动态平衡关系决定了ECM和BM的降解程度，继而也影响了肿瘤的侵袭与转移。近年来已有研究者应用TIMPs治疗肿瘤。

3 MMPs在肿瘤发生、发展中的作用

ECM主要由间质胶原蛋白、层粘连蛋白、弹性蛋白、硫肝素蛋白多糖等组成，因MMPs是目前已知的间质胶原蛋白唯一的基质降解酶，而且能降解除多糖外ECM的所有成分，故在涉及ECM降解的肿瘤细胞的增殖分化、肿瘤的侵袭转移、凋亡等生理活动中，MMPs均发挥着重要作用。

3.1 MMPs与肿瘤的侵袭、转移：

肿瘤的侵袭、转移过程：肿瘤细胞首先与ECM表面的整合素受体及非整合素受体结合进而破坏ECM和BM，穿过ECM缺损处侵入间质；瘤细胞在间质中移行并接触局部淋巴系统脉管及毛细血管，突破血管内皮及其下BM进入血流；随血流及淋巴在远端部位突破毛细管结构进入组织并在组织中存活、增殖，形成新的转移灶。

3.1.1 破坏肿瘤细胞侵袭、转移的组织学屏障： ECM和BM为肿瘤细胞的恶性增殖提供微环境，并可调节肿瘤细胞的基因表达。ECM和BM由基本骨架IV型胶原蛋白及其他蛋白、多糖类成分组成，并处在持续代谢和重塑的动态平衡中。所以，肿瘤必须通过多次降解ECM和BM来破坏这种动态平衡来实现侵袭和转移。不同的ECM成分由不同的MMPs降解， MMP-2和MMP-9是到目前发现的唯一能够降解IV型胶原的基质蛋白酶5。

3.1.2 调节肿瘤细胞与基质的粘附、分离： 肿瘤细胞粘附到细胞外基质上是肿瘤浸润的必要步骤，粘附太紧密则细胞不能分开和移动，粘附力太弱则移动性也弱，故肿瘤细胞转移过程的完成，必须具有合适的粘附和脱粘附的能力。细胞粘附实验结果显示，加入MMP-2抗体后，细胞对组织培养板的粘附能力明显增加，表明MMPs可影响细胞的粘附作用6。

3.1.3 激活具有潜在活性的蛋白质： 研究表明， MMP-9可使血胶原蛋白原降解为抗肿瘤的血管抑制素及类似片段，而只有活化的MMP-2才能诱导反应的进行。这表明MMP-2能活化ECM结构蛋白的潜在活性，在肿瘤细胞侵袭转移中具有重要作用7。

3.2 MMP在新生血管形成中的作用： MMP-2能促进血管生成表型的转变，MMP-9能激活血管的生成，这两者是内皮细胞形成新生血管的先决条件。另外，MMP-2和MMP-9还能通过对其他细胞或血管因子的作用促进新生血管的生成。

3.3 MMPs调节细胞增殖： 有实验尝试抑制转移灶的MMP-9表达，结果发现其生长减缓，这表明MMPs能产生生长启动信号8。由此可见，MMPs的活性与肿瘤细胞的增殖正相关。

3.4 MMPs与细胞凋亡： 虽然有数据显示MMP-9降低了癌细胞的凋亡，也有研究表明它可以反向调节肿瘤细胞生长9。MMPs可以通过降解层黏蛋白，使隐蔽位点暴露，产生凋亡分子前体或活化转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）启动肿瘤细胞凋亡。

3.5 MMPs与肿瘤免疫应答： 表面存在特异性抗原的癌细胞，能被免疫活性细胞有效地识别并攻击，另一方面，癌细胞可利用MMPs对细胞毒性T细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞的调节来逃避免疫监视，实现炎润。MMPs可通过激活转化生长因子β显著抑制T细胞对肿瘤的免疫应答。MMPs还可作用于趋化因子，双向调节免疫细胞白细胞的生成。

综上所述，MMPs参与ECM的降解、新血管生成、肿瘤细胞的生长和凋亡等重要过程，在肿瘤侵袭、转移的复杂过程中起了关键性的作用，这就使其抑制剂TIMP在肿瘤治疗中的地位显得举足轻重。当今的研究主要集中在合成MMPs抑制剂在肿瘤治疗中的应用，随着研究的深入，MMPs在肿瘤中的作用将会得到新的认识，利用MMPs的生理性质治疗癌症也将取得新突破。

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肿瘤转移范文4

【摘要】：恶性肿瘤具有转移性特点，其具备浸润周围组织和转移到身体其他部位的能力，而转移到身体其他部位正是引起肿瘤临床症状和死亡的主要原因。恶性肿瘤的转移涉及肿瘤细胞、宿主细胞、细胞外基质之间复杂的相互作用、分子生物化学变化的过程。本文拟对其分子转移机制表述个人浅陋之见，以期有所裨益。

【关键词】：恶性肿瘤；分子机制；转移

恶性肿瘤的转移是指肿瘤细胞从原发肿瘤部位脱离、迁徒到与原发肿瘤不同的位点，不断生长、转移、最终发展为肿瘤的整个过程。对于恶性肿瘤的转移来说，任何一个步骤进行干扰、破坏，都可能防止肿瘤转移的发生。因此，研究恶性肿瘤转移的分子机制，有助于提高认识和发现抗肿瘤治疗的新途径。

一、恶性肿瘤浸润转移机制

关于肿瘤发生转移的机制的学说，目前主要有两种观点：1）“种子和土壤”学说：肿瘤转移的形成，是具有旺盛分裂功能的细胞作为种子，当遇到合适的器官、组织的基质环境（即土壤）时，就会发生肿瘤的转移。2）“解剖动力学机制”学说：肿瘤细胞所遇到的第一个器官，也就是肿瘤转移发生的部位。从临床实践和研究来看，这两种学说都有一定道理且不相互排斥。一些肿瘤的转移没有组织、器官的特异性，肿瘤细胞所遇到的第一个位点就是将要转移的位点，发生就近转移；但也有一部分肿瘤细胞的转移具有明显的组织、器官的特异性，可绕过就近的器官，发生远端转移。恶性肿瘤的转移过程主要有以下几个步骤（如下图）：浸润（肿瘤细胞的粘附、蛋白降解、肿瘤细胞移动）、血管形成、内向侵袭、循环、附着、外向侵袭、生长。由于肿瘤转移过来是一个多因素、多基因参与的过程，其机制十分复杂，该划分也只是相对的。

二、浸润中分子机制

1、肿瘤细胞的粘附

粘附是指以刻蚀法去除牺牲层时，微细的结构体附着于底板和其他结构体的现象。转移过程中首先是细胞黏附特性的改变，细胞间黏附分子改变了肿瘤细胞和ECM以及间质细胞之间的结合。肿瘤细胞与肿瘤细胞之间可进行同质性粘附，肿瘤细胞与基质细胞之间又可以进行异质性粘附。细胞表面粘附分子（CAMs）是肿瘤细胞发生粘附的前提。现已鉴定多种细胞表面粘附分子（CAMs）家族，其每种都有不同的功能和特点。这些CAMs包括：钙粘附蛋白（cadherin，简写Cad）、免疫球蛋白超家族、选择素（Selectins，亦称白细胞内皮细胞粘附分子，LEC-CAM）及整合蛋白（integrins，简写Ints）。

2、蛋白降解

在肿瘤细胞的浸润和转移过程中会遇到一系列的组织屏障，这些屏障由ECM中的基底膜及间质基质所组成，由不同成分组成，不同的基质成分由不同的蛋白水解酶降解，最终生成氨基酸。蛋白水解酶有基质金属蛋白酶类（MMPs）、丝氨酸蛋白质酶类、半胱氨酸蛋白质酶类及天冬氨酸蛋白质酶类等，这些降解酶有的由肿瘤细胞直接分泌，有的则由肿瘤细胞诱导宿主的其他细胞产生。肿瘤细胞通过其表面受体与ECM成分粘附后，激活和释放出各种蛋白溶解酶来降解基质成分，为肿瘤细胞的移动形成通道。基质的溶解发生在紧靠肿瘤细胞的局部，在该处活化的酶类与内源性抑制物相互作用。这些相应的蛋白质酶类抑制物可来自血液，或存在于基质内，或由相邻的正常细胞分泌。肿瘤细胞的浸润与否主要取决于降解酶的局部浓度与其相应抑制物之间平衡的结果。

3、肿瘤细胞的移动

肿瘤细胞能对多种不同的刺激物、分泌因子起反应而发生移动，并且能在不同的情况中对多种移动促进因子起反应，这种反应的可塑性使肿瘤细胞在转移的不同阶段适应不同的微环境。首先肿瘤细胞借助阿米巴运动通过被溶解的基底膜缺损处游出，在穿过基底膜后，进一步溶解间质的结缔组织在间质中移动，到达血管壁时以同样方式穿过血管的基底膜进入血管。肿瘤细胞转移过程受众多基因调控，它们通过参与信号传导，诱导转移表型，调节细胞因子表达来诱导、促进或抑制肿瘤细胞的转移。

三、浸润后分子机制

浸润后还伴随血管形成、肿瘤细胞的内向侵袭、循环等等：1）血管形成：血管的形成发生在毛细血管后的静脉水平上，通过肿瘤细胞和基质细胞释放的血管形成因子而促进肿瘤血管的形成。2）内向侵袭：肿瘤细胞的内向侵袭是指肿瘤细胞进入到血流中。肿瘤细胞可通过进入新型的肿瘤血管或者浸润宿主组织中业已存在的血管而进入到血流中。3）循环：肿瘤细胞进入血流，可以是单个细胞的形式，也可以是多个肿瘤细胞簇集一团，随着血流而循环。血液循环成为转移肿瘤细胞的一个暂时的栖息场所。4）附着：处于血液循环的肿瘤细胞可以通过各种不同的途径附着在靶器官的血管壁上，不同的肿瘤细胞具有不同的黏附方式。5）外向侵袭：肿瘤细胞与毛细血管或小静脉的血管内皮细胞发生黏附以后，利用肿瘤细胞的蛋白水解作用，对基底膜和细胞外基质进行消化分解，实现肿瘤细胞从血管内向血管外的外向侵袭。6）生长：外向侵袭成功的肿瘤细胞可呈集落性生长，多种宿主和肿瘤因子可以改变肿瘤存活和生长所必需的微环境。

四、结语

总之，恶性肿瘤细胞转移的分子机制比较复杂，涉及到细胞、分子、酶和基因等多方面的因素，况且不同的肿瘤的各个的阶段有不同的分子机制。本文仅提出了一般性的概述，对恶性肿瘤细胞转移的分子机制的深入研究和探讨，对研制抗肿瘤药物、治疗肿瘤有十分重要的意义。

参考文献

肿瘤转移范文5

【关键词】脊柱；磁共振成像；转移

文章编号：1009-5519（2007）06-0803-03 中图分类号：R445 文献标识码：A

脊柱是恶性肿瘤骨转移最常见累及的部位，及时检查脊柱转移肿瘤存在与否、侵及的范围及程度，对临床医师制定和实施治疗方案及其重要。MRI作为一种成熟的、无害的检查技术，其脊柱转移肿瘤具有高敏感性，可较早显示骨转移，且无假阳性，已成为脊柱检查的主要手段之一。搜集我院近1年来收治的脊柱转移肿瘤60例有完整临床资料的MRI表现进行分析，着重探讨MRI对脊柱转移瘤评价中的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料：本组60例，男37例（62％），女23例（38％），男女比1∶1.6，年龄32～89岁。平均57.1岁，其中60岁以上占26例次（43％）。原发肿瘤：肺癌19例，肝癌15例，结肠癌4例，食管癌6例，胰头癌2例，膀胱癌2例，乳腺癌4例，前列腺癌4例，宫颈癌2例，鼻咽癌2例。所有均行MRI检查，其中32例行CR检查，25例行CT检查，所有病例原发病诊断明确，部分病例经穿刺活检和手术证实，全部病例均有病理诊断。

1.2 MRI成像方法：MRI扫描采用西门子Vision型1.5T超导型磁共振仪体部大线圈，所有病例全部采用SE系列矢状位T1WI(TR/TE，500/11 msec)/T2WI（TR/TE 5000/97 msec），横断面T2WI(TR/TE 4220/95)。部分病例行增强扫描和脂肪抑制扫描,矩阵256×256，矢状位层厚为4 mm，横断层厚为8 mm，增强扫描Gd-DTPA剂量0.1～0.2 ml/Kg，注射后行矢状位、冠状位及轴位扫描。

2 结果

2.1 部位：本组MRI检查受累椎体249个，单纯一个椎体受累12例，其余48例均为多椎体受累，其中单一颈椎多发椎体转移1例，胸椎多发椎体转移14例，腰椎多发椎体转移12例，椎多发椎体转移2例；颈胸段转移5例，胸腰段转移15例，腰骶段多发转移6例，胸腰骶段多发转移3例，颈胸腰段多发转移2例。多发转移仅仅只有附件受累的2例，合并椎旁软组织肿块9例，椎管受累13例，合并压缩骨折7例。作CR检查34例，诊断转移瘤的12例，有25例行CT检查，其中19例诊断为转移肿瘤。

2.2 受累椎体信号变化：共249个椎体受累，T1WI表现为低信号196只，为混杂信号53只，未见高信号。T2WI表现为低信号14只，中等信号87只，高信号148只。4例前列腺癌转移病灶，T1WI和T2WI均表现为低信号。共32例病例行增强扫描，增强后病变区域不同程度强化，椎旁软组织肿块和椎管内病变呈均匀强化。

2.3 椎体结构变化：48例多椎体受累病例中，35例受累椎体形态无改变，仅为椎体信号改变，13例43个椎体变扁和楔形改变；椎体膨大突入椎管，造成椎管狭窄和脊髓受压。12例26个椎体合并有附件破坏；9例16个椎旁软组织肿块影。同一病例，椎体受累可同时出现以上不同表现。

3 讨论

3.1 脊柱转移瘤的好发部位：脊柱含大量红骨髓，血运丰富，其毛细血管网适宜肿瘤栓子的生长，脊柱是肿瘤转移好发部位[1，2]，早期诊断对治疗方案的制定和预防发生并发症具有重要价值，MRI多方位成像，能够对脊柱整体情况观察，能够准确显示肿瘤转移发生的部位，脊柱转移好发于胸腰段[3]，本组病例肿瘤发生部位以胸腰椎较多，颈椎、骶椎较少，与文献报道一致。

3.2 脊柱转移瘤的影像特点：由于MRI具有三维成像，高软组织分辨率和敏感性高，对骨髓信号的早期变化能够做出诊断。T1WI正常骨髓为较高信号，转移病灶多为低信号，部分为混杂信号。所有转移肿瘤在T1WI上均有信号改变，说明T1WI对转移肿瘤有极高的敏感性，为观察转移灶的主要方法[4]。本组多为中老年人，60岁以上26例，占43％，50岁以上43例，占72％。这些人群骨髓中脂肪含量较高，信号较高，转移肿瘤替代高信号的骨髓，呈低或混杂信号，在T1WI易于显示。在T2WI显示转移肿瘤信号许多与骨髓信号一致，故T2WI对病灶的检出率较T1WI略低。脂肪抑制能较好显示椎体中转移灶信号。CR检查查出病例椎体受累程度都较重，受累椎体较多，表现为溶骨性破坏或虫蚀样破坏，边缘不规则，无硬化边缘，常伴有病理骨折，少有骨膜反应。本组病例中CT检出率为76%，远较CR敏感，常在病人无症状或常规检查中发现病变，溶骨性转移边界较轻，成骨转移密度较高，边界模糊，偶可见突破椎体形成软组织肿块。

3.3 MRI在脊柱肿瘤诊断中优势：在本组病例中有25例行CT检查，其中19例诊断为转移肿瘤，诊断率76％，6例误诊，CT诊断为退行性变和骨质疏松。在检出的19例中，全部为多椎体病变，且椎体骨质破坏较多，大部分有椎旁软组织肿块。在本组病例中，作CR检查34例，诊断转移瘤的12例，诊断符合率仅为35.3％，误诊病例中，4例诊断未见异常，有9例诊断退行性变，2例诊断为骨质疏松，5例诊断为压缩性骨折，2例诊断为慢性炎症。在CR正确诊断病例中，椎体受累程度都较重，受累椎体较多。在4例诊断未见异常病例中，椎体形态未见异常，椎间隙和椎旁软组织未见异常，MRI检查显示椎体内的小斑片异常信号，CR不可能显示。一般认为椎体转移病变存在两个阶段，即早期的代谢改变和后期的形态结构改变阶段[5]。MRI可充分显示。CT、CR只能显示形态结构改变阶段，而对早期的代谢阶段无法显示，在CT、CR诊断的转移瘤中，病变累及椎体都较重，对于椎体内无骨质吸收破坏，椎旁软组织未见异常的病例中，要CT、CR作出诊断是困难的，MRI能显示较小病灶的转移瘤信号，所以临床怀疑脊柱转移或有肿瘤病史、病人腰背疼痛，MRI检查应列为首选检查之一。

3.4 脊柱转移瘤的鉴别诊断：脊柱转移瘤具有以下 MRI特点：（1）脊柱转移瘤的多椎体转移呈跳跃式分布，即“跳跃征”。（2）信号变化，受累椎体高信号被肿瘤异常信号替代，病变椎体呈长T1、长T2信号改变，增强扫描肿瘤有明显强化。（3）附件易受累是转移瘤的特点之一。有的学者认为椎体破坏并附件破坏，约83％是转移瘤引起，而91％的椎体破坏伴有附件破坏。因此附件破坏对鉴别脊柱肿瘤有很大帮助。（4）椎旁软组织肿块。椎旁软组织肿块和椎体相连，且和椎体内转移灶信号一致，肿块呈浅分叶状，边界清晰，增强扫描不规则强化。（5）椎间盘回避现象，即椎间盘不受侵犯。对于单椎体转移与原发肿瘤的鉴别诊断较困难，了解有无原发肿瘤，有助于诊断。根据以上特点诊断脊柱转移性肿瘤并不困难，但要与以下疾病鉴别：脊柱结核和脊柱化脓性感染 、脊柱骨折、骨质疏松、多发性骨髓瘤、脊柱原发肿瘤等鉴别。脊柱结核在MRI上呈长T1、T2信号，但其发病年龄较年轻，多有椎旁脓肿或腰大肌脓肿，且常累及相邻椎间盘和椎体。脊柱化脓性感染临床症状较重，有急性感染史，且椎间盘水肿较重，与转移肿瘤的椎间盘回避现象截然不同。椎体骨折有明确的外伤病史，骨小梁和骨皮质断裂、软组织挫伤水肿，脊髓损伤等。老年性骨质疏松由于骨髓脂肪沉积信号增高，连续多个椎体压缩改变，椎体及小关节骨质增生，椎间盘退行性改变为主要特征。多发性骨髓瘤表现为椎体及其他骨骼的穿凿样破坏，结合实验室检查应能作出诊断。对于椎体内多发或单发T1、T2均为节结样高信号的脂质存积非常常见，脂肪抑制能很好鉴别。MRI能准确判定转移肿瘤的部位，这是其它检查难以比拟的。MRI能清晰显示椎体受累程度，邻近组织受累情况和椎体后突压迫椎管程度，并可准确显示椎管受压和附件破坏情况，增强扫描对确定软组织肿块的范围很有帮助。本组13例椎管受累，在MRI清晰显示肿瘤压迫脊髓的情况及椎管狭窄程度，并可准确显示椎管受压和附件破坏情况，增强扫描对确定软组织肿块的范围很有帮助，横断位T2WI及增强T1WI对椎间孔受累有无神经压迫可清晰显示，这是临床医生制定治疗方案和判定预后的重要参考依据，由于X线平片对早期脊柱转移肿瘤诊断受到限制。CT横断扫描对脊柱整体情况判定具有局限性。MRI不但能早期诊断脊柱转移瘤，而且在评价脊柱受累的范围和程度，能够为临床医生提供全面、准确新鲜的信息，帮助临床制定治疗方案和判定预后。

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肿瘤转移范文6

[中图分类号]R735 [文献标识码]C [文章编号]1673-7210（2008）02（c）-129-01

脾转移癌并非特别少见，可临床报道却甚少。现将2例脾转移癌误诊为原发性脾肿瘤病例报道如下：

1临床资料

病例1，患者，男，58岁。在体检中B超发现脾脏有占位性病变，而自觉无不适感，于2005年7月住院。查体：一般状态佳，全身浅表淋巴结不大，心、肺正常，腹平软，无包块，肝、脾不大。B超所见：脾下极有一4 cm×3 cm高回声结节，边界清晰，脾不大。CT所见：脾下极有一4 cm×3.5 cm百米低密度影。胸透心肺未见异常。化验：红细胞5.0×1012/L，白细胞8.0×109/L，血小板200×109/L，出凝血时间各1 min。诊断：脾肿瘤。入院10 d手术，术中见：脾下极有一4 cm×3 cm隆起的灰色结节，硬韧，脾的淋巴结不大，脾脏大小正常。术中同时发现降结肠中部有约2 cm×2 cm一灰白肿块侵及前壁全层，尚未引起肠腔狭窄，肠系膜淋巴结无肿大。脾和降结肠均予切除。术后病理报告：结肠低分化腺癌并发脾转移。术后1年出现脑等处转移死亡。

病例2，患者，女，46岁。因左小腹包块伴持续性钝痛2个月于2005年11月11日入院。查体：一般状况欠佳，消瘦，全身浅表淋巴结不大，心肺正常，腹平软，脾肿大左肋弓下3 cm，质硬。B超：脾肿大，脾门外下方有3.5 cm×4.0 cm不规则的强回声区，提示脾占位性病变。CT报告：脾肿大，脾门以下脾实质内有一4.0 cm×4.0 cm不均匀的低密度影，边界模糊。胸片：双肺纹理增强。余未见异常。化验：红细胞3.5×1012/L，白细胞5.4×109/L，血小板180×109/L，出凝血时间各1 min。诊断：脾肿瘤性质待查。入院5 d手术。术中见：脾肿大超过正常1倍，脾切迹上到脾门有一4.5 cm×4.0 cm灰白色结节，表面凹凸不平，质硬韧。脾门淋巴结不大，脾与周围无粘连，腹腔其他脏器无病变，将脾切除。术后病理报告：脾转移癌（考虑来源肺）。术后几次拍片仅见中肺的影变宽，CT检查亦未见明显异常。2个月后见咳痰带血，做气管镜检查，于右肺中叶支气管发现病变，取病理组织检查，诊断：肺小细胞腺癌（未分化型）。住院5个月死亡。

2讨论

有文献报道脾转移癌发生率为9%～16%，占脾恶性肿瘤的2%～4%。大都是经血道转移，仅少数淋巴道转移。较常见的原发癌有肺癌、乳腺癌、前列腺癌、大肠癌、卵巢癌等。黑色素瘤及绒癌亦可转移到脾。

用转移癌可以为单结节，亦可为多结节或多数微小结节，少数有弥漫浸润者。一般不引起脾肿大，个别弥漫浸润病例，脾重达3 000 g。