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摘要:目的探讨我院2019年10月至2020年12月抗肿瘤药物临床试验方案偏离可持续化管理情况。方法通过我院自主研发的“药物临床试验信息管理系统”下载2019年10月至2020年12月已上报我院伦理委员会的药物临床试验方案偏离备案资料1060份，对方案偏离发生类别、例次、危害性、发生主体及亚组类别、质量风险等级的趋向进行描述性分析。结果识别抗肿瘤药物临床试验方案偏离714例次，研究者为主体的方案偏离发生最多(48.18%);方案偏离的危害性经评估整体较低，其中持续违背方案(不属于重大方案违背，但反复多次的违背方案)为多发项。结论我院主动建立风险模式下动态的可持续化质量管理模式，基于信息化管理平台，合理、适度、不过多干预临床试验进度的前提下，监测项目的风险等级趋向，对抗肿瘤药物临床试验质量进行评估管理，有助于药物临床研究的可持续健康发展。
关键词:临床试验;方案偏离;信息化;预警管理
药物临床试验数据和结果的科学、真实、可靠，保护受试者的权益和安全是药物临床试验的核心准则。其中，质量管理是临床研究的核心问题之一。方案偏离会直接影响到受试者权益及数据的完整、真实以及有效性［1］。抗肿瘤药物临床试验相比普通药物临床试验具有一定独特性，设计复杂、风险高、周期长、涉及操作团队人员庞大，更易发生方案偏离。基于我院信息化管理平台设计，本文就我院2019年10月至2020年12月采集的本院抗肿瘤药物临床试验方案偏离情况进行分析和探讨。
一、资料与方法
1研究资料
2019年10月至2020年12月上报中国人民解放军总医院伦理委员会的药物临床试验方案偏离备案资料1060例次。
2研究内容和方法
通过“药物临床试验信息管理系统”下载药物临床试验方案偏离备案资料1060份。以原工作表内容为基础，人工筛选研究药物为“抗肿瘤药物”信息，查阅相应文档并对其中信息进行统计，对原工作表内容及方案偏离信息统计表进行适当转换并添加统计项，用描述性分析方法，对方案偏离发生类别、例次、危害性、发生主体及亚组类别进行分析，对抗肿瘤药物临床试验执行质量进行评估，体现抗肿瘤药物临床试验项目的质量风险等级的趋向。将方案偏离发生类别大体分为A、B、C类。其中，A类:知情同意，入排标准等违反/未做，破坏盲法，破坏随机;B类:终止/退出标准违反(已经达到安全性终点事件但仍未出组)，标准操作规程(StandardOperatingProcedure，SOP)不依从(试验用药品管理、样本、检查检验、指标评估)，合并用药，试验用药物用法及用量(剂量误差、预处理/后处理)，重要不良事件/严重不良事件(AdverseEvent/SeriousAdverseEvent，AE/SAE)漏报;C类:访视、检查、评估等超窗。
3统计学处理
通过我院临床研究信息管理系统(ClinicalTrialManagementResearchSystem，CTMS)药物临床试验项目管理系统分类整理出相关信息，结合人工筛选检查纠错，去除无效申报事项。用Excel建立评价数据库，录入信息并进行统计。
二、结果
1基本情况
共纳入抗肿瘤药物临床试验方案偏离714例次，占上报总体67.36%。
2方案偏离发生类别分析
有294例次涉及SOP不依从(试验用药品管理、样本、检查检验、指标评估)，273例次涉及访视、检查、评估等超窗，94例次试验用药物用法及用量不依从(剂量误差、预处理/后处理)，28例次涉及入排标准等违反/未做，12例次为涉及合并用药漏记，6例次涉及中止/退出标准违反，
3例次涉及知情同意过程，3例次涉及重要AE/SAE的漏报，1例次涉及破坏随机。3方案偏离危害性分析有86例次被评估为持续违背方案(不属于重大方案违背，但反复多次的违背方案)，有25例次被评估为对违规事件不予以纠正，有7例次被评估为影响受试者的安全，有3例次被评估为影响受试者的权益，有4例次被评估为对研究结果产生显著影响，没有方案偏离被评估为研究者不配合检查/稽查。
4方案偏离整体风险分析
我院对不同上报分类的方案偏离的危害性设置不同的评估指标，根据发生主体合理设置权重进行评估。对同一个项目的不同时期上报的方案偏离的风险等级进行评估并进行质量风险累积。综合评估后有42个项目涉及A类风险(需要相应措施并关注)，74个项目涉及B类风险(需要密切关注)，68个项目涉及C类风险(风险仍在可控范围)。其中B类风险发生相对更高，平均20.26个/肿瘤项目。
5方案偏离的发生主体分析
药物临床试验的任一方均可能发生方案偏离。方案偏离的主体可分为申办者、研究者、受试者及其他(如沟通、设备等)。其中，研究者主体发生344例次(48.18%)，受试者主体发生264例次(37.97%)，其他(设施、沟通等)发生105例次(14.71%)，申办方主体发生1例次(0.14%)。其中，申办方主体的方案偏离为1例SOP不依从(试验用药品管理、样本、检查检验、指标评估)。
5.1研究者主体的方案偏离
研究者为主体的方案偏离包括:访视、检查、评估等超窗，合并用药，SOP不依从(试验用药品管理、样本、检查检验、指标评估)，破坏随机，入排标准等违反/未做、试验用药物用法及用量(剂量误差、预处理/后处理)，知情同意，重要AE/SAE的漏报和中止/退出标准违反。共发生偏离次数344例次。访视、检查、评估等超窗(30.81%)中属于持续违背方案(不属于重大方案违背，但反复多次的违背)，占24.53%;SOP不依从(试验用药品管理、样本、检查检验、指标评估)(41.28%)为占比最大的方案偏离，其中属于持续违背方案占5.63%;试验用药物用法及用量(剂量误差、预处理/后处理)占18.90%，其中持续方案违背占53.85%;合并用药、知情同意、重要AE/SAE的漏报均各占0.87%;中止/退出标准违反占0.58%;破坏随机占0.29%。
5.2受试者主体的方案偏离
受试者为主体的方案偏离包括:访视、检查、评估等超窗，合并用药，SOP不依从(试验用药品管理、样本、检查检验、指标评估)，入排标准等违反/未做，试验用药物用法及用量(剂量误差、预处理/后处理)和中止/退出标准违反。共发生偏离次数264例次。访视、检查、评估等超窗占45.08%;SOP不依从(试验用药品管理、样本、检查检验、指标评估)占36.74%，其中持续违背方案占比较多;试验用药物用法及用量(剂量误差、预处理/后处理)，SOP不依从(试验用药品管理、样本、检查检验、指标评估)占9.09%;入排标准等违反/未做，访视、检查、评估等超窗占3.41%;合并用药占3.41%;中止/退出标准违反占1.14%。
5.3其他的方案偏离
其他(沟通、设施等)主体的方案偏离包括:访视、检查、评估等超窗，SOP不依从(试验用药品管理、样本、检查检验、指标评估)，试验用药物用法及用量(剂量误差、预处理/后处理)，中止/退出标准违反。共发生偏离次数105例次。访视、检查、评估等超窗(44.76%)，其中持续违背方案(不属于重大方案违背，但反复多次的违背方案)占10.64%;SOP不依从(试验用药品管理、样本、检查检验、指标评估)占51.43%;试验用药物用法及用量(剂量误差、预处理/后处理)占4.76%;中止/退出标准违反占0.95%。
三、讨论
我院医学伦理委员会在标准操作规程中制定了相关的审查办法和审查原则，情节较重的方案偏离、持续方案偏离需快审或会审，情节较轻的方案偏离不采取更多措施并备案［2－4］。从本研究结果来看，以研究者为主体的方案偏离发生占大多数，提示医疗监管机构、申办者持续应定期对研究者进行培训，尤其试验启动前需要对研究者进行认真详细地培训，增强研究者药物临床试验质量管理规范(GoodClinicalPractice，GCP)的意识，建议投入更多的研究精力，强调临床试验工作与常规临床工作的不同。因抗肿瘤药物临床试验较其他药物临床试验不论在设计还是实施等方面都比较特殊，大多面临的都是现行治疗无效或者失败的受试者，为避免药物在治疗过程中引发的相关问题，因此在前期需要进行严格的入组筛选，需要研究者对方案以及试验过程中需要着重注意的事项充分了解、掌握［5］。机构办公室、医学伦理委员会在临床试验质量控制过程中起着重要作用，需建立并完善相关制度对临床试验项目实现从立项到结题的全流程管控，加强各方沟通协作，使试验过程符合药物临床试验质量管理规范及相关准则、法律法规，保证临床试验数据资料的真实、可靠。例如在试验初始阶段或第1例入组结束后，申办者加强监查、机构加紧质量控制，针对典型问题对方案偏离较多的研究者进行再次培训。机构尽可能与承担临床试验项目较多的主要研究者沟通建议，组建合理的研究团队定期进行项目总结，分工明确、责任到人，原始病历记录清晰完整。同时机构办公室督促申办方充分重视监查员在药物临床试验中的监查结果，并且监查员应及时提醒研究者相关注意事项。组织研究者学习临床试验管理制度和有关SOP，在临床研究过程中，研究者根据实际工作情况不定期对本科室SOP进行更新，对临床试验过程中质量控制层层把关，监督检查［6］。加强医疗机构伦理委员会办公室、机构办公室和研究团队之间的沟通交流，不断完善内部管理与激励机制，将有助于药物临床研究的持续稳定发展。
作者：贾雨婷 曹江 汶柯 王睿 王瑾 单位：中国人民解放军总医院
