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摘要：盆腔侧方淋巴结（lateralpelviclymphnode，LPLN）是中低位直肠癌常见的淋巴回流通路，有14%～30%的局部中晚期直肠癌患者同时合并LPLN转移。然而，术前诊断的遗漏和不规范的治疗是导致术后LPLN复发的常见原因，同时也是诊疗中的难点之一。目前，侧方淋巴结清扫术（lateralpelviclymphnodedissection，LPLND）的价值与意义，在国际上尚存争议。近些年来，以往新辅助放化疗（neoadjuvantchemoradiotherapy，nCRT）与LPLND相互替代的治疗模式趋于融合，逐渐形成了一套精确化、个体化的治疗策略。同时，随着外科器械设备的更新与淋巴结示踪剂技术的不断发展，使得以往制约LPLND的因素逐渐消失，逐渐在临床推广开展。然而，针对直肠癌LPLN转移的治疗策略、nCRT后LPLND的适应症、预后价值、有效清扫范围、安全性仍存在诸多问题，仍需深入研究。
关键词:直肠癌;侧方淋巴结清扫;侧方淋巴结转移;新辅助放化疗;手术
局部复发是导致直肠癌患者不良预后的常见因素。随着全直肠系膜切除术（totalmesorectalexcision，TME）概念的提出与广泛应用，直肠癌术后局部复发率（localrecurrence，LR）由13.5%～25.0%降至5%～10%[1]。然而，盆腔侧方淋巴结（lateralpelviclymphnode，LPLN）是LR的主要部位，约占82.7%[2]。此外，14%～30%的中低位直肠癌患者在初次诊断时已存在LPLN转移[3]。目前，针对直肠癌LPLN转移治疗上的认知和治疗策略在国际上尚存差异，同时侧方淋巴结清扫术（lateralpelviclymphnode，LPLND）的适应症、有效清扫范围、安全性仍存在诸多问题亟需深入研究。本文围绕上述相关问题结合最新研究进展进行综述。
1LPLN转移治疗策略
1.1新辅助放化疗后选择性LPLND
临床怀疑LPLN转移的患者，单独的新辅助放化疗（neoadjuvantchemoradiotherapy，nCRT）联合TME未能完全清除LPLN转移，存在较高的侧方复发风险。此外，即使行双侧LPLND，也有相当比例患者术后出现LPLN复发，同时预防性的双侧清扫势必会延长手术时间，增加手术风险。因此，国际上长期争议的两种治疗策略并未完全解决进展期直肠癌患者LPLN复发的问题。近年来，包括中国在内的各国医师探索更为充分可行的治疗策略。随着高分辨MRI在LPLN转移诊断与疗效评价中的不断应用，nCRT后根据LPLN短径、信号、边缘等因素选择性的进行TME+LPLND，将nCRT、TME、LPLND适时的三者相互结合运用，一方面，nCRT可以缩小肿大LPLN，提高R0切除，同时消除潜在的淋巴结微转移；另一方面，选择性LPLND可以清除nCRT后残留的转移灶，同时避免预防性双侧清扫所引起的过度治疗。《中国直肠癌侧方转移诊疗专家共识（2019版）》明确推荐对于怀疑LPLN转移的中低位直肠癌患者，应联合nCRT和LPLND。该治疗模式逐渐获得国内外的认可，并取得较好的疗效[4]。然而，如何精准的选择适用人群，合理的掌握nCRT后LPLND的适应症是进一步优化该治疗策略的关键。
1.2nCRT后选择性LPLND的指征
有研究提出LPLN转移的直肠癌患者在nCRT后，LPLN阳性率仍高达21.9%～71.7%[5]，选择性的进行LPLND可以有效控制局部复发。然而在临床实践中，“选择性”的定义仍未能具体准确的体现。目前，nCRT后通过高分辨率MRI评估的淋巴结大小、形态、边缘及内部信号是预测LPLN转移灶残留的的指标。其中，LPLN短径是目前作为预测LPLN转移和术后局部复发最为常用的参数指标[6]，但是对于LPLN短径的最佳阈值仍存在较大争议。目前有不同研究常将nCRT后LPLN短径8mm[6-7]、7mm[8]和5mm[9]作为最佳阈值。国内一项纳入151例临床怀疑LPLN转移的直肠癌患者的病例对照研究，发现将nCRT后LPLN短径为7mm设置为最佳阈值时，敏感度为92.5%，特异度为78.2%，具有较好的预测价值[8]。目前，针对nCRT后LPLN短径的最佳阈值国内尚未达成共识。本研究认为，仅通过评估LPLN短径来预防nCRT后LPLN转移残留是不充分的，应结合淋巴结在高分辨MRI上的影像学特点，如LPLN形态、信号、边缘是否规则等特点[10]。此外，某些临床病理因素，如病理分化程度（低分化或印戒细胞癌）、cT分期（cT3/T4）、cN分期（cN+）、壁外血管侵犯等，也可在LPLN转移预测中有一定的诊断价值，提高诊断的准确度。
1.3LPLND在LPLN转移患者中的治疗价值
针对LPLN转移的患者，治疗性LPLND的疗效尚存争议。日本等相关研究甚至显示LPLN转移的患者即使行LPLND后，其远期预后亦未达到明显改善[11-13]。一方面，这可能是由于LPLN转移的患者多合并肝、肺等远处微转移灶，初次就诊时难以发现，是导致LPLND术后复发转移的主要因素；另一方面，需术前对LPLN转移患者精确评估，严格把握LPLND指征。LPLN转移数量、位置往往是影响预后的关键因素[14-17]。日本一项全国性多机构研究纳入了5789例行LPLND的患者，结果显示髂内淋巴结转移预后较好，其预后与N2b相似[14]。同样，Yokoyama等[15]纳入了一项131例LPLN转移患者的回顾性研究，显示局限于髂内或者闭孔的单个LPLN转移的患者在LPLND后可以取得较好的远期预后。本课题组近期研究结果发现，LPLN转移患者即使行LPLND后预后仍然较差，LPLND可以对单个的髂内或闭孔转移的患者提高生存获益[13]。此外，不推荐对同时合并远处和LPLN转移的患者进行LPLND，全身综合性治疗往往是此类患者最佳的治疗选择。
2LPLND目前的争议
2.1双侧或单侧清扫
术前评估怀疑单侧LPLN转移时，另一侧LPLN是否应常规同时进行清扫是国际上争论的话题。Kanemitsu等[17]开展的一项纳入两个中心的中低位直肠癌患者的研究显示，分别有137例和1054例患者分别行单侧/双侧LPLND，行单侧LPLND患者的术后局部复发风险是行双侧LPLND患者的两倍。然而，行双侧LPLND的患者中，术后双侧LPLN阳性率仅为3.5%（37/1054）。目前研究报道同时出现双侧LPLN转移患者的比例极低，在2.5%～3.5%[18]。LPLND手术难度大，操作要求高，双侧LPLND意味着手术时间与风险发生的几率翻倍。同时，双侧盆腔自主神经及膀胱上下动脉损伤势必会增加术后泌尿系与性功能障碍的可能[19]。因此，在发病率如此低的前提下对所有患者进行双侧LPLND，其获益与损伤显然是不成正比的。《中国直肠癌侧方淋巴结转移诊疗专家共识（2019版）》明确指出，当术前评估可疑LPLN转移时，仅清扫可疑转移一侧即可，不推荐常规行双侧LPLND。当影像学评估双侧均存在LPLN转移的可能，或单侧有可疑转移淋巴结，且同时合并多个临床危险因素时，才考虑行双侧LPLND。
2.2LPLND有效清扫范围
LPLND清扫范围直接决定了肿瘤根治性效果与预后，同时较大范围的额外清扫也会引起相应副损伤。有报道95%以上的LPLN转移发生于髂内血管与闭孔区域[20]，与国家癌症中心数据与之相似[18]。同时，LPLN转移超过闭孔和髂内血管范围后，其发生同时性转移的比例明显升高，即使行LPLND后，其5年总体生存率依然较低[12，21]。因此，除非在术前影像学提示有明确转移的情况下，推荐行LD2的淋巴结清扫，在保证肿瘤根治性效果的前提下，尽可能降低手术风险与副损伤。
2.3神经功能与髂内血管的保护
LPLND术后泌尿系统与性功能障碍发生率高达60%～70%。研究表明，下腹下神经、骨盆自主神经丛的保留可以有效降低该并发症的发生，提高患者生存质量，同时并不会降低清扫效果[19]。日本JCOG2012临床试验比较了保留自主神经的TME+LPND与单独TME的近期疗效，结果表明保留自主神经的LPLND并不会增加术后排尿功能障碍发生率，因此，日本在全国范围内推广保留自主神经的预防性LPLND[22]。近些年，国家癌症中心结直肠外科推进以筋膜为导向进行LLND，沿着筋膜层面进行分离，同时在保留自主盆腔自主神经的前提下，彻底进行淋巴结的清扫，减少了神经层面的损伤[23]。研究表明结扎髂内血管并不会引起相应供血器官的缺血[24]，但亦有由于髂内血管阻塞造成臀大肌缺血坏死或勃起功能障碍的报道[25]。《中国侧方淋巴结转移诊疗专家共识（2019版）》推荐LPLND时应尽量保留髂内血管后干及臀上动静脉，充分评估转移淋巴结位置与血管的毗邻关系，必要时结扎髂内血管前干或部分内脏支。若为达到肿瘤根治性原则，必须结扎髂内动脉主干时，保留另一侧髂内血管，以保证膀胱、子宫等盆腔脏器的血供与功能[26]。
3微创时代LPLND技术的发展
3.1手术方式的发展
LPLND需要在狭窄的骨盆中对血管进行骨骼化解剖，需充分的暴露和清晰的术野。腹腔镜微创、放大效果可以提供清晰的深入盆腔的视野，有助于盆腔血管、自主神经、输尿管的辨别与保护，尤其是无血管的筋膜层面，减少术中临近正常组织的副损伤。随着微创理念与技术的不断普及与成熟，近些年来，腹腔镜在LPLND中的应用逐渐推广，其具有术中出血量少、术后并发症发生率低、胃肠功能恢复快、淋巴结清扫数量多等优势，同时有着与开腹手术相似的肿瘤学治疗结局及预后[27-30]。近些年，达芬奇机器人手术系统在结直肠手术中进行了不断的探索与应用，使得腹腔镜下的操作更为精准和易行。研究相继证明了机器人辅助LPLND在神经血管的保护、淋巴结清扫精准性方面具有明显的优势[31-32]。但无论腹腔镜亦或是机器人LPLND的远期肿瘤学结局仍缺乏前瞻性大样本的随机对照研究进行验证。
3.2淋巴结示踪剂在LPLND中应用
淋巴结示踪剂的在结直肠外科的应用与发展，有助于充分定位显示淋巴结，便于术者安全精准的进行区域淋巴结清扫，避免淋巴结的残留，降低术后复发转移的可能[33-34]。近些年来，国内外学者将淋巴结示踪剂同样用于LPLND中，目前较为常用的是吲哚菁绿，研究发现可以明显提高清扫效率，降低术中出血量，避免副损伤，同时显著提高LPLN检出率[35-36]。国家癌症中心自2017年开始，尝试性开展吲哚菁绿引导下的LPLND。研究发现，相比于传统的腹腔镜LPLND，吲哚菁绿引导下进行LPLND可以明显降低术中出血量，同时提高淋巴结检出率[36]。然而，不同于乳腺癌，淋巴结示踪剂在阳性LPLN的特异度与敏感度较低，目前淋巴结示踪剂仍处于探索阶段，尚未出现合适的示踪剂可以提高LPLN的阳性率。因此，仍需开展相关的研究，进一步提高淋巴结示踪剂在LPLND中的应用价值。
4结语
目前，LPLND的价值与意义仍然是国际上争议的焦点。以往nCRT与LPLND相互替代的治疗模式，目前逐渐趋于融合。同时，随着器械设备与技术的不断更新发展，使得以往制约LPLND的因素逐渐消失，这项操作复杂、风险较高的术式也逐渐变得安全可行。此外，合适患者的选择、手术指征严格的把握、清扫范围的准确性、血管神经合理的保留是确保LPLND的治疗疗效与安全性的重要前提条件。目前，该领域尚有诸多问题未达成共识，有待多中心大样本随机对照研究提供高级别循证医学证据。
作者:周思成 姜玉娟 赵巍 梅世文 梁建伟 汤坚强 刘骞