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摘要：通过对泌尿系统异常胎儿超声诊断与染色体结果的分析研究，探讨胎儿泌尿系统发育异常的遗传基础。方法 获取１７４例本中心或外院超声诊断为泌尿系统异常胎儿的羊水细胞，进行Ｇ显带核型分析和染色体微阵列分析检测。
结果：１０７例孤立性泌尿系统异常组中，检出１例染色体异常胎儿（０．９％）。６７例合并其他超声软指标异常或结构畸形组中，检出３例染色体异常胎儿（４．５％）。其中ＣＭＡ结果阴性的胎儿核型为９号染色体臂间倒位，核型发现标记染色体的胎儿ＣＭＡ确认其为１８号染色体的整条短臂。
结论：泌尿系统异常胎儿合并其他超声软指标异常或结构畸形时，染色体异常检出率略高于单纯泌尿系统异常的胎儿。核型和ＣＭＡ检查对泌尿系统异常胎儿进行产前诊断具有一定意义。
关键词：胎儿泌尿系统异常；核型；染色体微阵列分析
先天性泌尿系统异常（ｃｏｎｇｅｎｉａｌ ａｎｏｍａｌｉｅｓ ｏｆｔｈｅ ｋｉｄｎｅｙ ａｎｄ ｕｒｉｎａｒｙ ｔｒａｃｔ，ＣＡＫＵＴ）是引起儿童肾功能不全以及终末期肾病的常见原因。一些胎儿的泌尿系统异常可能为生理性现象，在妊娠晚期或者出生后自行消退［１－２］。因此，胎儿泌尿系统异常的鉴别和病因学诊断，对于该类胎儿的遗传咨询有着重要的临床价值。本研究通过对超声诊断为泌尿系统异常的胎儿进行染色体核型和ＣＭＡ分析，探讨产前超声诊断与遗传学结果之间的关系，从而为该类胎儿的临床咨询提供更多的数据参考。
一、资料与方法
１．研究对象收集２０１９年１２月至２０２１年１１月就诊于空军军医大学第一附属医院和外院行超声检查诊断为ＣＡＫＵＴ的１７４例胎儿，孕妇年龄２０～４３岁，孕周１８～３０＋３周。在对孕妇进行综合评估后，孕妇本人及家属签署知情同意书，随后行羊水穿刺术。２．仪器与方法采用ＧＥ Ｅ８超声诊断仪，经腹部探头，频率为４～８ＭＨｚ，所有胎儿根据具体情况进行系统的超声筛查。诊断的ＣＡＫＵＴ包括：肾积水、多囊泡发育不良肾、肾缺如、肾囊肿等，见图１、图２；其中肾盂增宽的诊断标准为：中孕期胎儿肾盂前后径（ａｎ－ｔｅｒｏｐｏｓｔｅｒｉｏｒ ｄｉａｍｅｔｅｒ，ＡＰＤ）４～７ｍｍ为轻度、８～１０ｍｍ为中度、≥１０ｍｍ为重度；晚孕期７～９ｍｍ为轻度、１０～１５ｍｍ为中度、≥１５ｍｍ为重度。３．染色体检查Ｂ超引导定位后，无菌条件下经腹穿刺抽取羊水３０ｍＬ。１５ｍＬ羊水用于细胞培养，剩余羊水用于染色体微阵列分析（ｃｈｒｏｍｏｓｏｍａｌ ｍｉｃｒｏａｒｒａｙ ａｎａｌｙｓｉｓ，ＣＭＡ）检测。羊水细胞培养７～１０ｄ后，加入秋水仙碱收获。细胞经低渗、固定、制片、７５℃烤片后，进行Ｇ显带并分析。ＣＭＡ检查采用美国Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ公司的Ｓｃａｎ７５０Ｋ基因芯片，进行基因组ＤＮＡ的消化、连接、ＰＣＲ扩增、纯化，然后与芯片杂交、洗涤、扫描及数据分析。结果１．ＣＡＫＵＴ检测结果分析１７４例ＣＡＫＵＴ胎儿中，１０７例为孤立性ＣＡＫＵＴ（６１．５％），６７例胎儿合并其他超声软指标异常或结构畸形（３８．５％）。较常见的ＣＡＫＵＴ分别为肾盂增宽（或肾积水）５９例（３３．９％）、肾脏多囊性病变３８例（２１．８％）。最常见的超声软指标为心室点状强回声３８例（５６．７％），其次是单脐动脉８例（１１．９％）。
２．染色体核型和ＣＭＡ结果分析１０７例孤立性ＣＡＫＵＴ胎儿中，检出１例染色体异常，核型发现其为９号染色体臂间倒位，ＣＭＡ结果为阴性。６７例合并其他超声软指标异常或结构畸形的胎儿，检出３例染色体异常。核型考虑２２号染色体长臂末端可疑与其他染色体易位的胎儿，ＣＭＡ结果提示其２２号染色体长臂１区３带３亚带有５Ｍｂ的缺失。核型发现嵌合型特纳氏综合征的胎儿经ＣＭＡ评估其４５，Ｘ的核型占比为４０％。核型检出标记染色体的胎儿，ＣＭＡ结果提示标记染色体为１８号染色体的整条短臂及部分长臂。４例核型和ＣＭＡ异常胎儿的详细资料，
二、讨论
胎儿肾脏的发育在胚胎时期是一个多阶段的过程，特别是后肾间叶组织与输尿管芽的相互诱导［３］，若该阶段被扰乱或受阻时，可能导致胎儿肾脏发育异常或发育缺陷。目前ＣＡＫＵＴ的发病机制尚未明确，越来越多的研究表明染色体异常是导致ＣＡＫＵＴ发生的重要原因之一。
１．ＣＡＫＵＴ合并其他异常与染色体异常的关系４例核型异常的胎儿中有３例为ＣＡＫＵＴ合并其他超声软指标异常，其中有２例胎儿合并的超声软指标为单脐动脉。国内外的研究表明单脐动脉并发的胎儿先天性畸形中，泌尿系统畸形位列第二，仅次于心血管畸形［４－５］。纪学芹等［６］的研究也发现单脐动脉会增加染色体异常风险，当单脐动脉合并其他软指标阳性和结构畸形时，染色体异常风险明显增加。因此，超声发现胎儿泌尿系统异常时，应注意胎儿是否合并单脐动脉并进一步行遗传学检查。
２．ＣＭＡ与染色体Ｇ显带结果比较染色体Ｇ显带核型分析技术可以检测出染色体非整倍体和大片段的结构异常（≥１０Ｍｂ），９号染色体臂间倒位的胎儿只发生了结构异常，未出现染色体的微缺失或微重复，因此ＣＭＡ未检测出该患者。对于标记染色体，ＣＭＡ可以通过检测全基因组拷贝数来确认其来源，从而明确此胎儿患有１８ｐ四体综合征。已知１８三体综合征的临床表型中有肾脏发育异常，越来越多的研究表明，个别１８ｐ四体综合征患者也会出现肾脏发育异常［７－９］，在这些研究中患儿的超声表现为双侧输尿管积水和肾积水、马蹄肾等。Ｃｏｕｒｔｎｅｙ等［１０］观察的３例１８ｐ１１．３１～ｐ１１．２２微重复胎儿中，有一例胎儿发生了肾盂分离。１８号染色体短臂可能与胎儿肾脏发育有着密切的关系，胎儿临床表现的多样性可能与１８号染色体短臂微重复的位点及基因的重复导致的基因剂量改变有关。当超声发现胎儿泌尿系统发育异常时，除了染色体１７ｑ１２微缺失综合征、染色体２２ｑ１１．２微缺失综合征等综合征以外，还要考虑１８号染色体短臂相关的综合征。
三、结论
超声发现胎儿泌尿系统异常时，应注意胎儿是否合并其他软指标异常。在随后行遗传学分析时，可将染色体Ｇ显带与ＣＭＡ相结合，进一步明确染色体异常的位点。超声监测指标联合遗传学检查综合评估，对于泌尿系统异常胎儿的遗传咨询、预后具有重要的临床指导意义。
作者:蔡浩昱 万陕宁 李远凤 赵丽莎 李佳 徐盈 杨红 单位:空军军医大学第一附属医院妇产科
