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摘要：在教学中探索以案例法实现中医药渗透、思政教育和知识的有机融合，以弥补非中医学专业课程设置中缺少现代中医药教育内容的不足。
关键词：医学专业；有机化学；中医药元素
后疫情时代，如何加强中西医结合，是非中医学专业教学中无法回避的问题。目前我校临床医学专业人才培养方案中专业知识要求熟悉中医药学，专业课程设置中，只有中医学一门专业为必修课程，相关教学内容已无法满足教育部等部门关于加大中医药人才培养力度的要求。有机化学作为医学专业的基础课程，可以通过设定中医药专题案例，从分子水平了解中医药“知物（活性成分）、知因（作用原因）、知理（作用机理）和质量控制（有效性、稳定性和一致性）”等一系列问题。实现以有机化学课程为载体，将中医药经典案例融入医学专业的基础课程中，弥补培养方案和教材暂时落后于时代要求的缺陷，拓展医学专业人才的知识面，帮助学生正确地了解中医药的独特规律及其潜力，增强民族自信，助力开启中医药传承发展新时代。
1有机化学与中医药的内在联系
有机化学与中医药学在知识内容中有交叉融合之处：（1）中药的药效成分多为有机化合物分子。（2）中药有效成分的提取和鉴定，常用到有机化学实验操作流程。（3）中药有效成分的鉴定常用化学基团的鉴别反应。（4）从天然产物或中药中寻找新结构的活性成分，作为先导化合物进行结构改造，其实质是发现新的有机化合物或在此基础上通过有机化学反应对其结构进行修饰。（5）中药稳定性变化的实质多为氧化、分解等有机化学反应，是由有机化合物中的官能团性质决定。（6）参与生命过程中的有机大分子，如酶、核酸等的形成以及与药效成分的有机小分子相互作用，其本质是有机分子之间的反应和键合。在有机化学教学中，可以从以上几方面挖掘中医药元素。
2理论教学中的中医药元素渗透
2.1有机化学与道地药材
中药活性成分的含量与产地、品种、采收时间等因素密切相关。道地药材源自特定产区，具有独特药效，这也是传统中医药理论中的“离其本土，则质同而效异”的缘由。如厚朴是广泛分布于我国南北十多个省区的传统中药材，研究发现厚朴酚（Magnolol）在尖叶厚朴、中间型厚朴和凹叶厚朴的平均含量分别为1.45%、0.71%、0.43%。厚朴是我国恩施道地药材，恩施厚朴的厚朴酚含量最高[1]。厚朴酚作为先导化合物进行相应的结构修饰，可得到具有抗肿瘤、抗菌、抗神经变性、抗抑郁和治疗糖尿病等多种药理活性的衍生物[2]。结合知识点：《有机化学》[3]第八章醇酚醚第二节酚。酚类化合物一般显弱酸性，厚朴酚易和NaOH溶液反应，得到的澄清酚钠溶液。大多数酚能与FeCl3的水溶液发生显色反应，厚朴酚与三氯化铁甲醇溶液反应，显蓝黑色。酚类化合物芳环上易发生亲电取代反应，厚朴酚的苯环上也可以发生卤代、硝化、酰基化和烷基化等。酚类化合物易形成酚醚和酚酯类化合物，厚朴酚也可采用威廉姆逊反应合成酚醚化合物，在酸或碱催化下，厚朴酚与酸酐或酰氯反应生成酚酯。
2.2有机化学与中药炮制规范化
中药经过规范炮制可消减有毒成分的含量，主要是分离或改变其有毒成分的化学结构以达到减毒存效的目的。如细辛汤剂中含有一定量的药效成分甲基丁香酚（Methyleugenol）和毒性成分黄樟醚（Safrole）。而黄樟醚易挥发，经久煎规范炮制后，其含量则大大下降，不足以引起毒副作用[4]。再如中药马钱子未炮制前，含有生物碱士的宁（Strychnine）和马钱子碱（10，11-Dimethoxystrychnine），二者毒性较大。经砂烫或油炸炮制后，总生物碱含量分别下降7.9%和8.4%，可明显降低中药马钱子的毒性[5]。结合知识点一：《有机化学》第八章醇酚醚第二节酚、第三节醚。一般醚类化合物不能通过氧原子形成分子间氢键，其沸点较结构相似的醇和酚要低得多。黄樟醚属于芳香醚，也具有沸点低、易挥发的物理性质。另外，芳香醚类化合物不易和水形成氢键，难溶于水，久煎过程中，使黄樟醚随水蒸气蒸馏而带出。结合知识点二：第十二章含氮有机化合物第一节胺。胺在空气中很容易被氧化，产生氧化胺，在砂烫或油炸炮制过程中，士的宁和马钱子碱类叔胺分子极易被空气中的氧气氧化。所得到的氧化胺结构中含有多个β-氢原子，当加热到100℃～200℃时，就会发生多种可能的Cope消除反应，生成羟胺及烯烃混合物，但以Hofmann产物为主。此处可以通过得到的烯烃产物，复习顺反异构知识点。
2.3有机化学与中医药毒副作用
中药成分复杂，且多为有机化学分子，不可避免会与机体内不必要的靶点结合，从而产生毒副作用，如古训“是药三分毒”就侧面揭示了中药的两面性特征。《中华人民共和国药典》中，一般将中药标注为无毒、小毒、常毒、大毒等几大类，以提示中药毒性的大小。中药适宜配伍，原理之一便是通过化学成分间发生化学反应，使毒性成分转化为毒性较低的化合物，达到减毒增效目的。例如双酯型乌头碱（Mesaconitine）既是中药川乌的有效成分，又是其主要毒性成分，川乌与甘草配伍合煎后，首先双酯型生物碱结构中C-8位上的乙酰酯基片段在酸性环境下发生酯水解反应，得到相应的单酯型苯甲酰乌头原碱（Ben－zoylaconine），后者毒性为双酯型乌头碱的1/200。继续加热，单酯型苯甲酰乌头原碱结构中C-14位上的苯甲酯基片段也发生水解反应，得到醇胺类乌头原碱（Aconine），毒性仅为双酯型乌头碱的1/2000～1/4000，从而大大降低了川乌的毒性[6]。结合知识点：《有机化学》第十章羧酸及其衍生物第二节羧酸衍生物。酯类化合物易发生水解反应，双酯型乌头碱在酸性环境下或碱性环境下都可以发生水解反应，得到相应的羧酸和醇。在酯水解反应中，酯分子键的断裂方式，一种是酰氧键断裂，另一种是烷氧键断裂。羧酸的伯、仲醇酯是以酰氧键断裂方式进行的，而叔醇酯由于空间位阻较大，易生成相对稳定的碳正离子，水解反应是按烷氧键断裂方式进行。双酯型乌头碱在碱催化下的水解一般是以酰氧键断裂方式进行的。水解过程中，首先生成四面体中间体，是决定反应速率的一步，空间位阻对中间体的形成有较大影响，酯分子中酰基α-碳原子或烷氧基中与氧原子直接相连的碳原子上取代基的数目越多、体积越大，越不利于四面体中间体的形成，反应速率就越慢。双酯型乌头碱在酸性环境下的水解机理和键的断裂方式可能存在酰氧键断裂和烷氧键断裂两种可能。另外，双酯型乌头分子中酰基α-碳原子的电性效应也影响酯的水解速度，苯甲酸酯中的苯甲酰基存在p-π共轭作用，导致乙酰基酯首先水解。甘草中的甘草酸以及水解产物甘草次酸均显酸性，使得乌头碱酯化物的水解速率加快。引导学生从空间位阻、羰基反应活性等方面讨论酯和酰胺等羧酸衍生物水解反应机理及反应速度快慢的影响因素。
2.4有机化学与中医药抗击疫情实践
医乃仁术，培养医学专业人才也必须注重人文素养的提升。如何践行仁爱，《论语》说“仁者必有勇”，为抗击新冠肺炎疫情，张伯礼院士团队逆行坚守，提出抗疫的“中国方案”，研制出了新药“宣肺败毒颗粒”。方舱中患者服用了宣肺败毒颗粒等中药以后，转重率只有2%~5%，而国际上公认的新冠转重率为20%。在宣肺败毒颗粒中含有药用植物虎杖，而其主要成分虎杖苷（Polydatin）对肺炎具有明确疗效[7]，分子对接研究表明[8]虎杖苷的葡萄糖残基与新冠病毒棘突蛋白（Spikeprotein，PDBcode6vsb）的Asn343、Ala344、Asp442和Trp436的氨基酸残基之间存在氢键作用，二苯乙烯部分也与周围氨基酸残基存在疏水作用（如图1所示）。二者的结合直接干扰了棘突蛋白与血管紧张素转换酶2（ACE2）的结合，从而阻止病毒的入侵。可见，宣肺败毒颗粒是中医古代的验方和现代科学技术的结晶。结合知识点：《有机化学》第三章烯烃、第八章醇酚醚。虎杖苷分子中含有醇羟基、酚羟基、醚键、双键和吡喃糖结构，可以结合“烯烃”章节的双键顺反异构体知识点讲解虎杖苷结构中（E）-4-羟基苯乙烯基片段命名规则，或结合“醇酚醚”章节酚的化学性质的讲解虎杖苷与三价铁离子变色反应，或结合“糖类化合物”章节讲解虎杖苷结构中氧苷键的形成、反应等知识点。
3采用“问题链教学法”渗透中医药元素
实施过程中，基于已建设的辽宁省一流本科课程教学平台，搭建以“问题链教学法”为纽带的线上线下混合教学模式，设置问题链时，找准教学内容的重点、难点和学生关注点的结合点。同时，深层次挖掘有机化学中蕴含的课程思政元素，实现育人与育才的有机结合。课前，教师只提供解决问题的方式或线索关键词，让学生带着问题去学习，避免将学生的视角和思维囿于教师的视野之内。课中，教师以协作与对话方式，通过恰当的引导和评语，将学生的学习推到一个新的高度。课后，教师对产生的新问题向学生提供分层次教学指导。通过3个阶段的自主学习，把教材固有的共性知识转化为学生个性的、创新的认知体系和认知能力，从而实现教学目标。“问题链教学”示例如下。熊去氧胆酸的前生今世（1）熊胆粉的功效与作用以及其主要活性成分是什么？教材重难点：甾族化合物的结构特征。学生关注点：为什么要用熊胆粉制剂，熊胆粉都含有哪些成分？教学结合点：①国内熊胆系列产品生产企业熊胆汁原料的来源？②熊胆粉的主要成分和各自的功效？③熊去氧胆酸属于哪一类有机化合物？（2）熊胆粉有替代品吗？教材重难点：羰基化合物的亲核反应和氧化还原反应。学生关注点：无管引流熊胆汁技术获取熊胆原料虽合法，但无法大规模获取，有解决办法吗？教学结合点：鹅、牛和猪等家畜的去氧胆酸与熊去氧胆酸的结构差异。②国内企业利用家畜的去氧胆酸为原料，通过半合成来制备熊去氧胆酸的合成工艺，以所学知识点解释重点合成步骤。③羰基的氧化反应中氧化剂种类都有哪些，依据绿色化学理念，如何选择？（3）国内熊去氧胆酸原料药和制剂的生产企业处境尴尬。教材重难点：熊去氧胆酸结构结构修饰反应，所含的醇、羰基、羧基等官能团可能发生的其他副反应。学生关注点：国内熊去氧胆酸的生产规模这么大，为什么还需要进口？教学结合点：①杂质产生的原因，质量控制在安全用药上十分重要。②中药熊胆粉和西药熊去氧胆酸片的有效成分相同，中药熊胆粉受到文化和传统的保护而广为患者所接受，但熊去氧胆酸对不少消费者来说却还十分陌生。作为一个医学生，我们应该做些什么？
4在理论教学中渗透中医药元素的实施意义
目前，中医药已被世界各国广泛应用，第72届世界卫生大会将中医药正式纳入国际主流医学这一分类体系，但是中西医属于不同的医学体系，不能用西药的安全标准评价中药。中药的成分复杂性、有效成分模糊性以及配伍整体性等特点，增加了非中医学专业对中药研究和认知的难度。利用有机化学的知识特点，以有机化学课程为桥梁，深挖有机化学课程中的中医药元素，从分子水平上了解中药的生物活性影响因素或在体内的作用方式，不仅有利于提高学生对该课程的学习兴趣和认同感，还有助于提升医学生对中医药知识的兴趣和认同感，为培养高级复合型中西医结合人才做了有益的探索和实践。
作者：蔡东 张志华 赵桂芝 单位：锦州医科大学药学院 辽宁工业大学化学与环境工程学院
