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我国分子医学的发展和世界先进水平差距并不大。1998年，疾病基因组等研究被列入国家重点基础研究发展规划(973计划)的第一批项目，随后中国科学院遗传研究所成立了人类基因组中心，中国相继加入了国际HGP和HapMap计划。2000年4月，提前完成3号染色体短臂上3000万个碱基对的工作草图。2005年起，分子医学和个体化医疗的概念开始兴起，科技部设立了重大科技攻关专项《中国人口健康基因检测科学社会工程》(2005BA711A008)。该研究专项是为了适应我国人群健康保健和疾病预防的发展需求，目的在于开发、集成和应用分子医学领域的科学成果，转化为现实生产力。2006年，中国科学院生命科学局先后五次组织国内相关院士和学者，以“基因位点图谱明确、基因位点分型明确、基因与疾病关系明确、临床指导意义明确、医疗干预手段明确”为原则，完成了200多个与中国人群健康密切相关的基因位点的评估、验证与认证工作，形成了一批可用于疾病预防、早期诊断、临床个体化治疗等的分子遗传医学检验项目。2007年，卫生部印发的《医疗机构临床检验项目目录》中增加了“临床细胞分子遗传学专业”检验项目，标志着我国分子医学技术开始进入临床应用阶段。
2007年开始，包括“叶酸利用能力检测”在内的20多项分子医学临床检验项目开始逐渐在各级妇幼保健机构实施应用。这些检测项目的应用，可为妇女儿童常见病、多发病的控制提供全新的路径，为妇幼重大疾病、常见病及多发病的早期筛查、早期干预、早期诊断和早期治疗提供了全新的技术手段。将预防妇女儿童疾病发生的关口前移，并且能够针对重点高危人群，有的放矢的实施各种干预措施，抓住更早的时机，以更高的水平控制和减少疾病、残疾的发生。这些应用主要包括以下方面。单基因遗传病的早期筛查分子医学检验技术最直接的应用是对于那些由于单一基因异常导致的疾病的早期筛查。譬如地中海贫血是我国华南和西南地区发生率高、死亡率高、目前尚无根治办法的一种常染色体不完全显性遗传病，当夫妻双方同为疾病基因携带者，其子女有1/4的几率基因正常，1/2的几率成为同样的疾病基因携带者，1/4的几率成为重型贫血患者。地中海贫血给千千万万的家庭带来沉重的经济负担和精神压力，成为我国严重的公共卫生问题。对“地中海贫血”防控的关键是建立地中海贫血的三级防控体系，其中一级预防是最积极有效、经济安全的手段。通过分子医学检验技术，可以筛查受检者携带地中海贫血基因的情况，将双方都是疾病基因携带者的高风险夫妇或情侣，作为遗传咨询、产前诊断和跟踪随访的对象，减少地中海贫血患儿的出生。目前在海南省根据地方遗传病发病特点，在免费孕前优生健康检查项目试点中增加了地中海贫血分子遗传筛查项目，同时建立地中海贫血基因携带者分子医学数据库，为民政婚姻登记系统、计划生育准生证签发系统、妇幼保健孕前检查系统、新生儿筛查系统联网提供决策依据。根据遗传特征实施个体化的妇幼保健方案孕期保健是妇女保健的重要内容，宗旨是保障母婴健康，提高出生人口素质。《中国妇幼卫生事业发展报告(2011)》指出，我国出生缺陷问题日益严重，发生率由1996年的87.7/万，上升到2010年的149.9/万，增长幅度达70.9%。自20世纪90年代以来，我国借鉴欧美经验，实行孕前3个月至孕早3个月每天增补400μg叶酸预防神经管畸形的公共卫生政策，取得了一定的成果。国内外人群干预试验证明，妇女围受孕期补充叶酸可以预防50%~80%的神经管畸形。美国、加拿大、智利、南非等国采用叶酸强化面粉之后，神经管畸形的出生患病率降低了31%~78%。但仍有相当比例的神经管畸形并未因增补叶酸而得到控制。目前，分子医学研究已表明，MTHFR、MTRR是叶酸代谢过程中的两种关键的酶，编码这些酶的基因存在多态性，可导致某些人群体内的这两种酶活性只有正常人群的20%~30%。这些存在叶酸代谢障碍的人群是神经管畸形[9]、唇腭裂[10]、先天性心脏病[11]等出生缺陷，以及复发性流产[12]、妊娠期高血压综合征[13]等孕期疾病的高危人群。通过分子遗传医学检验，筛查出这些高危人群，然后通过在时间和剂量上增补B族维生素(叶酸、维生素B12)、孕期监测红细胞叶酸等生化指标、加强产前筛查和产前诊断、强化健康管理等干预措施，可以更有针对性、更加有效地预防出生缺陷以及孕期疾病的发生。
国内学者分别报道了山东、河南、海南、四川、广东、江苏等地汉族女性MTHFR和MTRR的基因多态性分布，比较显示存在地区差异[16-20]。其中MTHFR677TT风险基因型在山东的分布频率为41.8%，而在广东只有7.4%。这些研究结果提示，由于不同民族和不同地区的人群存在遗传差异，在制定相关孕期保健方案时应该考虑这些地域、民族之间的差异，因地制宜、因人而异地制定防控策略。根据遗传特征指导临床诊断和个体化治疗支气管哮喘是严重威胁公共健康的常见肺部慢性炎症性疾病，全球约有3亿人受到影响，我国有3000万以上的哮喘患者，其中儿童患者超过2000万。哮喘已成为儿童呼吸系统常见病、多发病，发病率和死亡率呈逐年上升趋势，给儿童健康造成严重危害，也给家庭和社会造成巨大负担。哮喘是一种由遗传因素和环境因素相互作用而形成的多基因遗传疾病，发病有明显的家族聚集现象，遗传度达70%~80%[21]。关于哮喘，家长关心的问题有:①有家族过敏史或哮喘史，孩子以后会得哮喘吗？生活中可以采取哪些预防措施？②孩子现在的喘息症状，是一般性的毛细支气管炎、喘息性支气管炎，还是哮喘的前兆？③孩子已经患有哮喘了，未来发展的严重程度会怎样？整个病程会持续多久？④哪些哮喘药物和治疗方案对我的孩子最有效？分子医学的快速发展，正在使这些问题的回答变得可能。2006年Ober等[22]组织了一项综合性回顾，在492篇文献报道中，找到了118个基因与哮喘或变应性疾病表型相关。其中54个基因在2~5个独立样本中得以重复，15个基因在6~10个样本中得以重复，10个基因在超过10个样本中得到重复。从而总结出，在6个以上独立样本中得以重复的这25个基因是真正的哮喘或变应性疾病的易感基因。另外，哮喘治疗药物如吸入性糖皮质激素(ICS)、支气管扩张剂和白三烯调节剂的疗效有很大程度的个体差异[23]，研究发现FCεR2、ADRβ2以及LTC4的基因多态性分别与ICSs、β2激动剂以及白三烯受体拮抗剂(LTRAs)疗效相关[24]。针对这些基因位点，开展分子遗传医学检验，可以做到:①评估儿童哮喘发病的遗传风险，判断是否具有哮喘敏感性体质，实现早期干预、早期预防；②在临床上，区分哮喘与毛细支气管炎、喘息性支气管炎，尤其是针对3岁以下患儿喘息症状难以辨别的问题，实现早期诊断和预防性治疗；③预测哮喘儿童发生夜间哮喘和重度哮喘的风险，辅助临床实施前瞻性治疗；④根据儿童遗传特征，针对性的选择药物和治疗方案，实现个体化治疗。除了叶酸代谢障碍遗传检验和儿童哮喘遗传检验之外，乳腺疾病、骨质疏松、胰岛素抵抗、儿童肥胖、儿童钙营养、药物性耳聋等分子医学检验在妇幼保健系统中也有广泛应用。#p#分页标题#e#
小结
整体而言，我国的分子医学发展还处于起步阶段，面临着诸多挑战。尽管在过去十几年间取得了大量的科学数据，但可用于指导个体化医疗的基因信息仍然有待丰富，需要寻找更多、更有效的代表疾病患病风险和药物反应性的遗传标记，结合遗传、营养、环境和临床多个因素，开发个体化医疗的综合模型。此外，广大人群、医务工作者、卫生主管部门等对分子医学的认知和接受程度仍然处于初识阶段，需要开展更多的宣传和相关知识的传播。近五年来，分子医学检验技术在妇幼保健与临床工作中逐渐推广和应用。一方面从分子检测技术层面为妇幼保健和临床工作提供了科学指导，提升了保健服务的技术水平，受到广大一线医务工作者的欢迎；另一方面，初步积累了不同地区的妇幼人群某些疾病遗传变异的分布状况，为妇女儿童相关疾病的早期筛查、早期诊断、早期干预和早期治疗提供了有价值的科学依据。
作者：鲁衍强 刘睿俊 李瑛 郭文竹 金曦 杨琦 单位：上海靶向分子医学研究所 中国疾病预防控制中心妇幼保健中心
