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摘 要：肺癌无论是发病率和死亡率均居首位，非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌的80%，且一旦发现80%属于晚期。以铂类为基础的药物联合化疗，中位生存期（MST）10个月，然而，化疗疗效已经达到了平台期。为进一步增加疗效并降低毒性，以肿瘤的分子特点为基础的个体化治疗越来越受到重视，本文对化疗和靶向药物的分子标记物以及在指导晚期非小细胞肺癌患者的个体化治疗方面的临床应用综述如下。
一．表皮生长因子受体(EGFR)突变
EGFR基因突变有外显子19碱基缺失,外显子20的点突变或碱基插入突变和外显子21的点突变3种类型。EGFR突变能预测EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的有效性，多项研究显示其有效率达70%[1]。1项前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究（Iressa Pan-Asia Study,IPASS[1] )显示， IPASS研究比较了EGFR-TKI方案与卡铂+紫杉醇标准化疗方案一线治疗的疗效。在该试验中，对入组者进行了EGFR基因突变检测。结果显示，吉非替尼组的PFS率（HR 0•74; p<0•0001）和有效率（43% vs 32•2%; p=0•0001）均高于化疗组，而对于EGFR突变者，则是吉非替尼组的PFS率（HR=0.48,P<0.0001）高于化疗组，对于EGFR突变阴性患者，化疗组疾病无进展生存(PFS)率（p<0•0001）高于吉非替尼组，然而OS无显著差异（18.8个月对17.4个月，HR=0.90，P=0.109），尽管该试验仅在亚洲患者中进行，但对于其他人群，EGFR-TKI治疗EGFR突变型肺癌的疗效也是相似的。一项多中心OPTIMAL临床试验，此研究纳入EGFR突变的晚期NSCLC患者，将其随机分至厄洛替尼组或吉西他滨+顺铂组。结果显示，厄洛替尼组中位PFS 期较吉西他滨+顺铂组显著延长(13.7个月对4.6个月，P<0.0001)，且生活质量显著改善。关于EGFR基因突变的前瞻性临床研究也在逐步展开并已有了初步结果。EURTAC研究在高加索人群中比较了厄洛替尼和含铂化疗方案治疗EGFR突变型晚期NSCLC的疗效。结果显示，厄洛替尼组有效率(54.5%对10.5%，P<0.0001)与患者PFS期(9.4个月对5.2个月，P<0.0001)均显著优于化疗组;但化疗组与厄洛替尼组中位生存期无显著差异(18.8个月对22.9个月， P=0.42)。
二. KRAS突变
KRAS突变占晚期NSCLC中的大约15%，一线治疗中，KRAS突变是否预测对EGFR-TKI治疗耐药尚不清楚。在TRIBUTE研究中，比较厄洛替尼+PC方案化疗和PC方案化疗治疗晚期NSCLC的疗效，研究显示：厄洛替尼联合化疗组没有生存获益，在KRAS突变患者（21%）中，接受厄洛替尼+PC方案化疗组较PC方案化疗组没有延长至疾病进展时间（TTP）和OS（分别为，HR 1.9 [p=0.03] and 2.1 [p=0.19]）。NCIC CTG BR.21 研究，比较厄洛替尼和安慰剂治疗晚期NSCLC的疗效，KRAS突变患者（15%）中HR是1.67（p=0.31），而在KRAS野生型患者中HR 是0.69 （p=0.03),表明KRAS突变降低OS，突变表示耐药。FLEX研究比较了爱必妥+化疗（长春瑞滨+顺铂，NP）和NP方案在晚期NSCLC的疗效，结果显示了爱必妥联合化疗组延长了MST（11.3 vs 10.1,HR=0.871，p=0.044）。然而在BMS 099研究中，比较爱必妥+PC方案和PC方案治疗晚期NSCLC的疗效，结果表明：KRAS突变与爱必妥的临床获益没有相关性[2]。
三．血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growth factor VEGF)
VEGF家族在内皮细胞有丝分裂和血管生成活动方面起着关键的作用。ECOG4599研究，一项Ⅲ期、随机对照临床试验，入组878例ⅢB-Ⅳ期非鳞癌晚期NSCLC患者，给予紫杉醇加卡铂（CP）或贝伐单抗加CP治疗，结果显示，联合贝伐珠单抗组较单纯化疗组明显延长NSCLC患者的OS（12.3个月）且死亡风险显著降低（21%）[3]。本研究的腺癌亚组分析结果显示，贝伐珠单抗联合CP方案使腺癌患者的中位OS达到14.2个月，而单纯化疗组的OS与非鳞癌人群的数据相当，仅为10.3个月。同时联合CP方案组降低腺癌患者死亡风险达31%。最近，这项研究的相关性样本分析报道的结果表明某些标记物的单核苷酸多态性，例如ICAM1(ICAM1T469C),VEGF(VEGFG634C),EGF(EGFRA61G),WNK1promoter(WNK1-rs11064560),a和CXCR2(CXCR2 C785T)好像与贝伐单抗治疗的结果有相关性[4]。
四．ALK融合基因
ALK，一种酪氨酸激酶受体，在正常的肺组织中不表达[5]，最初在间变性大细胞淋巴瘤中被发现。2007年在非小细胞肺癌中发现了ALK与其上游的EML4发生融合，EML4-ALK融合蛋白导致蛋白寡聚化并激活蛋白激酶。在美国人群中，EML4-ALK融合基因的发生率为2%-7%，而在中国约为16%[6]。携带EML4-ALK融合基因的NSCLC患者对EGFR-TKI耐药，在未经选择的非小细胞肺癌中占3%-7%左右。而这两种突变的高发人群均为腺癌、不吸烟或轻度吸烟者，且这两种基因突变相互排斥[7]。ALK抑制剂对有EML4-ALK融合蛋白的肿瘤有效。PF-02341066 是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，在一项Ⅰ-Ⅱ期临床试验中， ALK融合蛋白阳性的肿瘤组织中疾病控制率达到了58% [8]。一项比较PF-02341066与培美曲塞或多西他赛疗效的Ⅲ期临床试验正在进行中[8，9]。
五．人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2) 突变HER2蛋白（也称作ERBB-2)是酪氨酸激酶受体HER家族的一个成员，它与家族中的其他成员形成同源或异源二聚体[10]。约20%的非小细胞肺癌有HER2蛋白过度表达，但是HER2基因扩增仅占非小细胞肺癌的2%。且HER2基因突变亦占2% [11] 。HER2突变在不吸烟、女性、亚洲人，尤其是腺癌患者中更常见，然而，在EGFR 或KRAS 突变的非小细胞肺癌患者中无HER2突变[12]。HER2突变的肿瘤细胞对小分子酪氨酸激酶抑制剂敏感（作用于EGFR 和HER2激酶域）（例如拉帕替尼）[13]，而对仅作用于EGFR激酶域的小分子酪氨酸激酶抑制剂无效。在一项试验中，HER2突变阳性的患者对BIBW 2992（抑制EGFR和HER2的酪氨酸激酶抑制剂）有效[14]。
六．磷脂酰肌醇3-激酶( phosphoinositide-3-kinase catalytic alpha,PIK3CA)突变
磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K蛋白家族）是一种脂质激酶，它可以使PI3P活化，是生长因子受体和细胞内下游信号途径的关键介质[15]。PIK3CA突变在鳞癌和腺癌中是一致的，同时在EGFR突变的肿瘤中也存在此基因突变[16]。PIK3CA突变使得体内酶的功能的改变，以及蛋白激酶B信号途径的活化[17]。在缺乏生长因子的情况下，非小细胞肺癌中存在PIK3CA扩增，尤其是男性、吸烟者和鳞癌中常见[18]。PIK3CA扩增的致癌潜能在生物学上还不清楚。小分子抑制剂 BEZ235 (Novartis, Basel, Switzerland) （作用于PI3K和mTOR蛋白）以及多种PIK3抑制剂正在进行早期临床试验，然而单一药物的有效率较低[19]。#p#分页标题#e#
七．AKT 突变
蛋白激酶B是由PI3K-α激活的丝-苏氨酸激酶[20]。非小细胞肺癌中AKT1突变占1%[21,22]，这种突变仅发生在鳞癌中，绝大多数发生在欧美人群中[22]。MK2206(Merck, Whitehouse Station,NJ, USA)，蛋白激酶B的変构抑制剂，正在进行Ⅰ期试验[23]。
八．BRAF 突变
B-RAF是连接RAS GTP酶和MAPK家族的下游区蛋白的一种丝-苏氨酸激酶，调控细胞增殖。[24] B-RAF是RAF激酶家族的三个成员之一：A-RAF, B-RAF, 和 RAF-1 (也称作 c-RAF)[25]。在非小细胞肺癌中，B-RAF突变占1%-2%，并且大部分是腺癌[26]。B-RAF突变与EGFR突变和K-ras突变是相互独立的。B-RAF多靶点抑制剂目前正在研究中。PLX4032是一种小分子B-RAF抑制剂，在BRAF Val600Glu突变阳性的黑色素瘤中有显著的活性[27]。另一个B-RAF抑制剂是索拉非尼，也是RAF-1、B-RAF、 VEGFR 1, 2, 3 、PDGFR、 CD117 (也称作c-Kit) 和RTK的多激酶抑制剂。在非小细胞肺癌中，索拉非尼主要作为一种抗血管生成药物与化疗药物联合应用。ESCAPE Ⅲ期试验，在926位非选择性晚期NSCLC患者中，比较索拉非尼联合化疗与安慰剂联合化疗的疗效，然而两组OS无统计学差异。BRAF突变也预测了在细胞系和异种移植中CI-1040（一代MAPKK1的特异性抑制剂）(Pfi zer, Ann Arbor, MI, USA)的有效性[28]。然而，由于药物的剂量限制性毒性，到目前还没有做Ⅱ期试验。
九．MET Mesenchymal epithelial transition factor扩增和点突变
肝细胞生长因子受体（HGFR）是MET基因(位于7号染色体)编码的酪氨酸激酶受体[29]。MET基因扩增与EGFR–TKI的继发性耐药有关，耐药机制主要通过激酶转换作用[30]。资料显示：MET基因扩增在获得性耐药肿瘤患者中占20%，而在以前没有接受过EGFR-TKI治疗的患者群体中，MET基因扩增在患者中的比例为1.4-21.0%。在肺鳞癌和腺癌中皆存在MET扩增[31]，在腺癌中，MET扩增不依赖KRAS突变和EGFR扩增而存在。MET扩增与癌细胞的增值是密切相关的。HGFR的扩增与手术切除后的非小细胞肺癌的不良预后有关。
与肾癌和胃癌相比较，MET激酶域突变在非小细胞肺癌中很罕见。在一个188位肺腺癌的患者群体中，仅仅发现3个MET突变位点，其中两个发生在13号外显子，编码近膜域（Arg988del 和Tyr1021Asn），另外一个突变点发生在18号外显子，编码激酶(Gly1260Cys)。这些突变的生物学重要性目前还不是很清楚。初步的数据证实这些突变减少了受体下调程度并且增强了配体介导的细胞增殖[31]。PF-02341066，一种HGFR的小分子抑制剂，它是ALK抑制剂，同时也抑制MET突变细胞中HGFR的激酶活性[32]。一项Ⅰ期试验正在进行中，针对多种激酶的抑制剂如HGFR(PF-02341066, GSK1363089和 XL184）。AMG 102，一种完全人源化的IgG2单克隆抗体，它与HGF结合抑制其与HGFR结合,一项AMG 102与化疗结合的Ⅱ期试验正在进行中。
结论
分子标记物如ERCC1、 RRM1,、TS和β-微管蛋白可能预测化疗敏感性。而EGFR基因拷贝数增加和EGFR、KRAS突变能够预测EGFR抑制剂的疗效，MET扩增与使用EGFR-TKI后耐药有关等。新的前瞻性研究和临床试验需要去更深入的探索来确定新的分子标记物来指导晚期非小细胞肺癌的治疗，是今后肺癌治疗研究的方向。
