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我国是一个肝病大国，乙肝病毒携带者就高达1．3亿以上，病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、药物性肝损害及肝硬化、肝癌等肝病，已严重威胁到当今社会人类健康。慢性肝病总体病死率仍居高不下，其中感染是慢性肝病最常见的并发症，其病原菌大多来自肠道菌群。并且在控制感染过程中，大剂量使用抗生素易引起肠道菌群失调。这些使得人们更加关注对慢性肝病患者肠道微生态的研究。本文现对慢性肝病与肠道菌群做一简要阐述。 1肝脏与肠道微生态 肠道不仅是消化、吸收和营养物质交换的重要场所，也是人体抗感染防御的重要器官，其中，肠道菌群起着重要的作用。健康人的肠道内共生着种类超过1000种，数量高达100万亿的肠道菌群［1］。肠道微生态系统是人体最大的微生态系统，含有人体最大的贮菌库及内毒素池。正常人体肠道菌群按一定的数量、比例分布在肠道不同节段和部位，在宿主营养、免疫和物质的代谢吸收等方面发挥着重要作用。肠道微生态与肝脏不但在解剖机构上，而且在功能上有着密切的联系。肠道菌群可在肠道内产生酶和维生素类等营养物质，由肝脏代谢，合成人体所需的诸多物质;同时肝脏将肠道菌群中由腐败菌产生的有害物质代谢为无害物质，或为机体利用或排除体外，还能清除肠源性细菌、真菌等。无菌和悉生动物研究发现，肠道细菌、内毒素对肝脏库普费细胞数量的增加及功能的完善，起重要作用［2］。肠道菌群对维持正常肝脏巨噬细胞的反应性也非常重要。肠道微生态与肝脏可谓息息相关，互为影响。 2慢性肝病患者存在肠道菌群失调 文献报道，各类慢性肝病患者均存在不同程度的菌群失调。如肝硬化患者肠道双歧杆菌等厌氧菌明显减少，肠球菌、肠杆菌等需氧菌及厌氧条件致病菌则显著增多［3，4］。其临床表现有腹胀、纳差、嗳气、稀便等。 肝病患者肠道菌群失调的原因有以下几点:慢性肝炎、肝硬化患者的胃肠蠕动减慢和微绒毛损害，降低了肠道清除能力，增加了过路菌接触和粘附机会，从而导致细菌过度生长;肝硬化患者门脉高压性肠病，导致肠道瘀血、水肿、缺血和缺氧，致使肠壁局部抵抗力下降，而肠粘膜内pH下降，肠腔内pH升高，使细菌生长受到影响［5］;肝脏合成凝血因子减少，加之胃肠道瘀血，临床为防止上消化道出血，预防性或治疗性应用止酸剂，导致肠道微生态失调。此外，肠腔内胆盐缺乏，继发感染而长期使用广谱抗生素等因素，均能使肠腔内微生态环境受破坏，引起菌群失调。 李兰娟院士指出［6］，肠道微生态失调与血内毒素水平升高相关，血内毒素水平与肠道肠杆菌科细菌数量值呈正相关。内毒素是革兰阴性菌(G-)细胞壁的脂多糖组分，产生后存储于肠道内毒素池。在正常情况下，机体存在少量的内毒素，它对提高机体的免疫功能有益。但当肠道菌群失调，降低了对G-的抑制，导致其过度繁殖，产生大量对机体有害的内毒素，使机体出现广泛的病理性损害。在肝功能减退、门静脉高压侧支循环丰富时可发生肠源性内毒素血症，引起全身反应甚至休克，加重肝脏损害。 肠道菌群失调后，肠道屏障功能受损，肠道细菌及其各种代谢物等移位进入肠外器官，过度激活机体免疫系统，引起异常免疫反应，导致肝细胞凋亡、坏死。这加快了慢性肝炎重型化、肝肾综合征以及感染的进程。 另外肠道菌群失调导致有益菌产生的短链脂肪酸减少，pH升高，当肠道处于碱性环境时，肠道吸收氨增多;同时有害菌过度生长，胺、氨等肠源性毒物浓度升高，均可诱发肝性脑病的发生。 总之，肠道菌群失调使得内毒素、氨、硫醇等肠源性毒物生成增加，G－侵入机会增大，然而肝功能受损又不能及时代谢这些毒物导致毒物蓄积，进一步加重肝损伤，促进肠源性感染的发生。使用抗生素虽然可一时控制某种病原菌感染，但肠道内对抗生素敏感菌群也遭到破坏，继而发生菌群失调而导致二重感染，然后不得已“升级”使用广谱抗生素。如此反复，最终还是陷入二重感染恶性循环的抗生素陷阱。肠道菌群失调促进了慢性肝病并发症的发生、发展，增加了患者的死亡率，且菌群失调与肝功能损害程度成正比［7］。 3微生态制剂与肝病 恢复肠道菌群平衡，维持肠道屏障的完整性，抑制产生内毒素的G-数量，减少肠氨的产生、及时清除血氨，对于肝病的治疗具有重要意义。近年来，许多学者将微生态制剂用于肝病的治疗，疗效显著。 ZHANG等［8］发现肝硬化大鼠肠杆菌增多，用双歧杆菌治疗后，肠杆菌减少，乳酸菌增多，同时可降低内毒素水平。肝病患者多伴有NF-κB过度表达，LEI等［9］发现，酪酸梭菌制剂产生的酪酸能有效抑制NF-κB向细胞核内的转移，同时抑制NF-κB和DNA的结合，从而抑制了TNF-α等一系列促炎症因子的基因表达，起到有效治疗肝病的作用。 江丰等［10］给肝硬化患者口服酪酸梭菌后，用ELISA法检测血浆LBP水平，同时检测血生化指标的变化。结果发现肝硬化患者LBP、血清总胆红素和天冬氨酸氨基转移酶水平显著降低。证实酪酸梭菌制剂可以降低LBP水平，改善肝脏生化指标。 GUERREROHERNNDEZ等［11］发现益生菌可恢复肠壁微生物和免疫平衡，改变肠粘膜通透性，辅助治疗肝硬化并发症。李继强等［12］研究了酪酸梭菌对肝硬化患者细胞和体液免疫紊乱的调节作用，结果发现治疗3个月后，患者血浆免疫球蛋白G和A的水平明显降低。证实口服酪酸菌可通过抑制肠道有害菌群过度生长，减少有害抗原进入人体循环，从而改善肝硬化患者体液免疫紊乱状态。 NiICAISE等［13］证实乳酸菌治疗高氨血症模型老鼠有显著的疗效，MALAGUARNERA等［14］给肝硬化合并有轻度肝性脑病的患者服用双歧杆菌和低聚果糖，结果可显著改善神经心理测试，包括简易精神状态检查和血氨浓度。SHARMA等［15］研究发现肝硬化患者服用含酪酸梭菌制剂1个月，可明显降低血氨浓度，改善肝性脑病，并可降低血清总胆红素，改善分级。#p#分页标题#e# 机制是当肠道pH较低时，NH3与H+结合成不被吸收的NH4+而随粪便排出;当肠内pH降至5．0时，不但不再从肠腔吸收氨，反而可向肠道内排氨，此情况称为酸透析。益生菌可降低肠道pH，从而直接导致肠道氨耗增加。另外，益生菌制剂还可以减轻内毒素导致一氧化氮大量合成和释放所造成的血液动力学障碍［16］，改善肝脏的功能。 因此，慢性肝病患者可以用益生菌减少内毒素产生，减少细菌移位发生率，降低内源性感染的发生率，提高肠道有益菌定植抗力等［17］。维护肠道微生态平衡，对预防、治疗慢性肝病内毒素血症、感染、防止慢性肝炎向重型化发展，有着积极作用。
