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作者：范昕 李康 马葆华 赵桂新 武振宇 单位：黑龙江中医药大学 哈尔滨医科大学
新药临床试验是指以人为试验对象的医学研究，通常用于评估和探索一种新药在临床上的应用价值。临床试验操作方法不同于动物实验，其特殊性在于受试者是人，如何在保证受试者利益的基础上尽可能地保证试验的科学性，长期以来争论不断。赫尔辛基宣言明确规定:在人体试验中当科学性与伦理学发生矛盾时，必须以人的利益为重［1］。20世纪90年代初，世界卫生组织颁布了《药品临床试验规范指导原则》，另外欧洲、日本和美国三方也发起了《人用药品注册技术规定国际协调会议(ICH)》，中国参照前两个标准于1998年制订了本国的《药品临床试验管理规范(GCP)》。中药临床试验具有一定的特殊性，主要体现在中药如果上市为成药需要按照我国GCP进行临床试验，同时也可以使用医生自己开出的方剂进行临床试验，如何在保证受试者利益的基础上尽可能地保证试验的科学性，是一个值得关注且具有争议性的问题。
1安慰剂的使用
在严格的临床试验设计过程中，为消除病人主观感知和心理作用对试验结果的影响，客观地反映药物或治疗方法的治疗效果，使用安慰剂对照最为科学，但有人认为安慰剂的使用则将社会利益凌驾于患者的个人利益之上，不符合医学伦理原则［2］。安慰剂能够对病人产生治疗的作用不容置疑，国内外临床试验使用安慰剂都获得了实际效果［3，4］。虽然安慰剂只是毫无作用的“物质”，但并非毫无作用的“疗法”。安慰剂对于患者的作用并非通过其本身的药理学作用产生影响，而是通过治疗过程中的氛围、“药物”对于患者精神层面的影响达到症状的减轻甚至是消失。我们已知了安慰剂主要通过精神因素引起一系列的生理反应，达到一定的治疗效果，但并非所有的人都会产生安慰剂效应。即使那些能够产生安慰剂效应的人，可能只是在某种特定的场合才会发生安慰剂效应，而并非在任何情形下都会发生。现已证实，个体的行为过程与其自身的免疫状况可以相互影响，心理紧张因素能够刺激下丘脑－垂体－肾上腺轴和交感神经系统释放皮质醇和儿茶酚胺，这两种物质能够抑制免疫系统，如安慰剂则能够生成β－内啡肽(一种阿片神经肽)，它能够增强自然杀伤细胞的活性，而自然杀伤细胞是人体免疫系统的第一道防线，能够消灭癌细胞、病毒等有害物质［5］。在了解了任何治疗方法都可能存在一定的安慰剂效应的前提下，我们可以充分利用这一特性，积极调动患者的主观意识，使安慰剂效应达到最佳的利用效果。在临床治疗的实际过程中，可以利用安慰剂效应作为一种辅助的治疗方法，通过对患者的心理暗示，达到增强疗效的目的［6］。在中药临床试验中，安慰剂的设置可能非常困难，因为我们难以像在西药临床试验中，使用淀粉、葡萄糖、生理盐水等制成与试验用药外形、气味一致的药剂，这样一旦被患者识别出来，可能导致整个试验失败。如果使用医生自己给出的中药配方，则由于知情同意的限制，面临无法使用安慰剂的尴尬，难以保证试验结果的可靠性，因此我们应当充分地认识到中药临床试验可能因为设计不当给我们带来的风险。在实际中，并不是所有的药物临床试验都可以使用安慰剂对照，医学伦理委员会承担着重要的责任:一方面需要保证研究结果的科学性，同时还要考虑受试患者可能面临的风险。对于具体的研究项目，在两者间寻求平衡点需要仔细的讨论，从而做出合理的决策。我们期待由国家食品药品监督管理局(SFDA)组织相关的专家和伦理委员会成员，共同制定相应的指导原则，在规定的框架下进行中药临床试验。目前，中医药临床试验已经比较普遍的能够接受采用安慰剂对照进行的科学试验。
2反安慰剂效应
近些年来，随着对安慰剂效应研究的逐步深入，人们越来越注意到，“意识”在不良反应的发生中也起到了重要的作用，即反安慰剂效应的作用。通常以主观症状体现，如恶心、头痛、嗜睡等，但也可以是客观指标发生变化，如心率、血压、皮肤丘疹等。这些症状有可能较轻，而且只是暂时的现象，但也可能发展成为长期慢性的病症，甚至导致死亡。反安慰剂效应的机制与安慰剂效应发生的机制类似，主要是由下意识的条件反射和有意识的期待两方面来调控的，但两者调节机制却有本质的区别。研究表明，反安慰剂是通过CCK系统(CCKergicsystem)来达到疼痛增加的结果［7］。临床工作中，患者在服药后有时会出现一些不良反应，其中有些是由于药物的特殊药理作用产生的，但也有一些属于非特异性的不良反应。虽然不良反应的情况经常发生，并且增加了患者的痛苦及其费用，但对其本质的研究相对还比较缺乏［8］。不良反应与不良事件两个概念不同:药物不良反应是指药品在正常用法用量下出现的有害反应;药物不良事件是指药品治疗过程中出现的不利临床事件，但该事件未必与药物有因果关系，不良反应与不良事件的差别在于出现的不良结果是否由于服药而导致。影响反安慰剂效应发生的因素有多种，主要包括以往的经历、病人的基本情况、主客观条件等，如疑虑、不良反应发生史、性别、性格、年龄、心理因素、社会因素等。在Ⅰ期临床试验中，由于试验的目的不是观察药物的疗效，而是主要研究受试者对药物的耐受性，并且不设置安慰剂组，因此在分析的时候需要格外注意引起不良反应的真正原因，尤其是精神症状的试验药物，由于样本选择的偏倚可能会导致药物不良反应发生率被错误地估计。除前述受试者的性格能够影响不良反应的发生率外，受试者对于药物的信任程度，以及药品的颜色、形状等都有可能导致反安慰剂效应的发生。因此，在随机双盲安慰剂对照临床试验中，有可能过高地估计了不良反应的发生率，尤其是那些试验以前就存在的非特异性的不良症状［9］。为了应对可能发生的不良反应，需给出一种可以用于指导的服药措施，即首先使用低于常规剂量的药物，以确定患者是否能够耐受该药物，若能够耐受则可以逐渐增加至常规剂量。如果最终还是发生了不良反应，临床医生可以指导患者尽量朝着积极的方面看问题，即告知虽然发生了不良反应，但从另一方面证实，药物已经进入体内发挥作用了，尽量为患者阐述积极的效果而不要过分强调服药的危险。目前医学教育中，缺乏足够的由心理因素导致症状的教育。因此当遇到病人有不良症状的时候，多数医生习惯于从生理变化的角度来思考问题。据国外2001年调查，在临床实际工作中，仅有23%的病人知道反安慰剂效应，24%的护士知道反安慰剂效应。国内的临床工作者了解比例可能更低。根据一项由1653名国内临床工作者的调查结果，虽然有89%的工作者遇到过药物不良反应，但仅有2.7%知道药物不良反应的确切定义。了解反安慰剂的作用和机制，可以帮助我们正确地评价临床工作中出现的不良事件，更好地认识和指导临床实践［10，11］。#p#分页标题#e#
3知情同意与双盲问题
知情同意是指受试的患者在接受试验之前已被告知将参加一项药物临床试验的科学研究，必须让患者十分清楚在接受试验后可能的受益和承担的风险。在中国，相对于西药，进行中药临床试验更容易为患者所接受，就是许多患者认为中药具有更小的副作用，但事实上中药的安全性问题已经愈来愈引起人们的注意，科学试验不同于经验医学，需要有严格的设计和细致的观察。中药临床试验对照的形式主要有平行对照，即通过随机化的方法将受试者随机分配到试验组和对照组中，在相同的时间段内接受治疗。平行对照不论是安慰剂对照还是具有确切疗效的阳性对照，重要的是受试对象是否真正履行了知情同意;是否对所有参与临床试验的患者真正实现了平等对待。双盲法是科学临床试验、避免偏性的重要方法。但双盲法明显与知情同意原则自相矛盾，中药双盲应如何进行，安慰剂双盲对照试验无疑是一种比较好的试验方法，即对医生和受试者都要“隐瞒”真实的分组状况，但在知情同意的前提下，患者得知自己有可能被分配到安慰剂组后，容易认为给自己服用的是“假药”，自己成为名副其实的“试验品”，拒绝合作。在发展中国家进行临床试验，使用安慰剂要做到知情同意会遇上额外的风险，原因是社会体制、文化、国家经济实力和卫生条件等方面与发达国家相比存在差距，其中最主要的是研究过程中相关经费的不足，不能够给与参加试验的志愿者足够的经济补偿。现在对于安慰剂争论的焦点主要集中在:是否对受试对象真正履行了知情同意;是否对所有参与临床试验的患者真正实现了平等对待。因此在使用安慰剂的问题上，临床药品试验工作者通常会面临一个两难的境地:一方面，如果对受试者明确地阐明了具体的用药情况，那么在试验过程中很可能会面临对照组样本量不够的问题，进而降低统计分析的效能;另一方面，如果对受试者隐瞒部分事实，以此导致的伦理、社会问题应当如何处理?发达国家为了解决这个难题，已经出台了一些指导性的原则［12］，如允许“经受试者认可的隐瞒(authorizeddeception)”，即受试者被告知为达到理想的试验效果，会在试验过程中有部分环节的隐瞒，但隐瞒的环节只是部分技术手段，在试验结束后会将隐瞒的部分如实、详细地向受试者解释清楚。我国目前新药临床试验规范(GCP)尚不允许对患者隐瞒可能使用安慰剂的实情，由此带来的问题是在很多情况下无法使用安慰剂，难以客观地评价一种药物的真实疗效，也给药审工作带来一定的困难。相信我国在最近几年将制定出相应的指导原则。
4有利无伤问题
4．1参加临床试验的风险现代药物研究应该先有动物实验证明，然后经过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验证明有效和安全方可上市，之后还需要进行Ⅳ期临床试验。“有利”指临床试验的行为、动机和结果应尽可能有利于病人;从理想的目标来说，临床试验针对病人的治疗手段和措施应该是“最佳”的，遵循最优化的原则。“无伤”指在临床试验中，应该避免对病人的任何身心伤害;从严格意义上讲，无伤是相对的，要以最小的损伤为代价去获取最好的治疗效果。临床试验不同于一般的医治病人，从某种意义上讲受试患者需要具有一定的奉献精神，毕竟患者使用的可能是一种未经证实有效和安全的新药。更多情况下，患者同意接受临床试验是出于经济上的考虑，也有些情况是因为愿意尝试一种可能带来其他药物无法达到疗效的新药治疗。无论受试者出于什么动机，一旦参加试验，作为医生都应当尽量保证受试的患者能够从临床试验中受益，尽可能地降低其受到伤害、特别是严重伤害的风险。由于中药种类繁多，治疗药物的范围较广，涉及临床问题和不同病种的病人较多，因此需在充分了解试验药物及疾病特点的基础上，考虑选择合适受试者，并考虑受试者从不同药物试验中可能受到的益处及风险，保证及时医疗及可能的赔付细则及责任，保证受试者的权益。
4．2中药的个体化治疗由于我国传统中医药学与现代医学在观念和研究方法上有很大的不同，一方面在使用随机对照临床试验验证中药疗效的同时，也允许中药非随机化的临床用药观察;另一方面在强调中医个体化治疗的同时，使潜在的风险增加。其主要问题是依靠经验医学难以做到对患者有利无伤，经验的积累是必要的，但不应以牺牲患者的健康为代价。解决这一问题方法是使其科学化，但目前所有的随机对照试验都无法解决个体化的治疗问题，即在试验中不允许按照每个患者“望闻问切”的不同情况，随时调整不同组方的配伍和剂量。事实上，不仅中医领域，整个医学都开始重视个体化治疗，并已经成为今后医学发展的趋势。譬如，在使用化疗方法治疗肿瘤病人时，利用生物标志物观察在药物干预时内源代谢物的动态变化，确定肿瘤化疗敏感性;也可以运用生物标志物方法测定给药后生物体内源性代谢物对药物的反应，从而给出生物体对药物毒性反应的重要信息，得到药物对特定靶部位的损伤信息。因此，需要研究个体化治疗的临床试验的技术问题。为此，我们提出两个思路供今后讨论:一是按照不同证型进一步细分归类进行临床试验，二是按照中药复方配伍规律中的“君臣佐使”和关联规则筛选出核心方剂，在此基础上允许适当的加减进行试验。
4．3医学伦理与科学研究为了保证临床试验的科学性，最好的方法是随机、双盲、安慰剂对照试验。试验通常需要在试验前制定完整的试验计划，一般情况不允许改动试验组和对照组的分配，样本含量也通常是固定的，以避免试验结果的任意性。这其中有两个问题可能对受试患者造成伤害，一是使用安慰剂，毕竟安慰剂是毫无药理学作用的方法，主要通过心理暗示起到一定作用。二是如果在试验中期已经明确发现试验组药物优于阳性对照药物，仍继续按照原方案进行将损害对照组患者的利益。对于第一个问题，清楚什么情况下适合使用安慰剂是必要的，比如肿瘤、神经性病变等疾病的治疗不适合使用安慰剂，而对于如胃溃疡、十二指肠溃疡、高血压等非危及生命的疾病，以及免疫系统疾病如类风湿性关节炎，哮喘等疾病则适合使用安慰剂［6］。对于第二个问题，已引起各方面相关研究人员的注意，并发展了相应的试验设计方法，如可以使用适应性设计方法，即根据中期的试验结果，改变样本量及假设检验的参数;也可以在已经确认一种疗法优于另一种疗法时，转换治疗但不终止试验等［12］。这些方法可以使药物临床试验设计变得更为灵活和有效，减少研究成本，加快研究进度，同时也更符合伦理学要求。总之，我们需要结合中药临床试验的特点，给出符合伦理学的临床试验研究设计方法，制定符合国际标准的中药新药临床试验的管理规范。#p#分页标题#e#
5结语
在我国目前进行的各种临床试验中，存在大量医学伦理学问题，并由于这些问题而经常导致试验设计上存在一些“严重的缺陷”，在试验结束后的药品评审过程中可能因此在相关的医学专业人员之间产生重大的分歧，其结果既可能将一些并不能达到预期效果、甚至是不安全的新药通过审评，也有可能将一种很好的药品葬送，给研发企业带来巨大的经济损失，也使患者失去了能够接受更好治疗的机会。本文阐述了中药临床试验中的医学伦理学涉及的几个问题:安慰剂的使用、反安慰剂效应、知情同意与双盲法、有利无伤等问题，由于这些问题的存在，经常使我们在试验设计时不能很好地解决科学性和医学伦理学之间的矛盾。目前，医学伦理学理论与实践的发展尚不能适应社会的进步，发达国家与发展中国家情况不同，临床试验的理念、法规存在不同程度的差距。中医药是祖国几千年文化传承下来的瑰宝，其作用与价值不言而喻，但如何在不违反伦理学的基础上，保证中药开发的科学性，最终使更多的病人获益是一个需要长期解决的问题。
