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作者:杨淑娟 温圆圆 邵英 牛谨 杨春霞 单位:四川大学华西公共卫生学院流行病与卫生统计学教研室
卫生经济决策模型-即马尔可夫模型或称决策分析模型已经被广泛应用在医疗保健项目的成本-效果,成本-效益,及成本-效用的评价上。尽管决策模型在模拟多变的现实生活中的卫生经济学情况非常有限,并且可信性也很低,但决策模型却在卫生经济学中有不可替代的地位。
决策分析模型有如下几个特点:(1)扩展临床试验的结果,临床试验由于投入成本的有限性,通常随访时间较短。决策模型却能帮助我们将较短随访的试验数据进行将来推测,对将来的成本-效果进行评价。这里的包括了讲短期的结果和成本延展为一个长期的结果和成本,同时将成本的有效性带入模型中,进行卫生经济学的评价。(2)在临床研究中,有些临床试验可能由于经费有限,只能评价中期结果,而临床和卫生经济学评价更关注的却是临床和经济学相关的终点结果。然而长期随访的临床研究一般很难达到,并且与长期结果相关的临床花费也很难收集。在这样的情况下,决策模型用来对中期结果进行一个长期的推断是非常有效的。(3)Markov链就是一种随机事件序列,它将来的取值只与现在的取值有关,而与过去的取值无关,这也就是它的“无后效性”或者说是“无记忆性”。(4)决策分析模型可以讲临床试验与对照组的用药安全性,质量和有效性进行评价,因为决策制定这可以根据现存药物的在治疗过程中的价值和有效性参数带入模型中,直接评价药物的价值。Markov模型中包括模拟疾病的转归,复发,从而利用Markov模型提出更多有争论性的问题。此文章目的在于综述Markov模型建模的过程,从而使我们能了解并将决策分析模型应用在医疗保健,医药的卫生经济学评价过程中。下面我们讲介绍决策分析在临床实验的卫生经济学评价的步骤。
1确定疾病的演变状态马尔可夫链(Markovchain)
Markovchain就是一种随机事件序列,它将来的取值只与现在的取值有关,而与过去的取值无关,即Markov链为无后效性的离散性随机过程。假定某事件经历k个状态,第k个状态为吸收态(随机事件不能从吸收态向其他状态转移),若定义事件的任一状态为i状态,则状态可在1,2,ni,nk之间互相转移,且k个状态间是互斥的。其状态随机变量定义为:Xt=i(t=1,2,n;i=1,2,n,k)。以食管癌的复发为例,患者一生可能处于食管癌,正常,死亡3种状态,图1为食管癌的复发患者的Markov3种转移模型。
2确定临床试验的干预措施,干预人群以及主要结果
在确定临床试验的干预措施,干预人群以及主要结果的同时,研究的随访期限也必须确定。当然,明确疾病的演变状态即自然史是建立自然史的基础。
3确定概率值
将整个研究的期间分成相等的时间周期,每个周期称为循环周期。在每一个周期中每个状态可以向其他状态转移,也可以保持不变仍为原态。通常循环是根据临床意义设定的。如一些慢性疾病经过治疗后,在短时间内病程不会发生很大的变化,故常选择半年或1年作为循环周期。而一些传染性疾病,常选用1个月做为循环周期。对大多是慢性病而言,其不良事件在整个寿命周期内都可能发生,但发生的频率相对较低,对于食管癌等恶性肿瘤,通常取一年为一个循环周期。转移概率是指病人在一个循环周期内从一个状态转移到其他状态的可能性,通常结合有关的临床研究或流行病调查结果进行统计,一般从发表的文献资料中获得,但又是报道的转移概率的时间单位与所用的循环周期不同,如一个恶性肿瘤治疗中得到的5年生存率,这是不能简单的讲其除以5来估计每年的平均生存率,应按照公式P=(Pt)1/t换算,其中P为一个循环周期内的转移概率,这样估计的假设是每一个循环的转移概率恒定[1]。模型概率值的主要来源与参考文献,如Meta分析结果,临床实验以及前瞻性的随访实验,数学模型或专家意见。根据临床证据等级金字塔结构也可用于可以将概率值来源的资料的评价上。当然,最高等级的概率来源为完全随机临床实验和前瞻性的实验,随后是横断面研究。模型模拟的概率值和专家意见一般有效性都很低。当然,当前数学模型方法获得概率值,包括死亡概率,多因素回归分析,贝叶斯定理分析和。通常用Delphi法来分析和收集专家的意见(通常需要7~15名专家)。
4健康效用值和成本确定
健康效益值和成本是分开计算的。健康效用值是指质量调整生命年的调整权重值,通常为0~1之间[2],完全健康为1,死亡为0,但如果一些疾病过程状态是疾病状态比死亡还痛苦,病人宁愿死亡,此时的健康效用值可以取负值。一般有三种方法能评价健康效益值:直观模拟标度尺方法,博弈法,和时间权衡法这3种方法。Brazier指出虽然用不同的量表工具测量出的健康效益值不相同,比如说用博弈法和时间权衡法通常用在测量理论上的有效性[3]。不同健康状态的成本花费的变化值很大,成本是指为过程增值和结果有效已付出或应付出的资源代价。从消费者的角度,成本是其购买一件商品或者接受一项服务所支付的价格。在医疗服务过程中,患者的成本是为了获得医疗服务所付出的代价。通常根据每个健康状态和每个周期消耗的成本是指患者因病消耗的医疗资源和或用于这种治疗的其他损失。从提供者的角度,成本是生产一定产品所需的资源的货币总和。在医疗服务过程中,医疗服务成本是医疗服务机构或者提供者为了产出一定的医疗服务所消耗的所有资源的货币总和。成本通常包括直接成本,间接成本,无形成本和其他成本。直接成本是指病人支付的直接诊疗费用,以及在接受治疗过程中所支付的与疾病诊疗有关的间接费用,如营养费、交通费和住宿费等。间接成本指疾病治疗期间,患者及其亲友误工而引起的社会和家庭目前价值和未来价值的损失,或因损失生命带来的成本损失,因为它较难计算,所以在经济学评价当中仍然有争议。无形成本是指疼痛成本和其他的财政收入结果;其他成本通常值增量成本和边际成本等。我们在卫生经济评价中所计算的资源消耗通常指每个周期中所用的直接成本。
5健康相关结果计算以及成本和增量成本计算
期望寿命值和成本以及增量成本的计算。通常如果通过手工计算健康效益值和成本的工作量是非常巨大,而且也非常繁琐和难于计算。然后,通过使用TreeAge软件计算相应的值就非常容易。期望寿命值可以通过各个接点之间的相互循环的相互累加而得到。增量成本分析需要对健康期望寿命值和成本进行计算而得到,增量成本效益也可以通过计算获得,例如治疗方法1疾病可以将病人的寿命延长A1年,花费B1元,治疗方法2延长A2年,花费B2元,那么治疗方法2相对与治疗方法1的增量成本效果比是(B2-B1)/(A2-A1)。可以通过增量成本效果比选择适宜的方案进行疾病的治疗。6敏感度分析从决策模型中得到的期望结果,通常是我们带入值计算而得的平均值。敏感度分析指对决策分析的结果进行敏感性分析的目的是测试决策分析结果的真实性和稳定性。敏感性分析所要解决的是,当机会事件发生概率、成本费用或结局的效用值在一定的范围内波动时,决策分析的结果是否稳定或是否具有真实性,即最优方案是否改变。随着参数的改变不能引起最优治疗方案的改变时,分析具有较好的稳定性。Brennan和Brig-gs建议要对模型的效果进行敏感度分析,并提出了自然决策随机方法和蒙特卡罗拟合[4,5]。自然决策随机方法包括敏感度分析分为单因素敏感度分析和多因素敏感度分析。单因素敏感性分析是指某一个变量值发生变化,而其他变量值固定不变时进行的敏感性分析,如果这个变量值的变化影响了分析的结论,那么分析是“敏感的”,否则分析“不敏感”。同时改变两个因素进行的敏感性分析为双因素敏感性分析[6],模特卡罗拟合分析是包括了将各种关键值的概率的变异和各个期望值的分布整合的分析[5]。通过上述的5个方面,就能建立一个完整的决策分析模型,并且通过决策分析模型对疾病相关的费用,成本,效果,效益以及效用值进行计算,通过这些值的计算可以对与疾病相关的治疗或干预方案进行评价,以下我们分析了决策分析模型在卫生领域的具体应用。#p#分页标题#e#
首先能够评价临床试验的干预效果。大多数临床试验的观察期是有限的,仅能对临床干预的短期效果进行评价。但许多慢性疾病治疗的近期效果往往与患者远期预后、生命质量甚至期望寿命、及将来的治疗费用密切相关。用Markov模型结合临床试验的资料,估计临床干预的远期效果可为临床决策者提供宝贵的信息。美国的Allen等[7],通过对4种直肠出血的诊断学的成本效果评价结果可知直肠镜检对于年龄在45岁以上人群进行检查时每QALY可以减少花费1686美元,当年龄在80岁的人群进行检查,或是直肠癌的患病率在7%时,相应的检查方案能够增加的生命年非常低,同时,FS+ACBE这种检查方案相对而言价格更高而且效果更差。在相应的敏感度分析中,直肠癌的与可屈性乙状结肠镜检查相比的增量成本效果总是低于34000美元。从而推断直肠镜检对于45岁以上人群进行检查与其他方法相比,花费更少的钱能更多的增加患者的生命调整质量年。日本的Yasuaki等[8]脉疾病在有二型糖尿病和粥样硬化的无症状高危人群中的筛查发现与不筛查项目,对于60岁拥有高血压和吸烟的人群采用心电图的方法筛查的QALY值的增量成本效果分析表明每增加一个QALY只需花费41600美元。而使用超声心动图的增量成果效果更好,只需花费40800美元就能增加一个QALY值。敏感度分析表明,年龄,相关冠状动脉疾病的危险因素,和实验方法的灵敏读对结果有影响。
其次可以通过决策分析模型对疾病的发病情况或死亡情况进行分析,做出科学的判断和推测,从而通过较短的时间获得长期的效果,对疾病的疾病的防治提出科学的依据。王英秋等[9]应用马尔可夫模型对肾病综合征出血热流行趋势,研究者将从1965年近30年的年肾综合症出血热的发病率划分为4个不同状态,应用马尔可夫模型对其的流行趋势进行预测。研究者首先根据近30年疫情资料确定各状态取值范围,并按其划分状态,然后再求各状态相互转移出现的频率,确定一阶概率转移矩阵,分别取各阶概率矩阵中最大转移概率做出预报。建立马尔可夫模型预测从1998年至今的肾综合症出血热发病率均保持在5/105以下,与1998年实际发病率为1.79/105的结果相符合。徐兴福等[10]通过应用马尔可夫模型通过1980~2004年痢疾的发病率资料,对细菌性痢疾2005~2009年至今的发病率进行预测,2005年的发病率为58.68/105,而预测结果为2005年在80/105以下,与实际情况符合。但是马尔可夫模型预测是一种区间预测,虽然降低了预测的精确读,但提高了预测的准确度,同时,Markov模型进行预测,过程简明,便于操作,特别适用于有波动性改变的疾病资料,关键是要有足够长的时间序列资料,才能保证处理结果的可靠性[11,12]。还可以通过马尔可夫模型自然史进行推测,和提供相关的临床资料。可以通过对疾病以往的队列研究的随访资料,建立疾病的自然史模型,在马尔可夫模型中采用队列资料列出自然史的主要特征参数,对自然史模型进行估计[13~15]。
综上所述,由于马尔可夫模型只需要考虑事件本身的自然史特点,不需要从复杂的预测因子中寻找各因素之间的相互规律,通过计算状态转移概率预测内部状态的变化,所以马尔可夫模型在疾病发病趋势预测和临床实验方案方面的评价上有广泛的实用性[16]。由于许多慢性病呈现多状态、多阶段进程的特点,慢性病在不同发展阶段,一些影响因素随着时间和疾病状态的改变而改变[17],经典Cox回归等常规的生存分析方法已无能为力,马尔可夫模型可以模拟整个疾病过程来分析疾病不同发展阶段的影响因素,可见马尔可夫模型的不可替代性。通过对卫生决策模型即马尔可夫模型的上述讨论,我们可以看出,此模型在卫生经济学评价,疾病发病推测以及自然史估计中的地位和广泛的实用性。