改善皮损和抑制表皮过度增殖是银屑病治疗的重要目标，在PS发病机制中，IL-21、IL-22、TNF等与KC过度增殖关系密切，近些年对PS的免疫学研究越来越透彻，现将影响PS皮肤过度增殖的细胞因子综述如下。
1.IL-21
在PS病人皮肤中，IL-21主要来源于CD4+T和NKT，IL-21受体主要分布在T细胞和KC，Caruso等[3]人发现，PS病人皮损处和非皮损处IL-21水平均明显高于正常皮肤；且皮损和非皮损处的KC均表达IL-21R；小鼠体内注射IL-21后可以引起明显的表皮增厚，大量的炎症细胞渗透到表皮等银屑病样症状。研究表明：IL-21与KC上的受体结合后，通过MAPK通路中的ERK途径，引起KC的大量增殖，这与银屑病中另外一个重要的因子IL-22引起表皮增厚的方式相似，但IL-21并不通过IL-22起作用。目前对于PS中IL-21表达增多的原因还不清楚，可能是体内含有导致IL-21高表达的基因；也可能是因为IFN-α等Ⅰ型IFN刺激产生[4-5]，还有一种可能是从外周血中募集至皮肤中的naiveT细胞在一些驱动因素（如刺激naiverT细胞优先分化Th1或者Th17的因素）刺激下产生（很多表达IL-21的T细胞同时表达IFN-γ和IL-17[6]，而PS时IFN-γ主要由Th1产生，IL-17主要由Th17产生）。最近的研究表明，IL-21注射到小鼠体内后，主要是通过产生大量IFN-γ引起表皮过度增殖；同时IL-21还能使CD4+T细胞向皮肤募集[7]，但通过何种方式还需要进一步的研究；此外，IL-21还可以刺激Th17释放大量的IL-17，进一步促进KC的异常增殖。目前人们越来越多地关注IL-21并将其做为治疗PS的新靶点，在PS动物模型中，特异性地阻断IL-21可以明显改善皮损和表皮过度增殖情况，因此与此相关治疗药物正在开发中[6，8]。
2.IL-22
在PS病人中，血浆中IL-22和银屑病的严重程度呈明显的正相关[9]。高表达的IL-22主要来源于Th22，还有一部分来源于Th17和Th1。IL-22受体复合物由IL-22特异性受体IL-22R1和IL-10R2组成，主要分布于KC，表皮成纤维细胞中也有少量分布[10]。IL-22和KC上的受体结合后，一方面通过JAK和MAPK中的ERK、JNK通路，持续激活STAT3（其次是STAT1和STAT5），引起KC异常增殖[11-14]；另一方面还可以通过刺激KC产生IL-20，进一步引起KC的异常增殖[15]。IL-22在银屑病中还发挥以下作用：①IL-22作用于KC后还可以产生大量的S100A7，S100A8，S100A12等钙结合蛋白；②IL-22作用于KC后通过keratins1、keratins10、keratins7等使KC分化异常；③IL-22还可以刺激KC产生大量的MMP1,MMP3等使细胞的移动能力增加[14-16]，这些都可以进一步增强KC的异常增殖。用IL-22刺激重组人表皮时，可以发现KC细胞层明显增厚，颗粒层角质透明蛋白粒丢失。通过cDNA分析发现：IL-22还可上调重组人表皮中CXCL5等趋化因子的表达；下调刺激KC分化的蛋白：总苞蛋白、兜甲蛋白、中间丝相关蛋白等的表达。还有研究发现，IL-22在TNF存在的情况下，可以进一步诱发KC的异常增殖。虽然IL-22并不作用于免疫系统，但作用靶点的高度专一性使得IL-22与银屑病的皮肤组织学异常表现密切相关，IL-22在PS发病过程的后期起主要作用,因此对抗IL-22的治疗具有重要意义[10]，目前针对IL-22的单克隆抗体ILV095已经处于临床试验阶段[17]。
3.IL-20
和IL-22一样，做为IL-20超家族中的一员，除结构和IL-22相似外，还有一个共同的受体IL-22R1。PS中的IL-20主要来源于活化的单核细胞，IL-20受体复合物有2种类型：IL-22R1/IL-20R1和IL-20R1/IL-20R2。IL-20的2种受体主要分布在KC上，但PS时IL-20优先与IL-22R1/IL-20R1结合，因此IL-20主要是通过和IL-22R1/IL-20R1结合后通过持续激活STAT3引起KC的异常增殖，但较IL-22作用弱[10,13,18-19]；IL-20并不引起重组人表皮颗粒层减少，与IL-22相比，对KC的分化影响较小；此外，IL-20还可以刺激皮肤中渗透的CD8+T细胞产生KGF，进一步引起KC的异常增殖[20]。PS病人皮肤中IL-20表达明显增多，血清中的IL-20也有所升高，且水平和银屑病严重程度呈正相关[10]。因此IL-20也被认为是银屑病治疗的靶点之一[21]，针对IL-20的生物制品NN8226正处于临床试验中[17]。
4.TNFTNF
做为PS发病机制中的决定性因素之一，在PS发起和进展过程中均起主要作用，其中最重要的作用之一就是引起KC凋亡抑制[22]。临床资料表明，血清中TNF的水平和PS严重程度明显相关[23]，皮损和非皮损处TNF水平均明显高于正常对照，但主要集中在上表皮和真皮血管周围[24]。阻断TNF可以逆转皮肤异常增殖和炎症症状，因此TNF与银屑病密切相关。PS病人皮肤中的TNF来源广泛：巨噬细胞和DC是主要来源，Th1和Th17也有表达[17，23]。TNF受体主要有TNFRⅠ和TNFRⅡ2种类型，TNFRⅠ在各种细胞上均有分布，TNFRⅡ主要分布表皮细胞和各种免疫细胞上。TNF和受体结合后，通过持续激活NF-κB，形成正反馈的自我放大环路[25]，引起下游靶基因：抗凋亡蛋白Survivin、BCL-XL、XIAP、IAP1、IAP2、c-FILP等表达（这可能是导致银屑病皮损部位KC细胞凋亡被抑制的原因之一）增多；IL-1β、IL-6、IL-8、TNF等促炎因子明显升高；还可以刺激KC产生TGF-α、成纤维细胞产生KGF直接KC增殖（研究表明，PS病人皮损处TGF-α水平明显升高）。在真皮和表皮连接处活化的Th1表达能引起异常增殖现象的细胞因子中，TNF起主要作用[26]。目前针对TNF治疗PS的生物制品较多，已经上市的有：①可溶性TNF-Ⅱ受体的融合蛋白Etanercept，主要通过和受体Ⅱ胞外配体结合区域融合到IgG1Fc区，虽然可以中和TNF和淋巴毒素-α，但在PS病人体内只作用于TNF，且通过皮下注射给药较为痛苦。②抗人TNF的嵌合单克隆抗体Infliximab，主要是通过中和溶解的TNF并阻断其膜结合；③人源化的抗人TNF单克隆抗体Adalimumab，给药方式为皮下注射，每2周1次；④富马酸酯：可以抑制TNF介导的NF-κBp65进入内皮细胞核内[27]。这些产品不仅能有效地改善PS皮肤过度增殖现象，还可以改善炎症症状，但都存在停药后复发现象，人TNF的p55可溶性受体Onercept已经完成三期临床试验，虽然临床疗效较为理想，但安全性较低，目前已被迫终止[28]。
5.角质形成
细胞生长因子（keratinocytegrowthfactor,KGF）研究表明，PS皮肤中KGF和KGFR的表达均明显上调[29-31]。KGF主要来源于成纤维细胞和T细胞，募集到表皮的淋巴细胞活化后，刺激成纤维细胞不断产生KGF，KGF受体主要分布在KC上。KGF和受体结合后介导的信号传导增加是PS角质过度增殖的原因之一。也有研究发现PS患者表皮中KGF大量表达，刺激KC过度增殖是通过表皮中渗透的CD8+T细胞产生大量的IL-20上调了KGF的表达。UVB照射可以使KFGR表达降低，从而降低表达不断增多的KGF的促增殖作用[30]。这可能是通过酪氨酸磷酸化激酶活化和内化，从而抑制KGFR活性，进而降低KGF介导的KC增殖[32]。除上述细胞因子外，胰岛素样生长因子，双调蛋白等以自分泌的方式促进基底细胞的增殖[33-34]，过表达的EGF家族成员及IL-1，IL-4，IL-6，IL-8大量表达时也可以引起KC异常增殖[35]。PS做为一种慢性炎症性疾病，T细胞及其产生的细胞因子在疾病的发展进程中具有重要作用：①IL-23/Th17这一通路目前越来越受到人们的重视：在IL-23的刺激下，活化的Th17产生大量的IL-20、IL-22、IL-17等直接导致KC的异常增殖，此外在这些细胞因子的刺激下，KC还释放出VEGF、IL-6、IL-8、IL-23、IL-21等促进皮肤血管的扭曲、膨大、增生及中性粒细胞向皮肤中的募集，进一步加剧炎症症状，新产生的IL-23进一步刺激Th17形成正反馈[36]；②IL-21不仅能刺激Th17产生上述炎症因子，还可以刺激Th1产生大量的IFN-γ，同时还能使CCR7的表达增多，使能与之特异性结合的树突细胞（DC）进一步向炎症部位募集[37]；③此外，真皮中炎症状态下活化的DC产生IL-12激活了Th1通路：活化的Th1产生大量的TNF和IFN-γ，促使KC凋亡抑制的同时诱导成纤维细胞产生大量的KGF，进一步促进KC的异常增殖[36]。虽然人们对PS的认识越来越多，但具体发病机制仍不清楚，如：何种因素在发病最初阶段诱发了PS最重要的炎症因子TNF和IL-21增多？TNF和IL-21的高表达是否存在相互促进关系？因此目前针对银屑病的治疗主要集中在对抗单个炎症因子如TNF、IL-23/IL-12p40亚单位等，作用靶点单一且有诱发肿瘤的风险，一些传统中药如：姜黄素具有多靶点、低毒等优势，越来越受到人们的重视，为PS的治疗提供新思路[38-40]。#p#分页标题#e#
本文作者：赵一 胡晋红 单位：上海第二军医大学长海医院药学部