由于HO-1是细胞抗氧化系统的重要组分之一，可被多种因素诱导，具有抗氧化、抗炎等功能，因而Wojas-Pelc等[7]提出HO-1的抗氧化能力可能与银屑病的发生相关。随后的研究发现，抑制HO-1的表达可导致小鼠银屑病样症状加重[8]，提示HO-1在应对该病的氧化胁迫中可能具有保护作用。近年来，对银屑病发病机理的研究虽有很大进展，但是到目前为止仍不完全清楚；尽管在治疗方面有较大的改进，但治疗的副作用仍然较大。所以，探寻副作用小、疗效好的新治疗方法或药物，已成为众多研究者关注的热点[1,2]。当前，治疗银屑病的新型方法主要有生物制剂和酶抑制剂等。本文就银屑病产生的可能机理、影响因素及至今为数不多的关于HO-1治疗银屑病方面的研究进行简要阐述，力求引起关注，并为寻找治疗银屑病的新方法提供一定的理论基础。
发病机理
早期认为银屑病仅由表皮角质形成细胞(keratinocytes，Kc)障碍引起，但患者表观正常皮肤可因物理刺激出现皮损(即同形现象)，表明临床表征出现之前已经发生病理改变。随后的研究发现该病的发生不仅涉及Kc，而且涉及其它多种细胞(如T细胞、DC等)和多种因子(如ILs、TNF-α、MMP/TIMP等)，以及STAT3、SRF、c-Jun/AP-1、RAF1、JAK3、PKC和MAPK等信号通路[1,2,9]。近年来认为，银屑病主要是由T淋巴细胞(T细胞)介导的炎性免疫性皮肤病，在患者皮损真皮及表皮处分别发现以CD4+和CD8+为主的T细胞[10]。CD4+型T细胞分别在IL-12和IL-4刺激下分化为Th1和Th2型细胞，其中，Th1具有加强炎症的作用，Th2具有减缓炎症的作用[5]。研究表明银屑病的可能发病机理为[1～3]：外界或内部刺激，或由促炎性细胞因子IL-17、IL-22等，诱导表皮Kc产生炎症介质抗菌肽LL-37，其与受胁迫的(或死亡的)Kc释放的DNA结合形成DNA-LL-37复合物；该复合物能通过TLR8和TLR9分别活化骨髓DC和pDC，产生IFN-α、IL-23和TNF-α等细胞因子。这些细胞因子与其它受到胁迫的Kc产生的细胞因子(如IL-1β、IL-6、TNF-α等)均能激活DC，使之迁移至引流淋巴结，将抗原呈递给CD4+和CD8+细胞的同时分泌IL-12和IL-23，分别刺激T细胞分化为Th1和Th17，随后迁移至真皮细胞中。其中，Th1与DCs相互作用分泌细胞因子(如IL-23、TNF等)，活化自然杀伤细胞(naturalkillercell，NK)并影响Kc释放细胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6等)和趋化因子(如CXCL8、CCL20等)。Th17释放的相关因子(如IL-17A、IL-17F、IL-22等)可刺激Kc增殖并降低Kc分化。在表皮和真皮的交接处，记忆性CD8+T细胞表达α1β1整合素，与胶原IV结合，进入表皮，发生T细胞侵润。另外，Kc和炎症细胞产生的IL-8、IL-20和IL-21等细胞因子诱导成纤维细胞释放Kc生长因子(Kcgrowthfactor，KGF)、表皮生长因子(epidermalgrowthfactor，EGF)和转化生长因子(transforminggrowthfactor-β，TGF-β)，进而导致Kc角化异常。此外，在银屑病发生的过程中还能产生血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowthfactor，VEGF)，促进血管扩张，增加血管渗透能力[1]。除了刺激产生LL-37可引发银屑病外，其他炎性介质，如iNOS诱导的额外危险信号等，可能与Kc及其它的免疫细胞上的几种TLR相关，进而导致更多细胞因子的分泌及淋巴细胞的募集，最终形成自我维持的炎症回路。总之，这些细胞因子、趋化因子及生长因子构成的微环境，致使Kc过度增殖或角化不全及毛细血管增生。Kc产生的抗菌肽、促炎因子、趋化因子则作用于天然免疫细胞，产生新的细胞因子，作用于皮肤细胞，从而使该病反复发作[1～3]。
影响因素
遗传因素
遗传因素在银屑病的发病中起重要作用。早期研究发现，北欧同卵双生发病率的相关性最高，异卵双生次之，普通人群最低[1,2,9]。Farber等[11]对大量银屑病患者进行人口调查，发现该病的发病一致率为：一级亲属高于二级亲属，二级亲属高于普通人群。运用传统全基因组连锁分析法研究发现，至少有10条染色体上的12个敏感区域与银屑病相关[1,2,12]。这些区域称为银屑病敏感区域(psoriasissusceptibility，PSORS)，其中最为突出的是MHC基因区域中的人类白血球抗原HLA-Cw6[12,13]。近几年运用新型的“全基因组关联研究”(genome-wideassociationstudy,GWAS)方法研究银屑病，证实了以HLA-Cw6为代表的、染色体6pMHC区域内及其以外的一些基因与银屑病的发生密切相关，而且该方法还能发现MHC基因座的一些基因(如LCE和IL12B)之间的相互作用[1,2,12]，这为解释一些“漏掉”的遗传特性提供了依据。我国张学军等[14]用GWAS法在汉族人群中发现了6个与银屑病相关的新基因，与其它人群比较后发现，银屑病的发生具有区域、民族差异性，这为银屑病遗传因素的研究提供了宝贵的资料。目前已经发现至少32个基因与银屑病的发生有关，在众多的敏感区域中，与银屑病关系最为紧密的是位于6p上MHCI类区域内的PSORS1，其长度约为220kb，在银屑病的可遗传性中占40%以上[1,12]。然而，PSORS1的表现具有异质性，即PSORS1与始发于青少年的急性点滴状银屑病相关性较强，而与迟发性的寻常型银屑病(50岁以后发病)和掌跖脓疱病相关性较弱[1]。此外，组蛋白乙酰化、DNA甲基化、miRNA、基质金属蛋白酶等也可能参与银屑病的发生。其中，miRNA可以调控细胞的生长、增殖、凋亡及降解胞外基质，如miR-99a和miR-21a的上调可能减缓角质细胞增殖并诱导其分化，这可能在银屑病皮损细胞的增殖中起作用[15～19]。总之，现在大多学者认为银屑病是多因素引起的、由多基因遗传背景控制的免疫性疾病[1,2,14]。
环境因素
感染
大量证据表明，银屑病的发生与细菌(如链球菌属和葡萄球菌等)、病毒(如乳头瘤状病毒和逆转录病毒)及真菌(如马拉色氏霉菌属和念珠菌属等)感染有关[20]，尤其是化脓性链球菌。寻常型与点滴状银屑病的发生或发展可能与链球菌感染产生的超抗原M蛋白相关，其中，点滴状银屑病与感染的相关性更大，约三分之二的患者在发病前几周均有链球菌感染病史[21]。Kim等[22]发现，早期抑制链球菌感染可能有益于童年时期的银屑病患者。李东光等[23]用链球菌M6超抗原成功建立了银屑病样动物模型，从而进一步证实链球菌M6蛋白在点滴型银屑病中发挥重要作用。近些年也有人提出链球菌或葡萄球菌中的肽聚糖是T细胞的重要刺激物，可能是引起银屑病的重要抗原[24]。#p#分页标题#e#
压力、心理状态和饮食
众多研究表明心理压力是银屑病发生的一个很重要的因素，它可通过“下丘脑-脑垂体-肾上腺”途径介导免疫反应，增加神经内分泌激素和神经肽、P物质等神经递质的水平，从而在该病的发生和发展过程中起作用，并能使循环淋巴细胞表型发生改变，因而是诱导Th1型细胞分泌炎症因子的重要因素[25]。国内外学者均发现，良好的心理因素可增强疗效[26,27]。如我国黄连风小组[26]用心理干扰联合阿维A和窄谱中波长紫外线(narrowbandultravioletB，NB-UVB)治疗寻常性银屑病，发现在治疗过程中进行针对性的心理疏导和行为干预，可显著提高治疗效果。此外，Festugato等[28]发现饮食习惯的改变使大部分银屑病患者病情有所缓解，如减少牛肉摄入、或增加鸡肉和鱼等食物的摄入，能够减轻银屑病的临床症状。除上述因素外，环境中的其他因素，如药物、饮酒、吸烟、外伤和HIV感染[20,25]等，也能够诱发或加剧银屑病的发生，其中，以非激素抗炎药物、β-阻滞剂、抗疟药较为常见[20,29]。总之，诱发或加剧银屑病的因素是多种多样的，因而个体应注意增强体质和饮食卫生，保持良好的生活习惯，避免感染，调节心理状态，减少不必要的用药，这将有益于银屑病的预防与治疗。
HO-1与银屑病
HO-1、氧化胁迫与银屑病之间的关系
皮肤不断地暴露于内、外源性氧化环境中，环境毒性、电离辐射、UV辐射、化学治疗、重金属、缺血再灌注等氧化应激均可引起ROS的产生[5]。ROS主要包括单线态氧(1O2)、羟基自由基(OH－)、超氧阴离子(O2•－)和过氧化氢(H2O2)等。正常情况下，细胞内的ROS与抗ROS体系处于平衡状态，但当产生的ROS超过了细胞的清除能力，胞内氧化与抗氧化平衡就会被打破，引起皮肤防御能力的下降，导致氧化损伤[6,7]。ROS能作用于MAPK/AP-1、NF-κB和JAK-STAT等信号通路，通过上调促炎症性细胞因子和趋化因子的表达而参与细胞增殖、凋亡、免疫反应和细胞分化等[30,31]。由ROS产生的氧化胁迫可促进血红素从血红素蛋白中释放出来，血红素经氧化代谢释放Fe2+，当Fe2+过量时，会与体内的ROS等通过Fenton反应产生具有强损伤性的OH－，进一步引起组织的氧化损伤[6,31,32]。此外，研究表明氧化胁迫产生的ROS能够引起DNA修饰和脂质过氧化反应产物增加，诱导炎症性细胞因子(如TNF-α和ILs等)的产生，可能引起银屑病的发生或加重其病情[5,30]。研究证实银屑病皮损处的氧化/抗氧化系统失衡、GST等抗氧化酶的表达水平降低，致使细胞抗氧化能力降低[33]。这些都表明氧化胁迫与银屑病的发生可能相关。HO-1是一种应激蛋白，在氧化胁迫条件下可迅速诱导表达，并可能在维持体内环境稳态、抑制ROS、抗氧化、抗炎、免疫调节等过程中发挥细胞保护作用。研究发现，在银屑病患者慢性炎性皮损处，HO-1的表达量较正常人显著增加[34]，其可能通过调节TNF-α和ILs等细胞因子参与角质细胞的分化，并减轻银屑病的病情[5,30]。HO-1催化血红素分解为CO、Fe2+和胆绿素，胆绿素在胆绿素氧化还原酶的作用下转化为具有抗氧化能力的胆红素，从而保护细胞免受氧化胁迫的损伤[31,32]。血红素降解产生的Fe2+浓度与铁蛋白量之间的平衡也对皮损有一定影响，当Fe2+浓度较低时，会被铁蛋白结合从而使细胞免受损伤；此外，血红素代谢产生的CO具有抗炎、抗氧化作用，并参与血管扩张、基因调控、神经传递等过程[31,32,35]。由此可见，HO-1及其代谢产物在细胞抗氧化过程中起着重要作用，并可能与银屑病的发生发展有一定的关系。
HO-1在银屑病治疗中的作用
由于银屑病的发病机理尚不完全明确，因而其治疗方法多种多样。目前常用的治疗方法有：光疗(如NB-UVB、光化学疗法和光动力学疗法)及生物制剂等[36]；此外，类固醇、维生素D3类似物、维A酸类、免疫抑制剂(甲氨蝶呤和环孢霉素)等局部和全身药物治疗具有较好的疗效[2]，但这些方法和药物均存在一定的副作用及临床使用的可行性等问题。目前，针对炎症相关信号通路(如TNF-α)或免疫细胞活化通路(如CD2、IL-10、IL-12、IL-17和IL-23系列表达调控)的生物靶向治疗方法因疗效好、副作用小而备受关注[1,2]。紫外线照射是治疗银屑病的常见方法之一，特别是NB-UVB，治疗银屑病效果显著，且副作用相对较小[37]。在皮肤细胞(角质形成细胞和成纤维细胞)中的研究发现，紫外线照射会引起胞内氧化、抗氧化分子表达水平的改变，尤其是引起HO-1的高表达[38]，因此，推测HO-1可能在银屑病光疗方法中发挥一定作用。Ma等[8]用普萘洛尔处理豚鼠构建银屑病样模型鼠，发现通过腹腔注射钴原卟啉(cobaltprotoporphyrin，CoPP)诱导HO-1的上调能降低TNF-α等炎症因子的水平，促进IL-10的释放，并抑制不同的粘附分子(如ICAM、VCAM和E-selectin)的表达，限制炎症细胞的转移功能，进而减缓银屑病样皮损。这显示HO-1可以调节银屑病样皮损处细胞因子的分泌，可能对银屑病具有一定的疗效。Listopad等[39]发现抗银屑病药富马酸酯能有效诱导HO-1的表达，而且发现CoPP诱导的HO-1的表达，能够降低单核细胞辅助分子的表达及其派生的DC的变异和成熟，减弱其抗原呈递能力，减少TNF-α和IL-12的产生，同时增加IL-10的分泌，表明HO-1限制皮肤炎症的生理学作用可能是通过抑制抗原呈递细胞的分化及功能而实现的[40]。Numata等[41]发现银屑病中HO-1的表达与细胞分化有关，即在银屑病角化不全的细胞中其表达量下降，在过度角化的细胞中大量表达。尽管HO-1具有抗炎、抗衰老、抗凋亡的作用，但持续性的氧化胁迫引起的HO-1超表达对表皮细胞则会产生不利影响[42]。诸多证据(见表1)表明HO-1与银屑病的发生、发展可能相关。我们近来发现，在皮肤细胞中，HO-1的表达分别受NRF2(nuclearfactor-erythroid(NF-E2)-realtedfactor2)及Bach1(BTB和CNChomology1)的正、负调控，尤其通过改变Bach1，极易在很大范围内调控HO-1的水平，使得其在银屑病临床治疗中的运用成为可能[38,44]。
展望
尽管银屑病的发生在遗传、环境因素、免疫因子、神经介质等方面的研究有了重大的进展，但由于影响该病的因素众多，具体的发病机理尚不完全清楚，因而目前治愈银屑病仍是人类面临的挑战之一，寻找新的治疗药物及治疗手段具有重大意义。HO-1具有保护细胞、抗氧化、抗炎、抗凋亡和免疫抑制的作用，所以，对慢性、炎性银屑病的研究及分解其复杂性可能有一定的帮助。HO-1表达水平的改变可能对银屑病的发生、病情的发展和复发发挥作用，在不同的阶段适当调控HO-1的表达，可能是治疗银屑病的一种新的生物方法。#p#分页标题#e#
本文作者：王丽娟 杨一平 向远彩 钟莉 单位：重庆大学生物工程学院 四川省医学科学院 四川省人民医院皮肤病研究所