论维生素D及受体对青少年皮肤病治理

论维生素D及受体对青少年皮肤病治理

维生素D的代谢

维生素D是一组生理活性相同的固醇类物质,是人体必需的一种维生素,属于脂溶性维生素,其中维生素D2和维生素D3最为重要。食物中的维生素D主要存在于乳、蛋黄、鱼肝油和肝脏等动物性食品中,在小肠吸收。人体本身不能产生,但可以在皮肤中完成从胆固醇类似前体合成。在紫外线的照射下,7-脱氢胆固醇在皮肤内转化成3-胆固醇(维生素D3)。人体中维生素D2和维生素D3的含量通常是均等的。维生素D2和维生素D3必须由维生素D黏合蛋白运输到肝脏,在肝脏经过25-羟化作用产生25-羟-维生素D。在甲状旁腺素(PTH)的影响下25-羟-维生素D[25(OH)D3]可以在肾脏内进一步羟化,转化成具有活性的1,25-二羟-维生素D3[l,25(OH)2D3]。l,25(OH)2D3也是促进饮食中钙有效利用的必要物质,它还具有抑制细胞生长、促进胰岛素分泌和激活免疫系统的作用。血清25(OH)D3是诊断维生素D缺乏最敏感的检测指标,国际上对维生素D水平尚缺乏统一的划分标准,多数机构界定为血清水平(50~75)nmol/L时为不足;其值小于50nmol/L时为缺乏[1]。

维生素D受体

维生素D受体(VDR)是介导l,25(OH)2D3发挥生物效应的核内生物大分子物质,同时VDR为糖皮质激素、甲状腺素、雌激素和维甲酸类蛋白受体基因超家族成员,它们可直接调节基因的转录过程。以往研究表明VDR基因多态性与多种疾病有非常密切的关系,VDR基因的变异可能影响维生素D生物效应的发挥,对维生素D生物效应有一定影响[2]。VDR基因定位于常染色体12q12—14,由427个氨基酸残基组成,是亲核蛋白,由14个外显子和数个内含子组成,总长度约75kb。5’端非编码区包括外显子1A,1B,1C,1D,1E,1F,另外8个外显子(外显子2-9)编码基因的蛋白产物。VDR基因存在单核苷酸多态性(singlenucleotidepolymorphism,SNP),目前报道的关于VDR基因多态性与4个单核甘酸多态性位点有关,其基因多态性位点分别对应限制性内切酶BsmI、ApaI、TaqI、FokI的酶切位点,依次位于第8内含子、第9外显子及第2外显子上[3]。Morrison等[4]提出VDR基因多态性可能通过干扰VDR基因mRNA剪接和表达,使mRNA的质量和稳定性受到影响,产生VDR蛋白数量或活性上的差异,通过VDR蛋白与其靶基因间的反式作用产生一系列的效应,成为导致某些疾病的可能发病机制。VDR基因多态性与多种自身免疫性疾病和肿瘤有密切关系,国外曾报道了VDR基因型的不同与糖尿病、绝经妇女患骨质疏松症危险性以及银屑病发生的早晚严重程度有关。

维生素D的生理作用

维生素D的经典作用是调节骨钙代谢,它可以促进肠黏膜对钙、磷吸收,增加肾脏对钙的再吸收,维持血清钙、磷水平,促进骨质和软骨钙盐沉积,使骨生成。近年来的研究表明,血清维生素D水平还与肥胖、高血压、糖尿病等相关。大量研究表明血清25(OH)D3及l,25(OH)2D3的浓度都与体重指数(BMI)呈负相关。而补充维生素D有利于减轻体重[5];另外,维生素D负性调节RAS,对心血管有潜在作用,流行病学研究等提示维生素D不足与高血压关联[6];同时,近年研究发现2型糖尿病患者血清25(OH)D3浓度低于非糖尿病患者。缺乏维生素D受体的小鼠分泌胰岛素的能力减弱,也注意到在2型糖尿病女性中,维生素D缺乏的发生率高。自从在胰岛B细胞和免疫细胞中发现维生素D受体后,越来越多的证据表明维生素D缺乏的个体更易患糖尿病。而且,维生素D缺乏与高糖尿病危险者胰岛素分泌受损关联。维生素D缺乏的老年男性,糖负荷高后反应性的胰岛素分泌。这些提示维生素D可能通过影响胰岛素敏感性或B细胞功能而在2型糖尿病的发病中起一定作用[7,8]。

维生素D及其受体与皮肤

病儿童缺乏维生素D时患佝偻病,除系统改变以外,可出现头发稀疏或完全脱落,颅骨软化,头骨隆起,出牙延迟等皮肤表现。然而,除了在骨磷代谢方面的皮肤表现,近年来维生素D及其受体在皮肤病中的作用受到很大关注。

1.红斑狼疮:红斑狼疮好发于青年女性,目前,越来越多的研究提示血清维生素D水平与自身免疫性疾病的发生及严重程度相关,如系统性红斑狼疮、炎症性肠病、多发性硬化等。Kamen等[9]发现新诊断的系统性红斑狼疮患者血清维生素D水平较对照组低,同时肾脏受累的病人中也低。Ruiz-Irastorza等[10]检测了92例女性SLE患者,发现90%的患者血清中25(OH)D3缺乏。石慧等[11]对86例SLE患者及62例健康志愿者进行了对照研究发现,SLE组血清25(OH)D3,水平与正常对照组相比显著低下。

2.白癜风:佟春光等[12]使用RT-PCR方法检测了14例寻常型进展期白癜风患者皮损VDRmRNA表达水平,并与正常人皮肤做对照。结果发现与正常人皮肤VDRmRNA水平相比较,进展期白癜风患者皮损VDRmRNA水平明显降低(P<0.05)。l,25(OH)2D3参加黑素合成的调节,它可致酪氨酸酶活性增加。李湘君等[13]综述了近几年来国内外应用维生素D3衍生物治疗白癜风的研究现状,外用维生素D3活性代谢产物l,25(OH)2D3及其衍生物通过其细胞核受体维生素D受体发挥重要的生理作用,除了经典的调节钙、磷代谢外,l,25(OH)2D3及其衍生物抗增殖及促分化的免疫调节作用正在被逐渐认识。它可能通过调节皮肤局部的免疫反应、促进黑素生成、抗氧化应激、抗细胞凋亡及修复体内钙稳态的作用来保护表皮黑素单位,减少黑素细胞的破坏,从而有效地治疗白癜风。然而,虽然外用l,25(OH)2D3及其衍生物并联合口服补骨脂素加UVA治疗白癜风效果较好,但仍有一些病人效果不佳,因此推测VDR基因型的不同可能对治疗效果有一定影响。研究表明白癜风进展期患者VDR表达水平降低,孙越等[14]对46例白癜风患者和50例健康人的维生素D受体ApaI、BsmI及FokI基因型进行分析,发现维生素D受体ApaI,BsmI位点上AA、Bb基因型在白癜风患者中频率较高,因此,携带维生素D受体AA,Bb基因型可能会增加患白癜风的易感性。

3.银屑病:目前关于银屑病的发病机制尚不十分清楚,有多种学说从不同的角度提示其可能的病因。普遍认为银屑病的发病是一种环境因素参与下的多基因遗传性疾病。在体外培养的角质形成细胞中使用维生素D能抑制其增生,促进其正常分化,而临床工作中使用维生素D衍生物对治疗银屑病安全有效。维生素D的生物活性是通过细胞内VDR发生作用的。Park等[15]在对韩国银屑病患者及正常人群的研究中发现VDR基因型的不同与银屑病发病有关,且与本病发生的早晚有关。由于VDR基因型在各种族中存在着显著的差异,朱慧琴等[16]对112例银屑病患者和108例正常人群的VDR基因型进行研究,显示两组人群的Apa位点、BsmI位点基因型分布差异有显著性,而AA、Bb基因型在银屑病与正常人群间的分布差异无显著性。LiuJL等[17]回顾了2012年以前发表的相关SCI文献,系统回顾后认为:白种人中维生素D受体ApaI,TaqI的基因多态性与银屑病的发病相关,#p#分页标题#e#

4.斑秃:卓纳等[18]检索PubMed和CNKI数据库1990/2011-11发表的关于维生素D及其受体与毛发关系的文章,进行系统性综述后认为:维生素D可启动毛发生长周期,具有预防毛发脱落及刺激毛发再生的能力。维生素D受体在毛发生长中发挥重要角色,启动毛发生长周期,保证各种信号转导通路正常进行并促进毛囊干细胞增殖与分化。维生素D受体缺乏及维生素D受体基因多态性导致脱发等疾病的产生。但是,维生素D与其受体确切的作用机制尚不完全明了,需要进一步探究维生素D及其受体在毛发中的作用。蔡泽明等[19]发现斑秃患者毛囊VDR蛋白及mRNA水平显著低于正常人头皮毛囊。毛囊VDR蛋白表达及mRNA水平在斑秃皮损中降低提示VDR在斑秃发病中可能具有作用。VDR表达缺乏很可能通过下调调节性T细胞抑制功能,升高Th1相关细胞因子水平、继而诱导易感个体的发生斑秃。此外,毛囊细胞周期性变化中,多种相关毛囊信号因子起着重要作用,其中Wnt及Hh通路对促毛囊细胞进入或维持毛囊生长期起着重要作用,而VDR及其配体对其表达有重要调节作用,VDR缺乏很可能通过影响Wnt或Hh通路导致毛囊细胞较易进入退行期。

结语

季成叶等[20]分析中国大城市儿童青少年1979至2005年来自16个省/直辖市(7~18)岁汉族中、小学生,分析其身高、体重、体重指数(BMI)增幅和不同阶段增速的生长期趋势,发现近20年来我国青少年BMI分布曲线加速右移,提示青少年肥胖流行增势迅猛,应高度关注该趋势在引发成年期慢性疾病尤其如高血压、高血脂、2型糖尿病等代谢综合征疾病危险。近年来,儿童青少年中维生素D缺乏的报道逐渐增多,同时青少年运动减少,均可造成维生素D的缺乏而引起一系列病理生理改变。皮肤是身体的一面镜子,注意到维生素D缺乏相关的皮肤改变可以有利于及时发现维生素D缺乏及其相关的皮肤疾病与系统疾病。

本文作者:包佑红 常利涛 单位:云南省疾病预防控制中心